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Verfahren zur Herstellung von neuen Phenylalaninderivaten und deren Salzen
Diese Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung neuer Phenylalaninderivate und deren Salze.
Die neue Klasse von Verbindungen kann durch die folgende allgemeine Formel dargestellt werden
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worin R1 Wasserstoff, niedermolekulare Alkylgruppen, wie Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Amyl- und Hexylgruppen oder den Benzylrest, R2 die Hydroxylgruppe, niedermolekulare Alkoxygruppen, wie Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Butoxy-, Amyloxy- und Hexyloxygruppen, niedermolekulare Acyloxygruppen, wie Formyloxy-, Acetyloxy-, Propionyloxy- und Butyryloxygruppen, Aryloxygruppen, wie Phenoxy- und substituierte Phenoxygruppen oder Arylmethoxygruppen, wie Benzyloxy- und substituierte Benzyloxygruppen, Rg Carboxy-, niedermolekulare Carbalkoxy-, Cyano- oder Carboxamidogruppen und R4 Wasserstoff, Hydroxyl-, niedermolekulare Alkylgruppen, wie Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Amylund Hexylgruppen,
oder niedermolekulare Alkoxygruppen, wie Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Butoxy-, Amyloxy- und Hexyloxygruppen bedeuten.
Überraschenderweise wurde gefunden, dass die neuen Verbindungen wertvolle Medikamente, insbesondere raschwirkende analgetische Mittel von niedriger Toxizität darstellen. Sie können oral oder parenteral in Form der freien Verbindungen, deren ungiftigen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, wie z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Oxalsäure, Weinsäure, Zitronensäure usw., oder in Form von Alkalimetallsalzen der freien Carboxylverbindungen, verabreicht
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auch in die entsprechenden aktiven Modifikationen gespalten werden, welche ihrerseits in der Therapie zur Verwendung gelangen können.
Erfindungsgemäss werden die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt, indem man substituierte ss-Phenylpropionsäurederivate der allgemeinen Formeln
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bzw.
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worin Y eine bivalente stickstoffhaltige Gruppe, welche durch Reduktion oder reduktive Spaltung in die Aminogruppe übergeführt werden kann, wie z. B. die Iminogruppe, Oximinogruppe, Benzylimino- oder Phenylhydrazonogruppe, Z eine monovalente stickstoffhaltige Gruppe, welche durch Reduktion oder reduktive Spaltung in die Aminogruppe übergeführt werden kann, wie z.
B. die Nitro-, Azido- oder die Dibenzylaminogruppe bedeuten, und R1, Rg, Rg und R4 die oben gegebene Bedeutung haben, reduziert und gewünschtenfalls die so erhaltenen Basen mit anorganischen oder organischen Säuren in ihre Salze überführt.
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Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II können z.
B. hergestellt werden, indem man Halogenmethylverbindungen der allgemeinen Formel
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worin Rg, Rg und R4 die oben gegebene Bedeutung haben und Hal ein Brom-, Chlor- oder Jodatom bedeutet, mit Metallverbindungen von Acetessigsäureestern zu substituierten α-Benzylacetessigsäureestern der allgemeinen Formel
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worin R/einen niedermolekularen Alkylrest oder den Benzylrest und R2, R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt und letztere durch Reaktion mit einem Alkylnitrit oder mit einem Alkalimetall und Benzoldiazoniumchlorid in die erwünschten substituierten ss-Phenylpropionsäurederivate der allgemeinen Formel II überführt.
Die vorgängig genannten Kondensationsprodukte der Halogenmethyl- verbindungen mit Acetessigsäureestern können durch Halogenierung und Hydrolyse und gewünschtenfalls Veresterung in die α-Halogen-ss-phenylpropionsäuren und deren Ester der allgemeinen Formel
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der allgemeinen Formel III.
Anderseits können Formylsalicylsäuren und deren Derivate der allgemeinen Formel
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worin R2, Ra und R1 die oben gegebene Bedeutung haben, mit Acylglycinen, wie z. B. Acetylglycin oder Hippursäure kondensiert werden. Man erhält substituierte 4-Benzyliden-oxazolone der allgemeinen Formel
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(worin R2, R3 und R, die oben angegebene Bedeutung haben, und Reine niedermolekulare Alkylgruppe oder den Phenylrest bedeutet), welche mit nichtreduzierenden Säuren, wie z. B. Salzsäure zu substituierten Phenylbrenztraubensäuren, hydrolysiert werden können. Letztere werden dann z. B. durch Behandlung mit Ammoniak, Hydroxylamin oder Benzylamin in die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II umgewandelt.
Durch Umsetzung von Formylverbindungen der allgemeinen Formel VII mit Nitroessigsäureestern,
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(x-Nitro-ss-phenylpropionsäureestern, welche sich unter den Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel III befinden, reduziert.
Die Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen wird in den nachfolgenden Beispielen näher beschrieben. Dabei dienen die Beispiele zur Illustration der angewandten Verfahren und beschränken die Erfindung nicht auf die darin speziell beschriebenen Reaktionen.
