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Die Erfindtmgbetrifftein Verfahren zur Herstellung neuer 4- (4-Biphenylyl) -butandiole der allgemeinen Formel
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und von deren physiologisch verträglichen Salzen mit anorganischen oder organischen Säuren, sofern R1 die Bedeutung einer Aminogruppe annimmt.
In der obigen allgemeinen Formel (I) bedeuten
RI Halogen oder die Aminogruppe,
R2 Wasserstoff oder Halogen.
Die neuen 4- (4-Biphenylyl)-butanole lassen sich nach folgendem Verfahren herstellen :
Aus 4- (4-Biphenylyl)-butanolone der allgemeinen Formel
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in der
R1 und R2 wie eingangs erwähnt definiert sind, durch Reduktion mittels komplexer Metallhydride.
Diese Reduktion erfolgt vorzugsweise in einem Lösungsmittel, als komplexes Metallhydrid kommt z. B.
Natriumborhydrid in Frage. Die Reaktion findet bei Temperaturen zwischen OOC und dem Siedepunkt des Lösungsmittels, vorzugsweise aber bei Raumtemperatur statt. Als Lösungsmittel dienen z. B. Alkohole, wie Methanol, Äthanol oder Propanol.
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Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Essigsäure in ihre Säureadditionssalze übergeführt werden.
DieAusgangsverbindungen der allgemeinenFormel (H) entstehen bei der Reduktion von 5- (4-Biphenylyl)- 2 (3H)-furanonen z. B. mittels Lithiumaluminiumhydrid. Diese Furanone sind durch Einwirkung von Essigsäureanhydrid auf 4-(4-Biphenylyl)-4-oxo-buttersäuren zugänglich.
Die neuen 4- (4-Biphenylyl)-butandiole der allgemeinen Formel (I) weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, sie besitzen insbesondere eine gute antiphlogistische Wirkung.
Die folgenden Verbindungen wurden ausgewählt und unter Berücksichtigung ihrer absoluten antiphlogistischen Wirksamkeit und ihrer Verträglichkeit untersucht.
A = 1- (2'-Chlor-4-biphenylyl)-1, 4-butandiol
B = 1- (2', 3'-Dichlor-4-biphenylyl) -1, 4-butandiol
C = 1- (3'-Cblor-4-biphenylyl)-1, 4-butandiol
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zität nach oraler Gabe an der Ratte untersucht. a) Kaolinödem der Rattenhinterpfote : Die Auslösung des Ödems erfolgte entsprechend den Angaben von Hillebrecht (Arzneimittel-Forsch. Bd. 4
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607)NaCl-Lösung.
Die Messung der Pfotendicke wurde mit Hilfe der von Döpfner und Cerletti (Int. Arch. Allergy Immunol.
Bd. 12 [1958], S. 89) angegebenen Technik vorgenommen.
Männliche FW 49-Ratten in einem Gewicht von 120 bis 150 g erhielten die zu prüfenden Substanzen 30minvorAuslösungdesÖdemsperSchlundsonde. 5hnachÖdemprovokationwurdendiegemitteltenSchwellungswerte der mit Prüfsubstanz behandelten Kontrolltiere verglichen. Durch graphische Extrapolation wur- de aus den mit den verschiedenen Dosen erzielten prozentualen Hemmwerten die Dosis ermittelt, die zu einer 35% gen Abschwächung der Schwellung führte (EDgg). b) Carrageeninödem der Rattenhinterpfote :
Der Auslösung des Ödems diente entsprechend den Angaben von Winter et al. (Proe. Soc. exp. Biol. Med.
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Gewicht zwischen 130 bis 150 g.
Die Tiere erhielten die auf eine ulcerogene Wirkung zu prüfenden Substanzen an 3 aufeinanderfolgenden Tagen einmal täglich als Verreibung in Tylose per Schlundsonde verabfolgt.
4 h nach der letzten Applikation wurden die Tiere getötet. Die Magen- und Duodenalschleimhaut wurde auf Ulcera hin untersucht.
