AT217030B - Verfahren zur Herstellung von neuen Phenylalaninderivaten und deren Salzen - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von neuen Phenylalaninderivaten und deren Salzen 
Diese Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung neuer Phenylalaninderivate und deren Salze. 



   Die neue Klasse von Verbindungen kann durch die folgende allgemeine Formel dargestellt werden 
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 worin R1 Wasserstoff, niedermolekulare Alkylgruppen, wie Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Amyl- und Hexylgruppen oder den Benzylrest,   R2   die Hydroxylgruppe, niedermolekulare Alkoxygruppen, wie Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Butoxy-, Amyloxy- und Hexyloxygruppen, niedermolekulare Acyloxygruppen, wie Formyloxy-, Acetyloxy-,   Propionyloxy- und   Butyryloxygruppen, Aryloxygruppen, wie Phenoxy- und substituierte Phenoxygruppen oder Arylmethoxygruppen, wie Benzyloxy- und substituierte Benzyloxygruppen, Rg Carboxy-, niedermolekulare Carbalkoxy-,   Cyano- oder   Carboxamidogruppen und R4 Wasserstoff, Hydroxyl-, niedermolekulare Alkylgruppen, wie Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Amylund Hexylgruppen,

   oder niedermolekulare Alkoxygruppen, wie Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Butoxy-, Amyloxy- und Hexyloxygruppen bedeuten. 



   Überraschenderweise wurde gefunden, dass die neuen Verbindungen wertvolle Medikamente, insbesondere raschwirkende analgetische Mittel von niedriger Toxizität darstellen. Sie können oral oder parenteral in Form der freien Verbindungen, deren ungiftigen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, wie z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Oxalsäure, Weinsäure, Zitronensäure usw., oder in Form von Alkalimetallsalzen der freien Carboxylverbindungen, verabreicht 
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 auch in die entsprechenden aktiven Modifikationen gespalten werden, welche ihrerseits in der Therapie zur Verwendung gelangen können. 



   Erfindungsgemäss werden die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt, indem man substituierte ss-Phenylpropionsäurederivate der allgemeinen Formeln 
 EMI1.3 
 bzw. 
 EMI1.4 
 worin Y eine bivalente stickstoffhaltige Gruppe, welche durch Reduktion oder reduktive Spaltung in die Aminogruppe übergeführt werden kann, wie z. B. die Iminogruppe, Oximinogruppe, Benzylimino- oder Phenylhydrazonogruppe, Z eine monovalente stickstoffhaltige Gruppe, welche durch Reduktion oder reduktive Spaltung in die Aminogruppe übergeführt werden kann, wie z.

   B. die Nitro-, Azido- oder die Dibenzylaminogruppe bedeuten, und R1,   Rg, Rg   und R4 die oben gegebene Bedeutung haben, reduziert und gewünschtenfalls die so erhaltenen Basen mit anorganischen oder organischen Säuren in ihre Salze überführt. 

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Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II können z.

   B. hergestellt werden, indem man Halogenmethylverbindungen der allgemeinen Formel 
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 worin   Rg, Rg   und   R4   die oben gegebene Bedeutung haben und Hal ein Brom-, Chlor- oder Jodatom bedeutet, mit Metallverbindungen von Acetessigsäureestern zu substituierten   &alpha;-Benzylacetessigsäureestern   der allgemeinen Formel 
 EMI2.2 
 worin   R/einen   niedermolekularen Alkylrest oder den Benzylrest und R2, R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt und letztere durch Reaktion mit einem Alkylnitrit oder mit einem Alkalimetall und Benzoldiazoniumchlorid in die erwünschten substituierten   ss-Phenylpropionsäurederivate   der allgemeinen Formel II überführt.

   Die vorgängig genannten Kondensationsprodukte der Halogenmethyl-   verbindungen mit Acetessigsäureestern können durch Halogenierung und Hydrolyse und gewünschtenfalls Veresterung in die &alpha;-Halogen-ss-phenylpropionsäuren und deren Ester der allgemeinen Formel   
 EMI2.3 
 
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 der allgemeinen Formel III. 



