AT333736B - Verfahren zur herstellung von neuen carbonsaureestern von 3-(4-biphenylyl)-1-butanolen und 3-(4-biphenylyl)-2-buten-1-olen - Google Patents

Description

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   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Carbonsäureester von   3- (4-Biphenylyl) -1-   butanole und   3- (4-Biphenylyl)-2-buten-l-olen   der allgemeinen Formel 
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 und deren physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, falls eine Gruppe mit einem basischen Stickstoffatom zugegen ist, wobei in der allgemeinen Formel   (I)   Ru einen Alkylrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, einen gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierten Cycloalkyl-oder Cycloalkenylrest mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen im Ring, einen Phenylrest, der gegebenenfalls mit einem oder mehreren Alkylresten, Halogenatomen, Trifluormethylgruppen oder Alkoxyresten substituiert sein kann, wobei die Alkyl- und Alkoxyreste jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten können,

   einen Phenyl- oder Biphenylalkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylenteil, deren aromatische Ringe gegebenenfalls durch einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder ein Halogenatom substituiert sein können, den t-Butylrest, den 3-oder 4-Pyridylrest, der gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, den   0- Acetoxyphenylrest,   A eine bivalente Gruppe der Formeln 
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 und   R   ein Wasserstoff- oder Halogenatom, vorzugsweise ein Fluor- oder Chloratom, bedeuten. 



   Die Verbindungen der allgemeinen Formel (1) sind neu. Sie besitzen wertvolle Eigenschaften, insbesondere wirken sie antiphlogistisch. 



   Die Ester der allgemeinen Formel (I) erhält man bei der Umsetzung von Carbonsäurehalogeniden der allgemeinen Formel 
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 in der Ri   die obigen Bedeutungenaufweist,   und Hal ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chlor- oder Brom atom bedeutet, mit einem Alkohol der allgemeinen Formel 
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 oder mit einem   Alkali- oder Erdalkalisalz   eines Alkohols der allgemeinen Formel 
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 in der die Reste R2 und A wie eingangs erwähnt definiert sind und Me ein Alkalimetallatom oder ein Äquivalent eines Erdalkalimetallatoms bedeutet. 



   Die Umsetzung mit einem Alkohol der allgemeinen Formel (II) erfolgt vorzugsweise in einem organisehen Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 20 und 1500C. Als Lösungsmittel kommen z. B. Benzol, 
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 tertiären organischen80 C, wobei die tertiäre organische Base gleichzeitig auch als Solvens dienen kann. Als tertiäre organische Basen kommen z. B.   Triäthylamin   oder Pyridin in Frage. 



   Die Umsetzung mit einem Salz der allgemeinen Formel   (na)   führt man vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 0 und 150 C durch. Als Lösungsmittel eignen sich beispielsweise Benzol, Toluol, Xylol, aliphatische geradkettige oder cyclische Äther. 



   Werden Verbindungen der allgemeinen Formel (I) erhalten, in der der Rest A die Gruppierungen 
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 bedeutet, so können diese   gewünschtenfalls anschliessend   durch Reduktion in solche Ester der allgemeinen Formel (I) übergeführt werden, in der der Rest A die Gruppierung 
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 darstellt. Diese Reduktion erfolgt beispielsweise mittels katalytisch aktiviertem Wasserstoff unter Verwendung eines Edelmetallkatalysators wie z. B. Platinoxyd bei Zimmertemperatur und einem Druck von 0, 1 bis   l Oatü In einem Inerten Losungsmittel. Als Inerte Losungsmittel   eignen sich besonders Carbinole wie Äthanol, Propanol, Butanol und Isopropanol. 



   Die als Ausgangsverbindungen verwendeten Carbinole der allgemeinen Formel (II) lassen sich durch Reduktion von Verbindungen der allgemeinen Formel 
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 in der Ri und A wie oben angegeben definiert sind und der Rest B die Hydroxy-, eine Alkoxy-, Aralkoxy-, Aryloxy-oder Acyloxygruppe oder ein Halogenatom bedeutet, herstellen. Die Reduktion erfolgt mittels komplexer Hydride,   vorzugsweise mittels Lithiumaluminiumhydrid, Lithiumborhydrid   oder   Alkoxyaluminium-   hydriden, wie   z. B. Natrium-bis- (2-methoxyäthoxy) -dJhydroaluminat.   Es kann aber auch Natriumborhydrid zusammen mit wasserfreiem Aluminiumehlorid oder mit Bortrifluorid verwendet werden. Besitzt B die Bedeutung eines Halogenatoms, so kann auch Natriumborhydrid allein eingesetzt werden.

