AT218009B - Verfahren zur Herstellung von neuen Phenylalaninderivaten und deren Salzen - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von neuen Phenylalaninderivaten und deren Salzen 
Diese Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung neuer Phenylalaninderivate und deren Salze. 



   Die neue Klasse von Verbindungen kann durch die folgende allgemeine Formel dargestellt werden 
 EMI1.1 
 worin   R.   Wasserstoff, niedermolekulare Alkylgruppen, wie Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Amyl-und Hexylgruppe oder den Benzylrest,   R2   die Hydroxylgruppe, niedermolekulare Alkoxygruppen, wie Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Butoxy-, Amyloxy-und Hexyloxygruppen, niedermolekulare Acyloxygruppen, wie Formyloxy-, Acetyloxy-, Propionyloxy- und Butyryloxygruppen, Aryloxygruppe, wie Phenoxy-und substituierte Phenoxygruppen oder Aryhnethoxygruppen, wie Benzyloxy- und substituierte Benzyloxygruppen, R3 Carboxy-, niedermolekulare   Carbalkoxy-,     Cyano- oder Carboxamidogruppen   und   R1   Wasserstoff, Hydroxyl-, niedermolekulare Alkylgruppen, wie Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-,

   Amyl- und Hexylgruppen, oder niedermolekulare Alkoxygruppen, wie Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Butoxy-,   Amyloxy- und Hexyloxygruppen   bedeuten. 



   Überraschenderweise wurde gefunden, dass die neuen Verbindungen wertvolle Medikamente, insbesondere raschwirkende analgetische Mittel von niedriger Toxizität darstellen. Sie können oral oder parenteral in Form der freien Verbindungen, deren ungiftigen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, wie z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Oxalsäure, Weinsäure, Zitronensäure usw., oder in Form von Alkalimetallsalzen der freien Carboxylverbindungen verabreicht werden. Die neuen   erfindungsgemässen   Verbindungen können in Form von racemischen Mischungen der d-und 1-Form therapeutisch verwendet werden, wie sie bei der Synthese erhalten werden. Sie können auch in die entsprechenden aktiven Modifikationen gespalten werden, welche ihrerseits in der Therapie zur Verwendung gelangen können. 



     Erfindungsgemäss   werden die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt, indem man substituierte Benzylmalonamidsäureester der allgemeinen Formel 
 EMI1.2 
 worin Reine niedermolekulare Alkylgruppe oder den Benzylrest bedeutet und R2, R3 und   R,   die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Alkalihypohalogenit nach Hofmann behandelt und gegebenenfalls die erhaltenen Basen in ihre Salze mit anorganischen oder organischen Säuren überführt. 



   Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II können durch Kondensation von Halogenmethylverbindungen der allgemeinen Formel 

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 EMI2.1 
 worin Hal ein Brom-, Chlor- oder Jodatom bedeutet und R2, R3 und   R4   die oben gegebene Bedeutung haben, mit Metallverbindungen von Cyanessigsäureestern und partielle Hydrolyse der erhaltenen substituierten Benzylcyanessigsäureester erhalten werden. 



   Als Möglichkeit für die Herstellung der Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II soll noch die Kondensation von Formylverbindungen der allgemeinen Formel 
 EMI2.2 
 worin   R, Rg und R   die oben gegebene Bedeutung haben, mit Cyanessigsäureestern und nachfolgende Reduktion der substituierten Benzylidencyanessigsäureester zu substituieren   Benzylcyanessigsäureestern,   welche, wie oben erwähnt, weiter umgewandelt werden können, erwähnt werden. 



   Die Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen wird im nachfolgenden Beispiel näher beschrieben. 



   Teile bedeuten darin Gewichtsteile. Diese verhalten sich zu Volumteilen wie g zu   cm3.   Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. 



  Beispiel : a)   (3-Carboxy-4-methoxybenzyl)-cyanessigsäureäthylester :  
Zu einer gekühlten Lösung von 2, 3 Teilen (0, 1 Mol) Natrium in 50 Vol.-Teilen Äthanol werden unter kräftigem Rühren 22, 6 Teile (0, 2 Mol) Cyanessigester und nach zirka 2 Minuten eine Lösung bestehend aus 10 Teilen (0, 05 Mol) 5-Chlormethyl-2-methoxy-benzoesäure, gelöst in 100 Vol.-Teilen Benzol, hinzugefügt. Nach zirka 30 Minuten werden einige zusätzliche   Vol.-Teile   Äthanol zugegeben. Die Mischung wird 18 Stunden am Rückfluss gekocht. Die Lösung wird abdestilliert und der gekühlte Rückstand in Wasser gelöst. Nach dem Ansäuern scheiden sich ein Öl und ein festes weisses Produkt ab ; die ganze Mischung wird dann mit Chloroform extrahiert. Der grösste Teil der Kristalle ist in Chloroform unlöslich und wird abfiltriert.

