AT332383B - Verfahren zur herstellung neuer 3-(4-biphenylyl)-buttersauren, ihrer ester, amide und salze - Google Patents
Verfahren zur herstellung neuer 3-(4-biphenylyl)-buttersauren, ihrer ester, amide und salzeInfo
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Description
<Desc/Clms Page number 1>
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuerBiphenylyIbuttersäuren, ihrer Esterund Amide der allgemeinen Formel
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sowie ihrer physiologisch verträglicher Salze mit anorganischen oder organischen Basen, falls B die Hydroxygruppe bedeutet. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) besitzen pharmakologisch wertvolle Eigenschaften, sie wirken insbesondere antiphlogistisch.
In der obigen Formel (I) bedeuten : Ri ein Halogenatom und
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odereher Rg und R4, die gleich oder voneinander verschieden sein können, Wasserstoffatome, den Carboxy- methylrest, einen niederen Alkylrestoder einen gegebenenfalls durch eine Hydroxyl- oder Methylgruppe substituierten Phenylrest darstellen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) lassen sich nach folgenden Verfahren herstellen :
Durch Reduktion mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff von Biphenylylbuttersäuren, ihren Estern oder Amiden der allgemeinen Formel
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in der
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aus der Reihe der Raney-Metalle wie Raney-Nickel oder Raney-Kobalt. Die Reduktion erfolgt in einem Lösungsmittel, beispielsweise in einem Carbinol wie Methanol oder Äthanol, bei Temperaturen zwischen 00
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1000C und bei einem Wasserstoffdruck zwischen 1 und 100 at, vorzugsweise bei 2 bis 10 at.mit optisch aktiven Basen in ihre beiden optisch aktiven Einzelkomponenten auftrennen lassen. Besonders bewährt hat sich hiebei die Racematspaltung mit Chinin.
Erhält man nach dem aufgeführten Verfahren Ester der allgemeinen Formel (I), in der B die Alkoxygruppe bedeutet, so lassen sich diese gewünschtenfalls anschliessend durch Verseifung, zum Beispiel mit einer Alkalilauge, in die Säuren (B-Hydroxyrest) bzw. in deren Salze der allgemeinen Formel (I) überführen. Aus den gegebenenfalls so erhaltenen Salzen können die freien Säuren durch Ansäuern mit einer Mineralsäure in Freiheit gesetzt werden. Die Verseifung lässt sich auch sauer katalysieren.
Erhält man nach dem Verfahren eine Säure der allgemeinen Formel (I) (hierin bedeutet B die Hydroxy-
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führen.
Die Säuren der allgemeinen Formel (I), in der B die Hydroxygruppe bedeutet, können gewünschtenfalls in Salze, z. B. in solche mit anorganischen oder organischen Basen, übergeführt werden. Als organische Basen
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-N(Gruppe bedeutet, erfolgt in Gegenwart eines wasserabspaltenden Mittels, vorzugsweise in Gegenwart eines
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eines Wasserabscheiders, bei Temperaturen bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels.
Als was- serabspaltende Mittel kommen sauer reagierende Salze, zum Beispiel Salze des Pyridins oder der Alkylpy- ridine mit Halogenwasserstoffsäuren oder Kaliumhydrogensulfat, aber auch Metallsalz wie Zinkchlorid, feri ner Säuren wie p-Toluolsulfonsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure oder, falls B die Alkoxygruppe ist, be- vorzugt anorganische Säurehalogenide, wie zum Beispiel Phosphoroxyhalogenide, in Betracht. Als inerte Lö- sungsmittel dienen zum Beispiel Benzol, Toluol oder Xylol ; die Reaktion lässt sich aber auch in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchführen.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, sie besitzen insbesondere eine gute antiphlogistische Wirkung.