   Die Reduktion erfolgt in einem geeigneten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Äther,   Dimethoxyäthan,     Diäthylenglykoläther   oder Benzol, bei Temperaturen zwischen   OOC   und dem Siedepunkt des Lösungsmittels, vorzugsweise zwischen 0 und   300C. Die Verbindungen   der allgemeinen Formel (IV) lassen sich ihrerseits dadurch herstellen, dass man ein an sich bekanntes Keton der allgemeinen Formel 
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 mit der Zinkverbindung eines entsprechenden Halogenessigsäureesters umsetzt. Man arbeitet dabei z. B. in   einer ätherischen Lösungbei Temperaturen von vorzugsweise   20 bis   300C.

   Es   entstehen hiebei zunächst Ester 
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   DieseVerbindungen1assen   sich   anschliessend   durch Wasserabspaltung in die Verbindungen der   allgemei-   nen Formel (IV) überführen, in der A die 
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 ein Edelmetalloxyd, wie Platinoxyd, verwendet wird. Man führt die Reaktion zweckmässigerweise in einem Lösungsmittel durch, z. B. in Methanol oder Äthanol, bei Temperaturen zwischen 20 und 1000C und einem Druck zwischen 1 und 100 atü. 



   Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, sie besitzen insbesondere eine gute antiphlogistische Wirkung. 



   Es wurden unter Berücksichtigung ihrer absoluten antiphlogistischen Wirksamkeit und ihrer Toxizität 
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    :Nicotinsäure-   [3-   (2' -chlor-4-biphenylyl) -1-butyl]-ester   = C und 
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    [3- (2'-fluor-4-biphenylyl)-2-buten-l-yl]-Kaolinödem und   dem Carrageeninödem der Rattenhinterpfote sowie ihre akute Toxizität nach oraler Gabe an der Ratte untersucht. a) Kaolinödem der   Rattenhinterpfote :  
DieAuslösungdesÖdemserfolgteentsprechenddenAngabenvonHILLEBRECHT(Arzneimittel-Forsch. 



  Bd. 4   [1954],   S. 607) durch die subplantare Injektion von 0,05 ml einer 10%igen Suspension von Kaolin in   0, 85%iger NaCl-Lösung.   Die Messung der Pfotendicke wurde mit Hilfe der von DOEPFNER und   CERLETTI   (Ing.arch.AllergyImmunol.Bd.12[1958],S.89)angegebenenTechnikvorgenommen. 



     Männliche FW 49-Ratten in einem   Gewicht von 120 bis 150g erhielten die zu prüfenden Substanzen 30 min vor Auslösung des Ödems per Schlundsonde. 5 h nach Ödemprovokation wurden die gemittelten Schwellungswerte der mit Prüfsubstanz behandelten Tiere mit denen der scheinbehandelten Kontrolltiere verglichen. 



  Durch graphische Extrapolation wurde aus den mit den verschiedenen Dosen erzielten prozentualen Hemmwerten die Dosis ermittelt, die zu einer   35% igen Abschwächung   der Schwellung führte   (ED 35).   b) Carrageeninödem der   Rattenhinterpfote :  
Der Auslösung des Ödems diente entsprechend den Angaben von WINTER et   al. (Proc. Soc. exp. Biol.   



  Med. Bd. 111   [1962],     S. 544)   die subplantare Injektion von 0,05 ml einer   1%0gen   Lösung von Carrageenin in   0, 85%iger NaCl-Lösung.   Die Prüfsubstanzen wurden 60 min vor der Ödemprovokation verabfolgt. 



