DE2151312C3 - 4- (4-Biphen ylyl) -l-butanol - Google Patents

4- (4-Biphen ylyl) -l-butanol

Info

Publication number
DE2151312C3
DE2151312C3 DE2151312A DE2151312A DE2151312C3 DE 2151312 C3 DE2151312 C3 DE 2151312C3 DE 2151312 A DE2151312 A DE 2151312A DE 2151312 A DE2151312 A DE 2151312A DE 2151312 C3 DE2151312 C3 DE 2151312C3
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
biphenylyl
butanol
ether
acid
solvent
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
DE2151312A
Other languages
English (en)
Other versions
DE2151312B2 (de
DE2151312A1 (de
Inventor
Wolfhard Dipl.-Chem. Dr. Engel
Guenther Dr.Med. Engelhardt
Ernst Dipl.-Chem. Dr. Seeger
Helmut Dipl.-Chem.Dr. Teufel
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Original Assignee
Dr Karl Thomae GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to BE790086D priority Critical patent/BE790086A/xx
Application filed by Dr Karl Thomae GmbH filed Critical Dr Karl Thomae GmbH
Priority to DE2151312A priority patent/DE2151312C3/de
Priority to SE7212263A priority patent/SE399417B/xx
Priority to US00294940A priority patent/US3801654A/en
Priority to AT573873*7A priority patent/AT327177B/de
Priority to AT573773A priority patent/AT321900B/de
Priority to AT573573A priority patent/AT321898B/de
Priority to AT573373A priority patent/AT321901B/de
Priority to AT852372A priority patent/AT315823B/de
Priority to AT573673A priority patent/AT321897B/de
Priority to AT573473A priority patent/AT321899B/de
Priority to PH13983A priority patent/PH13645A/en
Priority to DD166149A priority patent/DD103233A5/xx
Priority to YU02559/72A priority patent/YU255972A/xx
Priority to SU1955028A priority patent/SU471710A3/ru
Priority to SU1839112A priority patent/SU453823A3/ru
Priority to SU1955026A priority patent/SU464105A3/ru
Priority to SU1955030A priority patent/SU464106A3/ru
Priority to SU1957826A priority patent/SU474968A3/ru
Priority to NO3683/72A priority patent/NO136092C/no
Priority to HUTO891A priority patent/HU164696B/hu
Priority to CH1500072A priority patent/CH575358A5/xx
Priority to CA153,847A priority patent/CA993897A/en
Priority to ZA727320A priority patent/ZA727320B/xx
Priority to CS5228*[A priority patent/CS160612B2/cs
Priority to CS5227*[A priority patent/CS160611B2/cs
Priority to IL40571A priority patent/IL40571A/xx
Priority to PL1972173621A priority patent/PL91407B1/pl
Priority to PL1972158243A priority patent/PL83601B1/pl
Priority to CS6922A priority patent/CS160609B2/cs
Priority to AU47748/72A priority patent/AU469279B2/en
Priority to ES407583A priority patent/ES407583A1/es
Priority to CS5229*[A priority patent/CS160613B2/cs
Priority to FI2841/72A priority patent/FI55984C/fi
Priority to BG23545A priority patent/BG20333A3/xx
Priority to CS5231*[A priority patent/CS160615B2/cs
Priority to BG23544A priority patent/BG20332A3/xx
Priority to CS5226*[A priority patent/CS160610B2/cs
Priority to CS5230*[A priority patent/CS160614B2/cs
Priority to NL7213927A priority patent/NL7213927A/xx
Priority to BG21617A priority patent/BG20560A3/xx
Priority to PL1972173620A priority patent/PL91409B1/pl
Priority to PL1972173619A priority patent/PL91408B1/pl
Priority to JP10314872A priority patent/JPS5320031B2/ja
Priority to CH72676A priority patent/CH590185A5/xx
Priority to IE1394/72A priority patent/IE36775B1/xx
Priority to FR7236362A priority patent/FR2157860B1/fr
Priority to DK506872AA priority patent/DK129573B/da
Priority to BG23543A priority patent/BG19586A3/xx
Priority to CH63676A priority patent/CH589575A5/xx
Priority to GB4744272A priority patent/GB1361574A/en
Priority to BG23546A priority patent/BG20777A3/xx
Priority to RO7283157A priority patent/RO70060A/ro
Priority to RO7283155A priority patent/RO70567A/ro
Priority to RO7283159A priority patent/RO71306A/ro
Priority to RO7283160A priority patent/RO71307A/ro
Priority to RO7283154A priority patent/RO70059A/ro
Priority to RO7283156A priority patent/RO69378A/ro
Priority to RO7283153A priority patent/RO70058A/ro
Priority to RO7272524A priority patent/RO71244A/ro