Es wurden unter Berücksichtigung ihrer absoluten antiphlogistischen Wirksamkeit und ihrer Toxizität zum Beispiel die folgenden Substanzen untersucht :
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<tb>
<tb> 3- <SEP> (2'-Fluor-4-blphenylyl)-buttersäure <SEP> = <SEP> A
<tb> 3- <SEP> (2'-Chlor-4-biphenylyl)-buttersäure <SEP> = <SEP> B
<tb> und
<tb> 3- <SEP> (2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäureamid <SEP> = <SEP> C
<tb>
Die Substanzen wurden vergleichend mit Phenylbutazon auf ihre antiexsudative Wirkung gegenüber dem
Kaolinödem und dem Carrageeninödem der Rattenhfnterpfote sowie ihre akute Toxizität nach oraler Gabe an der Ratte untersucht : a) Kaolinödem der Rattenhinterpfote :
Die Auslösung des Ödems erfolgte entsprechend den Angabenvon HILLEBRECHT (Arzneimittel-Forsch.
Band [1954], S. 607), durch die subplantare Injektion von 0,05 ml einer 10%igen Suspension von Kaolin in
0, 85% lger NaCl-Lösung. Die Messung der Pfotendicke wurde mit Hilfe der von DOEPFNER und CERLETTI (Int Arch. Allergy Immunol. Band 12 [1958], S. 89), angegebenen Technik vorgenommen. Männliche FW 49-Ratten in einem Gewicht von 120 bis 150 g erhielten die zu prüfenden Substanzen 30 min vor Auslösung des Ödemes per Schlundsonde. 5h nach Ödemprovokationwurden die gemittelten Schwellungswerte der mit Prüfsubstanz behandelten Tiere mit denen der scheinbehandelten Kontrolltiere verglichen.
Durch graphische Extrapolationwurde aus den mit den verschiedenen Dosen erzielten prozentualen Hemmwerten die Dosis ermittelt, die zu einer 35% lgen Abschwäohung der Schwellung führte (ED35). b) Carrageeninödem der Rattenhinterpfote :
Der Auslösung des Ödemes diente entsprechend den Angaben von WINTER et al. (Proc.Soc. exp. Biol.
Med. Band 111 [1962], S. 544), die subplantare Injektion von 0,05 ml einer l% igen Losung von Carrageenin in 0, 85%iger NaCI-Lösung. Die Prüfsubstanzen wurden 60 min vor der Ödemprovokation verabfolgt.
Für die Bewertung der ödemhemmenden Wirkung wurde der 3 h nach Ödemauslösung gewonnene Messwert herangezogen. Die übrigen Details entsprachen den für das Kaolinödem geschilderten. c) Akute Toxizität :
Die Lys 0 wurde nach oraler Gabe an männlichen und weiblichen (zu gleichen Teilen) FW 49 Ratten In einem mittleren Gewicht von 135 g bestimmt. Die Substanzen wurden als Verreibung in Tylose verabreicht.
<Desc/Clms Page number 3>
Die Berechnung der LD50 erfolgte soweit möglich nach LITCHFIELD a. WILCOXON aus dem Prozentsatz der Tiere, die nach den verschiedenen Dosen innerhalb von 14 Tagen verstarben. d) Der therapeutische Index als Mass für die therapeutische Breite wurde durch Bildung des Quotienten aus der oralen Lys 0 an der Ratte und der bei der Prüfung auf eine antiexsudative Wirkung (Mittelwert aus dem Kaolinödem- und Carrageeninödem-Test) an der Ratte ermittelten Ends5 berechnet.
Die bei diesen Prüfungen erzielten Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengestellt.
Die genannten Verbindungen übertreffen das bekannte Phenylbutazon in ihrer erwünschten antiphlogistischen Wirkung,
Da die Toxizität nicht parallel zur antiphlogistischen Wirkung eine Steigerung erfährt, übertreffen die beanspruchten Verbindungen des Phenylbutazon in ihrem therapeutischen Index um den Faktor 2 oder mehr.