   Für die Bewertung der ödemhemmenden Wirkung wurde der 3 h nach Ödemauslösung gewonnene Messwert herangezogen. Die übrigen Details entsprachen den für das Kaolinödem geschilderten. c) Akute Toxizität
Die LD 50 wurde nach oraler Gabe an männlichen und weiblichen (zu gleichen Teilen) FW 49 Ratten in einem mittleren Gewicht von 135 g bestimmt. Die Substanzen wurden als Verreibung in Tylose verabreicht. 



   Die Berechnung der LD 50 erfolgte soweit   möglich   nach LITCHFIELD a. WILCOXON aus dem Prozent- 

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 satz der Tiere, die nach den verschiedenen Dosen innerhalb von 14 Tagen verstarben. d) Der therapeutische Index als Mass für die therapeutische Breite wurde durch Bildung des Quotienten aus der oralen LD50 an der Ratte und der bei der Prüfung auf eine antiexsudative Wirkung (Mittelwert aus dem   Kaolinödem- und Carrageeninödem-Test)   an der Ratte ermittelten ED35 berechnet. 



   Die bei diesen Prüfungen erzielten Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengestellt. 



   Die genannten Verbindungen übertreffen das bekannte Phenylbutazon in ihrer erwünschten antiphlogistisehen Wirkung. 



   Da die Toxizität nicht parallel zur antiphlogistischen Wirkung eine Steigerung erfährt, übertreffen die beanspruchten Verbindungen das Phenylbutazon in ihrem therapeutischen Index um den Faktor 2 oder mehr. 

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<tb> Substanz <SEP> Kaolinödem <SEP> Carrageenin-Mittelwert <SEP> akute <SEP> Toxizität <SEP> Ratte <SEP> Therapeutischer <SEP> Index
<tb> ED35 <SEP> per <SEP> os <SEP> ödem <SEP> ED35 <SEP> mg/kg
<tb> mg/kg <SEP> ED35 <SEP> per <SEP> os <SEP> LD50 <SEP> mg/kg <SEP> Verhältnis <SEP> zwischen
<tb> mg/kg <SEP> toxischer <SEP> und <SEP> antiexsudativer
<tb> Wirkung
<tb> LD50/ED35
<tb> Phenylbutazon <SEP> 58 <SEP> 69 <SEP> 63, <SEP> 5 <SEP> 864 <SEP> (793-942) <SEP> 13, <SEP> 6 <SEP> 
<tb> A <SEP> 11, <SEP> 5 <SEP> 13, <SEP> 0 <SEP> 12, <SEP> 3 <SEP> 910 <SEP> (664-1247) <SEP> 74, <SEP> 0 <SEP> 
<tb> B <SEP> 22,

   <SEP> 5 <SEP> 9, <SEP> 6 <SEP> 16, <SEP> 1 <SEP> 720 <SEP> (550 <SEP> - <SEP> 943) <SEP> 44, <SEP> 7 <SEP> 
<tb> C <SEP> 15, <SEP> 5 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 14 <SEP> > <SEP> 4000 <SEP> (1/10 <SEP> #) <SEP> > <SEP> 286
<tb> D <SEP> 12, <SEP> 0 <SEP> 8, <SEP> 7 <SEP> 10, <SEP> 4 <SEP> 825 <SEP> (665-1023) <SEP> 79, <SEP> 3 <SEP> 
<tb> 
 

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   Beispiel 1 : Isobuttersäure-[3-(2@-fluor-4-biphenylyl)-1-butyl]-ester Man gibt unter Rühren zu 6, 1 g (0,025 Mol) 3-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-1-butanol 2,6 g (0, 025 Mol) Isobuttersäurechlorid, wobei Erwärmung eintritt. Man rührt noch 1 h bei 400C und versetzt dann den Reaktionsansatz mit Äther. Aus der Ätherlösung, die mit Wasser gewaschen und getrocknet wird, destilliert man das Lösungsmittel ab. Man erhält 4, 5 g (57, 2% der Theorie) Ester vom Kpo on 139 bis 140oC. 