Aus dem Prozentsatz der Tiere, die nach den verschiedenen Dosen mindestens ein Ulcus aufwiesen, wurden nach Litchfield a. Wilcoxon (J. Pharmacol. exp. Therap. Bd.96 [1949], S.99) die ED berechnet. d) Akute Toxizität :
Die LD wurde nach oraler Gabe an männlichen und weiblichen (zu gleichen Teilen) FW 49-Ratten in einem mittleren Gewicht von 135 g bestimmt. Die Substanzen wurden als Verreibung in Tylose verabreicht.
Die Berechnung der LD50 erfolgte soweit möglich nach Litchfield a. Wilcoxon aus dem Prozentsatz der Tiere, die nach den verschiedenen Dosen Innerhalb von 14 Tagen verstarben. e) Therapeutische Indices :
Die therapeutischen Indices als Mass für die therapeutische Breite wurden durch Bildung des Quotienten aus der ED für die Ulcerogenität bzw. der oralen LD50 an der Ratte und der bei Prüfung auf eine antiexsudative Wirkung (Kaolinödem- und Carrageeninödem-Test) an der Ratte ermittelten EDgg berechnet.
Die bei dieser Prüfung erhobenen Befunde werden in den Tabellen 1 und 2 mitgeteilt.
Die genannten Verbindungen übertreffen das Phenylbutazon in ihrer erwünschten antiphlogistischen Wirkung.
Die Toxizität und Ulcerogenität dieser Substanzen ist nicht In dem Masse verstärkt, wie es nach der Steigerung der antiphlogistischen Wirkung zu erwarten gewesen wäre. Die hieraus resultierenden wesentlich
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EMI3.2
<tb>
<tb> Substanz <SEP> Kaolinödem <SEP> Carrageenin- <SEP> akute <SEP> Toxizität <SEP> Ratte <SEP> Ulcerogenität <SEP> Ratte
<tb> ödem <SEP> LD50 <SEP> per <SEP> os <SEP> ED50 <SEP> per <SEP> os
<tb> ED35 <SEP> per <SEP> os <SEP> ED35 <SEP> per <SEP> os
<tb> mg/kg <SEP> mg/kg
<tb> mg/kg <SEP> Vertr.
<SEP> Grenzen <SEP> bei <SEP> 95% <SEP> Wahr- <SEP> mg/kg <SEP> Vertr.Grenzen <SEP> bei
<tb> scheinlichkeit <SEP> 95% <SEP> Wahrscheinlichkeit
<tb> Phenylbutazon <SEP> 58 <SEP> 69 <SEP> 864 <SEP> 793-942 <SEP> 106 <SEP> 82-138
<tb> A <SEP> 54 <SEP> 60 <SEP> 2100 <SEP> 1992-2331 <SEP> 200 <SEP> 143 <SEP> - <SEP> 280 <SEP>
<tb> B <SEP> 31 <SEP> 56 <SEP> 2840 <SEP> 2309 <SEP> - <SEP> 3493 <SEP> > 400+) <SEP>
<tb> C <SEP> 50 <SEP> 46 <SEP> 1680 <SEP> 1235-2285 <SEP> 165 <SEP> 111-246
<tb>
nach 200 mg/kg bei 3/20 Tieren Uicera ;
nach 400 mg/kg bei 6/20 Tieren Uicera
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Tabelle 2
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<tb>
<tb> Substanz <SEP> Antiexsudative <SEP> Akute <SEP> Toxizität <SEP> Ulcerogene <SEP> Therapeutischer <SEP> Index
<tb> Wirkung <SEP> LD50 <SEP> mg/kg <SEP> Wirkung
<tb> ED35 <SEP> mg/kg <SEP> +) <SEP> ED <SEP> 50 <SEP> mg/kg <SEP> Verhältnis <SEP> zwischen <SEP> Verhältnis <SEP> zwischen <SEP> ulcerotoxischer <SEP> und <SEP> anti- <SEP> gener <SEP> und <SEP> antiexsudativer
<tb> exsudativer <SEP> Wirkung <SEP> Wirkung
<tb> LD50/ED35 <SEP> ED50/ED35
<tb> Phenylbutazon <SEP> 63, <SEP> 5 <SEP> 864 <SEP> 106 <SEP> 13, <SEP> 6 <SEP> 1, <SEP> 7 <SEP>