   Anderseits können Formylsalicylsäuren und deren Derivate der allgemeinen Formel 
 EMI2.5 
 worin   R2, Ra   und   R1   die oben gegebene Bedeutung haben, mit Acylglycinen, wie z. B. Acetylglycin oder Hippursäure kondensiert werden. Man erhält substituierte 4-Benzyliden-oxazolone der allgemeinen Formel 
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 (worin R2,   R3   und   R,   die oben angegebene Bedeutung haben, und Reine niedermolekulare Alkylgruppe oder den Phenylrest bedeutet), welche mit nichtreduzierenden Säuren, wie z. B. Salzsäure zu substituierten Phenylbrenztraubensäuren, hydrolysiert werden können. Letztere werden dann z. B. durch Behandlung mit Ammoniak, Hydroxylamin oder Benzylamin in die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II umgewandelt. 



   Durch Umsetzung von Formylverbindungen der allgemeinen Formel VII mit Nitroessigsäureestern, 
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   (x-Nitro-ss-phenylpropionsäureestern,   welche sich unter den Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel III befinden, reduziert. 



   Die Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen wird in den nachfolgenden Beispielen näher beschrieben. Dabei dienen die Beispiele zur Illustration der angewandten Verfahren und beschränken die Erfindung nicht auf die darin speziell beschriebenen Reaktionen. 

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   Teile bedeuten darin Gewichtsteile. Diese verhalten sich zu Volumteilen wie g zu cm3. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. 



     Beispiel l :   a)   (3-Carboxy-4-methoxybenzyl)-acetessigsäure-äthylester :  
Zu einer gekühlten Lösung von 2, 3 Teilen (0, 1 Mol) Natrium in 50 Vol-Teilen Äthanol werden 26 Teile (0, 2 Mol) Acetessigsäureäthylester zugefügt und anschliessend sofort 10 Teile (0, 05 Mol) 5-Chlormethyl-2methoxybenzoesäure, gelöst in 50 Vol.-Teilen Benzol. Die Mischung wird unter Rühren 5 Stunden am Rückfluss gekocht. Die Lösungsmittel werden abdestilliert und der Rückstand in Wasser gelöst. Die Lösung wird durch Zugabe von wenigen Tropfen Essigsäure auf pH 7, 0 eingestellt. Die neutralisierte Lösung wird mehrmals mit Äther ausgeschüttelt. Beim Ansäuern der wässerigen Lösung scheidet sich teilweise Öl ab. Die ganze Lösung wird mit Äther extrahiert und die vereinigten Extrakte über Natriumsulfat getrocknet.

   Nach Verdampfen des Äthers kristallisiert das Öl beim Stehenlassen im Kühlschrank. Nach 
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 zu 46   V 01. - Teilen 85%iger   Schwefelsäure gegeben, wobei die Temperatur zwischen   50 und 00 gehalten   wird. Nach Zugabe von Wasser werden 64 Teile   (5% Überschuss)   Butylnitrit tropfenweise zugegeben, wobei die Temperatur unterhalb 0'gehalten wird. Nach Zugabe des Nitrits wird der Mischung zerstückeltes Eis beigegeben. Es scheidet sich ein gelbes Öl ab, welches beim Stehenlassen im Kühlschrank kristallisiert. Nach Umkristallisation schmilzt es bei   151-152  .   c) 3-Carboxy-4-methoxy-phenylalanin :   8, 5   Teile   oc-Oximino-ss- (3-carboxy-4-methoxyphenyl) -propionsäureäthylester   werden in 100 Vol.-Teilen 95%igem Äthanol gelöst.

   Zu dieser Lösung werden 6   Vo1. - Teile 35%ige   Salzsäure und 25 Teile   10% igue   Palladiumkohle als Katalysator gegeben. Die Mischung wird anfänglich bei 3 at hydriert. Nachdem die berechnete Menge Wasserstoff absorbiert ist, wird die Reaktionsmischung filtriert und das filtrierte Konzentrat im Vakuum eingeengt. Nach Umkristallisation aus Äthanol schmilzt der kristalline Rückstand bei 190-190, 5 . 