  Beispiel 2 : Nicotinsäure-[3-(2'-chlor-4-biphenylyl)-1-butyl]-ester Man gibt unter Rühren 3, 9 g (0, 022 Mol) Nicotinsäurechloridhydrochlorid zu einer Lösung von 5, 2 g (0, 02 Mol) 3-(2'-Chlor-4-biphenylyl)-1-butanol in 25 ml absolutem Pyridin und erwärmt 3 h auf 500C. Man arbeitet dann wie in Beispiel 3 beschrieben auf und erhält 5 g (68, 5% der Theorie) Ester vom Kpo, 3 215 bis 219 C. Fp. 87 bis 890C (Diisopropyläther). Fp. des Hydrochlorids 159 bis 1610C (Essigester).   
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    3 : Isobuttersäure- [3- (2'-chlor-4-biphenylyl)-1-butyl]-esterIsobuttersäurechlorid   in 10 ml Benzol 3 h unter Rühren auf 50 C. Man arbeitet dann wie in Beispiel 6 beschrieben auf und erhält den Ester vom   KPO, 11500C in   einer Ausbeute von 5 g (75, 7% der Theorie). 



   Beispiel4 :Valeriansäure-[3-(2'-fluor-4-biphenylyl)1-butyl]-ester
Man erwärmt 12, 2 g (0,05 Mol) 3- (2'-Fluor-4-biphenylyl)-1-butanol und 6,6 g (0,055 Mol) Valerian-   säurechlorid   in 50ml Benzol 2 h unter Rühren auf 500C. Man arbeitet dann wie In Beispiel 6 beschrieben auf und erhält den Ester vom   Kapo, 1 15 7   bis   1590C   in einer Ausbeute von 13 g (79, 3% der Theorie). 
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Zu einer Lösung aus 10,0 g (0, 038 Mol) 3- (2'-Chlor-4-biphenylyl)-1-butanol und 5,0 g (0, 05 Mol) Tri-   äthylamin   in 100 ml absolutem Toluol lässt man bei Raumtemperatur 3, 9 g (0, 050 Mol) Acetylchlorid, gelöst in 20 ml absolutem Toluol,   zufliessen ;   man rührt einige Stunden und erwärmt dann 1 h auf 100 C.

   Nach dem Abkühlen versetzt man mit Wasser, trennt die Toluolphase ab und extrahiert die wässerige Phase mit Äther. 



  Die organischen Lösungen werden neutral gewaschen, getrocknet und eingeengt. Man destilliert den Rück- 
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    gsalicylsäurechlorid     (Kpi o 133   bis 134 C) in 50 ml trockenem Benzol. Man rührt das Gemisch 5 1/2 h bei Labortemperaturunderhitztdann 2   h unter Rückfluss.   Nach Erkalten saugt man das ausgeschiedene   Triäthyl-   amin-hydrochlorid ab und wäscht mit Äther nach. Das Filtrat schüttelt man mit verdünnter Salzsäure, Natriumbicarbonatlösung und Wasser.

   Man trocknet den organischen Anteil, engt ein und erhält bei der Destillation 13 g O-Acetylsalicylsäure-[3-(2'-chlor-4-biphenylyl)-1-butyl]-ester (Kp0,05 211 C; Ausbeute: 82% der Theorie). 
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 s pie I 8 : Pivalinsäure-[3- (2 I -fluor-4-biphenylyl) -1-butyl]-esteräthylamin In 100 ml trockenem Benzol tropft man in 20 min eine Lösung von 6, 6 g (0, 066 Mol) Pivaloylehlorid in 50 ml trockenem Benzol. Man rührt das Gemisch 5 h bei Labortemperatur und erhitzt dann 2 1/2 h   unter Rückfluss. Nach   Erkalten wird triäthylamin-hydrochloridabfiltriert und mit Äther gewaschen. Das Filtrat schüttelt man mit verdünnter Salzsäure, Natriumbicarbonatlösung und Wasser aus.

   Man trocknet den organischen Anteil, engt ein und erhält bei der Destillation 14, 1 g Pivalinsäure-[3-(2'-fluor-4-biphenylyl)- 1-butyl]-ester (Kpo, 05 136 bis   1380C ;   Ausbeute 71, 6% der Theorie). 