<tb> A <SEP> 57 <SEP> 2100 <SEP> 200 <SEP> 36, <SEP> 8 <SEP> 3, <SEP> 5 <SEP>
<tb> B <SEP> 43, <SEP> 5 <SEP> 2840 <SEP> 400 <SEP> 65, <SEP> 3 <SEP> 9,
<SEP> 2 <SEP>
<tb> C <SEP> 48 <SEP> 1680 <SEP> 165 <SEP> 35, <SEP> 0 <SEP> 3, <SEP> 4 <SEP>
<tb>
arithmetisches Mittel aus EDge für das Kaolinödem und ED35 für das Carrageeninödem
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Die nachstehenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern :
Beispiel 1 : 4- (2'-Fluor-4-biphenylyl)-1, 4-butandiol
Zu 1, 29g (0, 005 Mol) 4- (2'-Fluor-4-biphenylyl)-4-oxo-l-butanol in 50 ml Methanol fügt man 0, 378 g (0, 01 Mol) Natriumborhydrid portionsweise unter Rühren. Nach 90 min wird das Methanol abdestilliert, der verbleibende Rückstand mit Wasser versetzt und in Essigester aufgenommen.
Aus der Essigesterlösung destilliert man das Lösungsmittel und kristallisiert den verbleibenden Rückstand aus Cyclohexan/Essigester um.
Man erhält 1, 05 g (80% der Theorie) 4- (2'-Fluor-4-biphenylyl)-1, 4-butandiol vom Fp. 90 bis 910C.
Beispiel 2 : 4- (3'-Chlor-4-biphenylyl)-1, 4-butandiol
Zu einer Lösung von 8, 5 g (0, 031 Mol) 4- (31-Chlor-4-biphenylyl) -4-oxo-1-butanol (Fp. 55 C) in 80 ml absolutem Tetrahydrofuran gibt man portionsweise 3, 7 g (0, 017 Mol) Lithiumborhydrid, kocht 3 h unter Rückfluss und destilliert dann das Lösungsmittel weitgehend ab. Man zersetzt mit Wasser unter Zusatz von 2n Schwefelsäure und extrahiert mehrfach mit Äther. Die vereinigten Ätherauszüge werden neutral gewaschen, getrocknet und eingeengt. Den Rückstand kristallisiert man aus Essigester/Cyclohexan um und er-
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Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) lassen sich zur pharmazeutischen Anwendung, gegebenenfalls in Kombination mit andern Wirksubstanzen, in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungformen einarbeiten. Die Einzeldosis beträgt 50 bis 400 mg, vorzugsweise 100 bis 300 mg, die Tagesdosis 100 bis 1000 mg, vorzugsweise 150 bis 600 mg.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen 4- (4-Biphenylyl) -butandiolen der allgemeinen Formel
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in der R1 Halogen oder die Aminogruppe und R Wasserstoff oder Halogen bedeuten und von deren Salzen mit anorganischen oder organischen Säuren, falls R1 eine Aminogruppe darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass ein 4- (4-Biphenylyl) -butanolon der allgemeinen Formel
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in der R1 und R2 wie eingangs definiert sind, in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels mittels komplexer Metallhydride reduziert wird und gewünschtenfalls ein erhaltenes 4- (4-Biphenylyl)-butandiol der Formel (1), in der R1 eine Aminogruppe bedeutet,
anschliessend mittels anorganischer oder organischer Säuren in sein Säureadditionssalz übergeführt wird.
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