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Teile bedeuten darin Gewichtsteile. Diese verhalten sich zu Volumteilen wie g zu cm3. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel l : a) (3-Carboxy-4-methoxybenzyl)-acetessigsäure-äthylester :
Zu einer gekühlten Lösung von 2, 3 Teilen (0, 1 Mol) Natrium in 50 Vol-Teilen Äthanol werden 26 Teile (0, 2 Mol) Acetessigsäureäthylester zugefügt und anschliessend sofort 10 Teile (0, 05 Mol) 5-Chlormethyl-2methoxybenzoesäure, gelöst in 50 Vol.-Teilen Benzol. Die Mischung wird unter Rühren 5 Stunden am Rückfluss gekocht. Die Lösungsmittel werden abdestilliert und der Rückstand in Wasser gelöst. Die Lösung wird durch Zugabe von wenigen Tropfen Essigsäure auf pH 7, 0 eingestellt. Die neutralisierte Lösung wird mehrmals mit Äther ausgeschüttelt. Beim Ansäuern der wässerigen Lösung scheidet sich teilweise Öl ab. Die ganze Lösung wird mit Äther extrahiert und die vereinigten Extrakte über Natriumsulfat getrocknet.
Nach Verdampfen des Äthers kristallisiert das Öl beim Stehenlassen im Kühlschrank. Nach
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zu 46 V 01. - Teilen 85%iger Schwefelsäure gegeben, wobei die Temperatur zwischen 50 und 00 gehalten wird. Nach Zugabe von Wasser werden 64 Teile (5% Überschuss) Butylnitrit tropfenweise zugegeben, wobei die Temperatur unterhalb 0'gehalten wird. Nach Zugabe des Nitrits wird der Mischung zerstückeltes Eis beigegeben. Es scheidet sich ein gelbes Öl ab, welches beim Stehenlassen im Kühlschrank kristallisiert. Nach Umkristallisation schmilzt es bei 151-152 . c) 3-Carboxy-4-methoxy-phenylalanin : 8, 5 Teile oc-Oximino-ss- (3-carboxy-4-methoxyphenyl) -propionsäureäthylester werden in 100 Vol.-Teilen 95%igem Äthanol gelöst.
Zu dieser Lösung werden 6 Vo1. - Teile 35%ige Salzsäure und 25 Teile 10% igue Palladiumkohle als Katalysator gegeben. Die Mischung wird anfänglich bei 3 at hydriert. Nachdem die berechnete Menge Wasserstoff absorbiert ist, wird die Reaktionsmischung filtriert und das filtrierte Konzentrat im Vakuum eingeengt. Nach Umkristallisation aus Äthanol schmilzt der kristalline Rückstand bei 190-190, 5 .
Die Verseifung des Esters mit n-Natriumhydroxyd ergibt nach 2stündigem Kochen am Rückfluss und Ansäuern auf einen pH-Wert von 3, 2 das 3-Carboxy-4-methoxyphenylalanin ; F 238-2400. Eine Mischung dieses Präparates und von 3-Carboxy-4-methoxyphenylalanin, hergestellt durch saure Verseifung von Diäthyl-acetamido- (3-carboxy-4-methoxybenzyl)-malonat und Einstellen der Reaktionsmischung auf einen pH 3, 2, schmilzt bei 240 .
Beispiel 2: a) ss-(3-Carboxy-4-methoxyphenyl)-α-phenylazopropionsäure:
11, 2 Vol.-Teile einer eisgekühlten, 50% igen wässerigen Kalilauge werden zu einer kalten Lösung von 10 Teilen (0, 034 Mol) (3-Carboxy-4-methoxybenzyl)-acetessigsäureäthylester, gelöst in 35 Vol.-Teilen Äthanol und 2 Vol. -Teilen 50%iger Kalilauge, gegeben. 70 Vol.-Teile Wasser werden hinzugefügt, unmittelbar gefolgt von der Diazoniumsalzlösung (hergestellt aus 3, 16 Teilen [0, 034 Mol] Anilin, 2, 44 Teilen Natriumnitrit, 14 Vol.-Teilen konz. Salzsäure und 21 Vol.-Teilen Wasser). Während der Reaktion ist es notwendig, einige Vol.-Teile Kalilauge zuzufügen, um das PH zwischen 9 und 10 zu halten.
Nach 2 Stunden wird die dunkle Lösung durch Ansäuern kongorot gestellt und mit Äther extrahiert.
Nach einigen Stunden bilden sich in der ätherischen Lösung Kristalle ; F. 185-186'nach Filtrierung und Umkristallisation aus Äthanol und dann aus Äthanol/Cyclohexan. b) 3-Carboxy-4-methoxy-phenylalanin :
1 Teil der Azoverbindung wird in Äthanol mit 10% piger Palladiumkohle als Katalysator hydriert. Durch Einengen erhält man eine fast weisse Verbindung, die bei 171-172 scmilzt. Sie ergibt eine sehr stark positive Ninhydrinprobe. Die wässerige Lösung der Verbindung wird alkalisch gestellt und mehrmals mit Äther extrahiert. Die alkalische Lösung wird angesäuert und auf pH 3, 1 gestellt. Nach einigen Tagen kristallisiert das 3-Carboxy-4-methoxy-phenylalanin aus ; F 240-241 .