EMI3.1
<tb>
<tb>
Substanz <SEP> Kaolinödem <SEP> Carrageenin- <SEP> Mittel- <SEP> akute <SEP> Toxizität <SEP> Ratte <SEP> Therapeut. <SEP> Index
<tb> ED35 <SEP> per <SEP> os <SEP> ödem <SEP> wert
<tb> mg/kg <SEP> ED35 <SEP> per <SEP> os <SEP> ED35 <SEP> mg/kg <SEP> Vertr.Grenzen <SEP> bei <SEP> Verhältnis <SEP> zwischen
<tb> mg/kg <SEP> mg/kg <SEP> 95%iger <SEP> Wahr- <SEP> toxischer <SEP> und <SEP> antischeinlichkeit <SEP> exsudativer <SEP> Wirkung
<tb> LD50 <SEP> / <SEP> ED35
<tb> Phenyl- <SEP> 58 <SEP> 69 <SEP> 63,5 <SEP> 864 <SEP> 793 <SEP> - <SEP> 942 <SEP> 13,6
<tb> butazon
<tb> A <SEP> 19 <SEP> 10,5 <SEP> 14,8 <SEP> 540 <SEP> 422 <SEP> - <SEP> 691 <SEP> 36,5
<tb> B <SEP> 18,5 <SEP> 15 <SEP> 16,8 <SEP> 745 <SEP> 596 <SEP> - <SEP> 931 <SEP> 44,3
<tb> C <SEP> 21 <SEP> 16, <SEP> 5 <SEP> 18, <SEP> 8 <SEP> 587 <SEP> 462-745 <SEP> 31,
<SEP> 2 <SEP>
<tb>
<Desc/Clms Page number 4>
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern :
Beispiel1 :3-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäure
28, 4 g (0,1 Mol) 3-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-2-butensäureäthylester (Fp. 52 bis 530C) werden in 220 ml Äthanol gelöst und unter Zusatz von 1 g Platinoxyd als Katalysator bei Raumtemperatur und 5 at Druck bis zur Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff hydriert. Anschliessend saugt man den Katalysator ab und destilliert das Lösungsmittel ab. Man erhält 22 g (77% der Theorie) 3- (2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäure- äthylestervomKp0,1154 C ;Fp.32bis34 C.
Bei der Verseifung des Esters in üblicher Weise mittels alkoholischer Kalilauge erhält man die 3- (2'- -Fluoro-4-biphenylyl)-buttersäure vom Fp. 98 bis 99 C. Morpholinsalz Fp. 119 bis 121 C.
In derselben Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt :
EMI4.1
65 g (0, 229 Mol) 3-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-2-butensäurethylester (Fp. 52 bis 53 C) werden in 700 ml Äthanol gelöst und unter Zusatz von 10 g Raney-Nickel als Katalysator bei Raumtemperatur und 5 at Druck bis zur Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff hydriert. Anschliessend saugt man den Katalysator ab
EMI4.2
säureäthylester vom Kp. i 154 C ; Fp. 32 bis 34 C.
Auf dieselbe Weise erhält man :
Aus 3-(4'-Fluor-4-bisphenylyl)-2-butensäureäthylester (Fp. 60 bis 62 C) in 86%iger Ausbeute den 3- (4'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäureäthylester vom Fp. 42 bis 430C (aus Petroläther).
Die freie Säure schmilzt bei 141 bis 1430C (aus Äthanol).
EMI4.3
3 : 3- (2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäureamidüberschüssigen Thionylchlorids verbleibende rohe Säurechlorid wird in 90 ml 1,2-Dimethoxyäthan gelöst und unter Rühren und Kühlen in 200 ml mit Ammoniakgas gesättigtes 1, 2-Dimethoxyäthan getropft. Nach beendigter Zugabe setzt man das Rühren noch 30min fort, trägt dann den Reaktionsansatz in 1500 ml Wasser ein und saugt den abgeschiedenen Niederschlag ab.
EMI4.4
von 3, 75 g (0, 05 Mol) Glycin in 15 ml Wasser.
Nach beendigter Zugabe setzt man das Rühren noch eine Stunde bei Raumtemperatur fort, trägt das Reaktionsgemisch in 500 ml Wasser ein, säuert mit verdünnter Salzsäure an, saugt den Niederschlag ab und kristallisiert ihn aus Cyolohexan/Essigester um.
EMI4.5
6%in 40 ml Dimethoxyäthan gelöst werden. Diese Lösung tropft man unter Rühren in eine Suspension von 7, 7 g (0, 07 Mol) p-Aminophenol in 70 ml Dimethoxyäthan. Nach beendigter Zugabe rührt man noch eine Stunde bei Raumtemperatur weiter, trägt dann das Reaktionsgemisch in etwa 11 Wasser ein und extrahiert mit Essigester. Die Essigesterlösung schüttelt man mit verdünnter Salzsäure, dann mit Wasser und anschliessend mit Ammoniak zur Entfernung von unumgesetzten Ausgangsprodukten aus.