   Beispiel9 :Benzoesäure-[3-(2'-fluor-4-biphenylyl)-2-buten-1-yl]-ester
Man löst 6 g (0,025 Mol) 3- (2'-Fluor-4-biphenylyl)-2-buten-l-ol in 15 ml absolutem Pyridin und tropft unter Rühren 4,2 g (0,03 Mol) Benzoylchlorid zu. Nach beendigter Zugabe setzt man das Rühren noch 1 h bei   400C   fort, fügt dann Äther zu und schüttelt die Ätherlösung mit Wasser, verdünnter Salzsäure und abermals mit Wasser aus. Nach der Trocknung über Natriumsulfat destilliert man das Lösungsmittel ab und destilliert den zurückbleibenden Rückstand Im Feinvakuum. 



   Man erhält 3 g (34,7% der Theorie) Benzoesäure-[3-(2'-fluor-4-biphenylyl)-2-buten-1-yl]-ester vom Kpo 2 215 bis 2170C, der fest wird und nach dem Umkristallisieren aus Petroläther bei 64 bis   660C   schmilzt 
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10 : Benzoesäure- [3- (2'-fluor-4-biphenylyl)-1-butyl]-esternahme der berechneten Menge Wasserstoff hydriert. Anschliessend saugt man den Katalysator ab und destilliert das Lösungsmittel ab. Der verbleibende Rückstand wird im Feinvakuum destilliert. Man erhält 1 g 
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   Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel   (1)   lassen sich zur pharmazeutischen Anwendung, gegebenenfalls in Kombination mit andern Wirksubstanzen der allgemeinen Formel   (I),   in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen einarbeiten. Die Einzeldosis beträgt 50 bis 400 mg, vorzugsweise 100 bis 300 mg, die Tagesdosis 100 bis 1000 mg, vorzugsweise 150 bis 600 mg. 

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Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Carbonsäureestern von 3- (4-Biphenylyl) -1-butanolen und 3- (4- Biphenylyl)-2-buten-l-olen der allgemeinen Formel EMI7.2 in der R1 einen Alkylrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, einen gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierten Cycloalkyl-oder Cycloalkenylrest mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen im Ring, einen Phenylrest, der gegebenenfalls mit einem oder mehreren Alkylresten, Halogenatomen, Trifluormethylgruppen oder Alkoxygruppen substituiert ist, wobei die Alkyl- oder Alkoxyreste jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten können, einen Phenyl- oder Biphenylalkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylenteil,

   deren aromatische Ringe gegebenenfalls durch einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder ein Halogenatom substituiert sind, den tert. Butylrest, den 3-oder 4-Pyridylrest, der gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist, den 0- Acetoxy-phenylrest, A eine bivalente Gruppe der Formeln EMI7.3 und R2 ein Wasserstoff- oder Halogenatom bedeuten und von deren Salzen mit anorganischen oder organisehen Säuren, falls R1 eine Gruppe mit einem basischen Stickstoffatom bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass ein Carbonsäurehalogenid der allgemeinen Formel EMI7.4 in der R1 die obigen Bedeutungen aufweist und Hal ein Halogenatom ist,

   mit einem Carbinol der allgemeinen Formel EMI7.5 EMI7.6 EMI7.7 <Desc/Clms Page number 8> EMI8.1 mittel umgesetzt wird und, falls Ester von Buten-1-olen der allgemeinen Formel (I) erhalten werden, in denen der Rest A die Gruppierungen EMI8.2 aufweist, diese gewünschtenfalls anschliessend durch Reduktion mittels katalytisch aktiviertem Wasserstoff unter Verwendung eines Edelmetallkatalysators in einem inerten Lösungsmittel bei einem Druck von 0, 1 bis 10 atm in solche Ester von Butan-1-olen der allgemeinen Formel (I) übergeführt werden, in der der Rest A die Gruppierung EMI8.3 darstellt und/oder Ester der allgemeinen Formel (I), in der R1 eine Gruppe mit einem basischen Stickstoffatom bedeutet,

   in deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren übergeführt werden.

   2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung In Anwesenheit einer tertiären organischen Base bei Temperaturen zwischen 0 und 800C erfolgt.

   3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die tertiäre organische Base gleichzeitig auch als Lösungsmittel dient.