   Die Verseifung des Esters mit n-Natriumhydroxyd ergibt nach 2stündigem Kochen am Rückfluss und Ansäuern auf einen pH-Wert von 3, 2 das   3-Carboxy-4-methoxyphenylalanin ;   F   238-2400.   Eine Mischung dieses Präparates und von 3-Carboxy-4-methoxyphenylalanin, hergestellt durch saure Verseifung von   Diäthyl-acetamido- (3-carboxy-4-methoxybenzyl)-malonat   und Einstellen der Reaktionsmischung auf einen pH 3, 2, schmilzt bei 240    .   



    Beispiel 2: a) ss-(3-Carboxy-4-methoxyphenyl)-&alpha;-phenylazopropionsäure:  
11, 2 Vol.-Teile einer eisgekühlten, 50% igen wässerigen Kalilauge werden zu einer kalten Lösung von 10 Teilen (0, 034 Mol) (3-Carboxy-4-methoxybenzyl)-acetessigsäureäthylester, gelöst in 35 Vol.-Teilen Äthanol und 2   Vol. -Teilen 50%iger   Kalilauge, gegeben. 70 Vol.-Teile Wasser werden hinzugefügt, unmittelbar gefolgt von der Diazoniumsalzlösung (hergestellt aus 3, 16 Teilen   [0, 034 Mol]   Anilin,   2, 44   Teilen Natriumnitrit, 14 Vol.-Teilen konz. Salzsäure und 21 Vol.-Teilen Wasser). Während der Reaktion ist es notwendig, einige Vol.-Teile Kalilauge zuzufügen, um das PH zwischen 9 und 10 zu halten. 



   Nach 2 Stunden wird die dunkle Lösung durch Ansäuern kongorot gestellt und mit Äther extrahiert. 



  Nach einigen Stunden bilden sich in der ätherischen Lösung Kristalle ; F.   185-186'nach   Filtrierung und Umkristallisation aus Äthanol und dann aus   Äthanol/Cyclohexan.   b)   3-Carboxy-4-methoxy-phenylalanin :  
1 Teil der Azoverbindung wird in Äthanol mit   10% piger   Palladiumkohle als Katalysator hydriert. Durch Einengen erhält man eine fast weisse Verbindung, die bei 171-172  scmilzt. Sie ergibt eine sehr stark positive Ninhydrinprobe. Die wässerige Lösung der Verbindung wird alkalisch gestellt und mehrmals mit Äther extrahiert. Die alkalische Lösung wird angesäuert und auf pH 3, 1 gestellt. Nach einigen Tagen kristallisiert das 3-Carboxy-4-methoxy-phenylalanin aus ; F   240-241  .  

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen Phenylalaninderivaten der allgemeinen Formel EMI3.2 worin R1 Wasserstoff, niedermolekulare Alkylgruppen oder die Benzylgruppe, R2 die Hydroxylgruppe, niedermolekulare Alkoxy- oder Acyloxygruppen, Aryloxyreste oder Arylmethoxygruppen, Rg Carboxy-, niedermolekulare Carbalkoxy-, Cyano- oder Carboxamidogruppen, R4 und Wasserstoff, Hydroxyl-, niedermolekulare Alkyl- oder niedermolekulare Alkoxygruppen bedeuten, und deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man substituierte ss-Phenylpropionsäurederivate der allgemeinen Formeln <Desc/Clms Page number 4> EMI4.1 bzw.

   EMI4.2 worin Y eine bivalente stickstoffhaltige Gruppe, welche durch Reduktion oder reduktive Spaltung in die Aminogruppe übergeführt werden kann, insbesondere die Imino-, Oximino-, Benzylimino- oder Phenylhydrazonogruppe, Z eine monovalente stickstoffhaltige Gruppe, welche durch Reduktion oder reduktive Spaltung in die Aminogruppe übergeführt werden kann, insbesondere die Nitro-, Azido- oder Dibenzylaminogruppe, bedeuten und R1, R2, R3 und R4 die oben gegebene Bedeutung haben, reduziert und gewünschtenfalls die so erhaltenen Basen mit anorganischen oder organischen Säuren in ihre Salze überführt.