Aus der Essigesterlösung dampft man das Lösungsmittel ab und kristallisiert den Rückstand aus Essigester/Diisorpropyläther um. Man erhält 3,3 g 3- (2'-Fluor-4-blphenylyl)-buttersäure- (4-hydroxyphenyl)-amid vom Fp. 160 C.
Auf dieselbe Weise wurden gewonnen :
Aus 3-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäurechlorid und o-Aminophenol das
3- (2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäure-(2-hydroxyphenyl)-amid vom Fp. 129 bis 1310C (aus Cyclohexan/Essigester). Ausbeute : 49% der Theorie.
Aus 3-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäurechlorid und o-Toluidin das
3- (2'-Fluo-4-biphenylyl)-buttersäure-(2-methylphenyl)-amid vom Fp. 117 bis 1180C (aus Petroläther/Essigester). Ausbeute : 46% der Theorie.
Beispiel6 :3-(2'-Fluor-4-bipyenylyl)-buttersäure-methylamid
Eine Lösung von 13 g (0,047 Mol) 3- (2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäurechlorid in 50 ml Dimethoxy- äthan tropft man unter Kühlung in 200 ml mit Methylamingas gesättigtes Dimethoxyäthan und leitetwährend
<Desc/Clms Page number 5>
EMI5.1
Claims (1)
- EMI5.2 <Desc/Clms Page number 6> 5 lin der Ri ein Halogenatom und EMI6.1 EMI6.2 ylbutensäure, ihre Ester oder Amide der allgemeinen Formel EMI6.3 Inder Ri und B wie oben definiert sind und EMI6.4 EMI6.5 und 100 at reduziert wird und gegebenenfalls erhaltene Racemate von Biphenylylbuttersäuren der allgemeinen Formel (I) mittels fraktionierter Kristallisation ihrer Salze mit optisch aktiven Basen in ihre beiden, optisch aktiven, rechts-und linksdrehenden Einzelkomponenten aufgetrennt und, gewünschtenfalls, erhaltene Ester der allgemeinen Formel (I), in der B die Alkoxygruppe bedeutet, zu Säuren der allgemeinen Formel (1), in der B die Hydroxygruppe darstellt, verseift und, gewünschtenfalls erhaltene Säuren der allgemeinen Formel (1), in der B die Hydroxygruppe ist,in ihre Ester oder in ihre Salze mittels anorganischer oder organischer Basen übergeführt werden oder, falls erwünscht, ein Ester der allgemeinen Formel (I), in der B eine Alkoxygruppe darstellt, oder ein Säurehalogenid einer Biphenylyl- EMI6.6 EMI6.7
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT837274A AT332383B (de) | 1972-08-17 | 1974-10-18 | Verfahren zur herstellung neuer 3-(4-biphenylyl)-buttersauren, ihrer ester, amide und salze |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2240441A DE2240441A1 (de) | 1972-08-17 | 1972-08-17 | Neue biphenylderivate und verfahren zur herstellung |
| AT711273A AT328427B (de) | 1972-08-17 | 1973-08-14 | Verfahren zur herstellung neuer 3- (4-biphenylyl) -buttersauren, deren ester, amide, deren optisch aktiven isomeren und salze |
| AT837274A AT332383B (de) | 1972-08-17 | 1974-10-18 | Verfahren zur herstellung neuer 3-(4-biphenylyl)-buttersauren, ihrer ester, amide und salze |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ATA837274A ATA837274A (de) | 1976-01-15 |
| AT332383B true AT332383B (de) | 1976-09-27 |
Family
ID=27150750
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| AT837274A AT332383B (de) | 1972-08-17 | 1974-10-18 | Verfahren zur herstellung neuer 3-(4-biphenylyl)-buttersauren, ihrer ester, amide und salze |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT332383B (de) |
-
1974
- 1974-10-18 AT AT837274A patent/AT332383B/de active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATA837274A (de) | 1976-01-15 |
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