   F. des Rohproduktes   190-195 .   Es konnte als dialkyliertes Produkt identifiziert werden. 



   Der klare Chloroformextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Es wird noch etwas dialkyliertes Produkt ausgeschieden. Aus der Mutterlauge fällt nach Zugabe von wenigen   Vol.-Teilen   Äther der (3-Carboxy-4-methoxybenzyl)-cyanessigsäureäthylester als kristalline weisse Verbindung aus, 
 EMI2.3 
 



  Schwefelsäure 5 Stunden auf   50-60'erhitzt.   Die Lösung wird in Eiswasser gegossen und mit Natriumhydroxyd neutralisiert. Da kein Niederschlag entsteht, wird die Lösung bis zur Trockne eingedampft. 



  Der trockne Rückstand wird mit Isopropylalkohol extrahiert. Nach dem Abdestillieren des Isopropylalkohols erhält man 0, 05 Teile einer festen Verbindung. Nach Umkristallisation aus Isopropylalkohol   schmilzt sie bei 149-150 .    c) 3-Carboxy-4-methoxyphenylalanin:
Einer   gekühlten   Lösung von 2, 4 Teilen Natriumhydroxyd in 10 Vol.-Teilen Wasser werden unter Rühren 2, 7 Teile Brom hinzugefügt. Zu dieser Lösung werden allmählich 4 Teile   et. - (3-Carboxy-4-     methoxybenzyl)-malonsäuremonoamid   gegeben und die Mischung wird unter Rühren 1 Stunde auf 60-70  erhitzt (pH 8). Die Reaktionsmischung wird, zwecks Zerstörung des überschüssigen Natriumhypobromits, mit einer Lösung von   l   Teil Natriummetabisulfit in 5 Vol.-Teilen Wasser versetzt.

   Der pH der Reaktionsmischung wird dann mit konzentrierter Salzsäure auf 3, 2 eingestellt, wobei sich eine sirupartige Flüssigkeit ausscheidet, welche, nach Waschen mit Wasser durch Dekantation, in 150   Vol.-   Teilen Äthanol gelöst und mit Holzkohle behandelt wird. Die äthanolische Lösung wird, bis zum Erscheinen der ersten Trübung, mit Äther verdünnt und in einem Kühlschrank bis zur Kristallisation stehen gelassen. Das ausgefallene   3-Carboxy-4-methoxyphenyl-alanin   schmilzt bei   220-243  und   ergibt eine positive Ninhydrinprobe. d)   3-Carboxy-4-methoxyphenylalanin-hydrochlorid :  
Das erhaltene   3-Carboxy-4-methoxy-phenylalanin   wird in 10   Vol. - Teilen n-Salzsäure   gelöst und die Lösung unter Vakuum eingeengt.

   Der kristalline Rückstand schmilzt bei   214-216  ,   ergibt eine positive Ninhydrinprobe und unterscheidet sich von dem durch Hydrolyse von Acetamido-(3-carboxy-4-methoxy-   benzyl)-malonsäurediäthylester   erhaltenen 3-Carboxy-4-methoxyphenylalaninhydrochlorid nicht.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen Phenylalaninderivaten der allgemeinen Formel EMI3.1 worin Ri Wasserstoff, niedermolekulare Alkylgruppen oder die Benzylgruppe, R2 die Hydroxylgruppe, niedermolekulare Alkoxy-oder Acyloxygruppen, Aryloxyreste oder Arylmethoxygruppen, Rg Carboxy-, niedermolekualre Carbalkoxy-, Cyano- oder Carboxamidogruppen und R4 Wasserstoff, Hydroxyl-, niedermolekulare Alkyl-oder niedermolekulare Alkoxygruppen bedeuten, und deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man substituierte Benzylmalonamidsäurester der allgemeinen Formel EMI3.2 worin Reine niedermolekulare Alkylgruppe oder den Benzylrest bedeutet und R2, R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben,

   mit einem Alkalihypohalogenit nach Hofmann behandelt und gewünschtenfalls die erhaltenen Basen in ihre Salze mit anorganischen oder organischen Säuren überführt.