Publication of DE2151312A1 publication Critical patent/DE2151312A1/de
Priority to ES415243A priority patent/ES415243A1/es
Priority to ES415241A priority patent/ES415241A1/es
Priority to ES415242A priority patent/ES415242A1/es
Priority to ES415244A priority patent/ES415244A1/es
Priority to SU1955347A priority patent/SU496713A3/ru
Priority to SU1955029A priority patent/SU496714A3/ru
Priority to US00434041A priority patent/US3857958A/en
Publication of DE2151312B2 publication Critical patent/DE2151312B2/de
Priority to DK25575A priority patent/DK25575A/da
Application granted granted Critical
Publication of DE2151312C3 publication Critical patent/DE2151312C3/de
Priority to SE7600800A priority patent/SE7600800L/xx
Priority to CH206977A priority patent/CH599082A5/xx
Priority to JP10868377A priority patent/JPS5387341A/ja
Priority to JP10868477A priority patent/JPS5387342A/ja
Priority to YU01972/79A priority patent/YU197279A/xx
Priority to YU01974/79A priority patent/YU197479A/xx
Priority to YU01971/79A priority patent/YU197179A/xx
Priority to YU01973/79A priority patent/YU197379A/xx
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/09—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by hydrolysis
    • C07C29/10—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by hydrolysis of ethers, including cyclic ethers, e.g. oxiranes
    • C07C29/103—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by hydrolysis of ethers, including cyclic ethers, e.g. oxiranes of cyclic ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/132—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group
    • C07C29/136—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH
    • C07C29/143—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH of ketones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/132—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group
    • C07C29/136—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH
    • C07C29/147—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH of carboxylic acids or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/132—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group
    • C07C29/136—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH
    • C07C29/147—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH of carboxylic acids or derivatives thereof
    • C07C29/149—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH of carboxylic acids or derivatives thereof with hydrogen or hydrogen-containing gases
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/17—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by hydrogenation of carbon-to-carbon double or triple bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/36—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/60—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by elimination of -OH groups, e.g. by dehydration
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/18—Monohydroxylic alcohols containing only six-membered aromatic rings as cyclic part
    • C07C33/24—Monohydroxylic alcohols containing only six-membered aromatic rings as cyclic part polycyclic without condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/26—Polyhydroxylic alcohols containing only six-membered aromatic rings as cyclic part

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

-CH2-CH2-CH2-Cv (II)
B'
in der 3 die Hydroxy-, eine beliebige Alkoxy-, Aralkoxy-, Aryloxy- oder Acyloxygruppe oder 2S ein Halogenatom bedeutet, mittels komplexer Hydride in einem Lösungsmittel oder mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff oder eine Verbindung der allgemeinen Formel
-ACH-CH-C
I I \
(III)
B'
35
oder
hydrid in Anwesenheit von wasserfreiem Aluminiumchlorid oder von Bortrifluorid oder, falls in einer Verbindung der allgemeinen Formel II B ein Halogenatom darstellt, auch Natriumborhydrid verwendet werden.
4. Verfahren gemäß Anspruch 2a und 3, gekennzeichnet durch die Verwendung von Tetrahydrofuran, Äther, Dioxan, Dimethoxyäthan, Diäthylenglykoldimethyläther, Benzol oder Gemischen davon als Lösungsmittel.
5. Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet.daßzurReduktionvon Verbindungen der allgemeinen Formeln II und III mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff als Katalysatoren Kupferchromoxid oder Zinkchromoxid, zur Reduktion einer Verbindung der Formel IV Palladiumkatalysatoren verwendet werden.
6. Verfahren gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion in Anwesenheit von Kupferchromoxid oder Zinkchromoxid bei 150 bis 3000C und einem Wasserstoffdruck von 150 bis 300 at durchgeführt wird.
7. Verfahren gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion der Verbindung von Formel IV mit Palladium auf Tierkohle und bei Zimmertemperatur bei einem Wasserstoffdruck von 3 bis 10 at in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt wird.
8. Verfahren gemäß Anspruch 2b, dadurch gekennzeichnet, daß als Lösungsmittel Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dimethoxyäthan, Benzol oder Gemische davon verwendet werden.
9. Arzneimittelzubereitung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 4-(4-Biphenylyl)-l-butanol in Kombination mit den gebräuchlichen Träger- und/oder Hilfsstoffen.
CH-CH2-CH,-CH,-OH
Jy
(IV)
wobei in der Formel III A eine Hydroxymethylen- oder Ketogruppe, B' die Hydroxy- oder eine beliebige Alkoxy-, Aralkoxy- oder Aryloxygruppe und Y und Z Wasserstoffatome oder zusammen eine Doppelbindung bedeuten, und B' auch eine Acyloxygruppe sein kann, sofern A die Ketogruppe ist, oder ein Halogenatom, sofern A die Ketogruppe und Y und Z zusammen eine Doppelbindung s° darstellen, mittels katalytisch aktiviertem Wasserstoff reduziert wird, oder
b) eine Grignard-Verbindung der allgemeinen Formel
DieErfindungbetrifftdas4-(4-Biphenylyl)-l-butanol der Formel I,
und Verfahren zu seiner Herstellung.
Die neue Verbindung läßt sich nach folgenden an sich bekannten Verfahren herstellen:
a) durch Reduktion von Verbindungen der allgemeinen Formel II,
55
/Λ/Λ
CH2-CH2-Mg-HaI (V)
CH2-CH2-CH2-C
(II)
in der Hai ein Chlor-, Brom- oder Jodatom darstellt, mit Äthylenoxid in Gegenwart eines ** Lösungsmittels umgesetzt wird.
3. Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß zur Reduktion von Verbindungen der allgemeinen Formel II als komplexe Hydride Lithiumaluminiumhydrid, Lithiumborhydrid, Natrium-bis-(2-methoxyäthoxy)-dihydroaluminat, Natriumaluminiumhydrid, Natriumborin der B die Hydroxy-, eine beliebige Alkoxy-, Aralkoxy-, Aryloxy- oder Acyloxygruppe oder ein Halogenatom bedeutet.
Die Reduktion erfolgt mittels komplexer Hydride oder mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff.
Als komplexe Hydride kommen bevorzugt Lithiumaluminiumhydrid, Lithiumborhydrid, Natrium-bis-(2-methoxyäthoxy)-dihydroaluminat, Natriumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid, letzteres in An-
Wesenheit von wasserfreiem Aluminiumchlorid oder von Bortrifluorid, in Frage. Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der B ein Halogenatom darstellt, können auch mit Natriumborhydrid allein reduziert werden.
Die Reduktion erfolgt in einem geeigneten Lösungsmittel wie zum Beispiel Tetrahydrofuran, Äther, Dioxan, Dimethoxyäthan, Diäthylenglykoldimethyläther, Benzol oder Gemischen derselben, vorzugsweise bei Raumtemperatur oder bei Temperaturen bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels.
Die neue Verbindung der Formel I läßt sich, wie bereits erwähnt, auch'durch Reduktion mittels katalytisch aktiviertem Wasserstoff von Verbindungen der allgemeinen Formel II oder aber von Verbindungen der allgemeinen Formel III
\-A- CH -CH -C (III)
B'
herstellen, in der A eine Hydroxymethylen- oder Ketogruppe, B' die Hydroxy- oder eine beliebige Alkoxy-, Aralkoxy-, oder Aryloxygruppe und Y und Z Wasserstoffatome oder zusammen eine Doppelbindung bedeuten, wobei B' auch eine Acyloxygruppe sein kann, sofern A die Ketogruppe ist, oder ein Halogenatom, sofern A die Ketogruppe und Y und Z zusammen eine Doppelbindung bedeuten.
Als Katalysatoren eignen sich insbesondere Kupferchromoxid oder Zmkchromoxid. Die Reduktion wird in einem inerten Lösungsmittel, wie zum Beispiel Dioxan oder einem höher siedenden Kohlenwasserstoff, bei Temperaturen zwischen 150 und 3000C und einem Wasserstoffdruck von 150 bis 300 at durchgeführt.
Die Verbindung der Formel I kann auch aus einer Verbindung der Formel IV
(IV)
OH
mittels katalytisch aktiviertem Wasserstoff erhalten werden.
Als Katalysatoren dienen z. B. Edelmetallkatalysatoren, hiervon vorzugsweise Palladium auf Tierkohle. Die Reduktion erfolgt im allgemeinen bei Temperaturen zwischen 0 und 1000C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 100 at, bevorzugt bei 3 bis 10 at und in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie zum Beispiel eines Alkohols, Carbonsäureesters oder niederer Carbonsäuren. Man kann die Verbindung der allgemeinen Formel IV jedoch auch in Gegenwart von Kupferchromoxid oder Zinkchromoxid als Katalysatoren bei Temperaturen zwischen 150 und 3000C und einem Wasserstoffdruck von 150 bis 300 at zu der neuen Verbindung der Formel I hydrieren.
b) durch Umsetzung einer Grignard-Verbindung der allgemeinen Formel V,
CH2-Mg-HaI (V)
in der Hai ein Chlor-, Brom- oder Jodatom darstellt, mit Äthylenoxid. Die Umsetzung wird in einem Lösungsmittel wie Äther, Tetrahydrofuran, Benzol oder deren Gemischen und bei Temperaturen zwischen -40 und +70cC, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 400C, durchgeführt. Es kann von Vorteil sein, wenn man die Umsetzung unter Verwendung eines Schutzgases, etwa von Stickstoff, durchführt.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formehl II, III, IV und V sind bekannt oder nach gängigen Verfahren erhältlich.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II erhält man z.B. durch katalytisch^ Hydrierung von4-(4~Biphenylyl)-4-oxo-buttersäure. Diese Reduktion erfolgt zweckmäßigerweise in einem polaren Lösungsmittel wie Eisessig, in Gegenwart einer starken Säure (z.B. Perchlorsäure), bei Temperaturen zwischen 0 und 500C und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 5 at. Als Katalysatoren eignen sich besonders Palladium auf Bariumsulfat oder Palladium auf Tierkohle (vgl. auch deutsche Patentanmeldung P 2112840.5). Die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der B die Hydroxylgruppe bedeutet, lassen sich gegebenenfalls anschließend verestern oder in an sich üblicher Weise in die entsprechenden Säurehalogenide oder -anhydride überführen.
Die als Ausgangsverbindung verwendete 4-(4-Biphenylyl)-4-oxobuttersäure oder deren Ester kann
3β durch Umsetzung von Biphenyl mit Bernsteinsäureanhydrid oder einem Bernsteinsäureesterhalogenid in Gegenwart einer Lewis-Säure, z.B. von wasserfreiem Aluminiumchlorid, in einem Lösungsmittel wie zum Beispiel Nitrobenzol oder Methylenchlorid, bei Temperaturen zwischen 0 und 8O0C, erhalten werden.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel III, in der A die Hydroxymethylengruppe, Y und Z zusammen eine Doppelbindung und B' die Hydroxy-
oder Alkoxygruppe bedeuten, werden durch Reduktion mittels Aluminiumisopropylat in Gegenwart von Isopropanol aus solchen Verbindungen der Formel III erhalten, in der A die Ketogruppe, Y und Z eine Doppelbindung und B' die Hydroxy- oder eine Al-
koxygruppe darstellen. Die letzteren Verbindungen lassen sich nach literaturbekannten Verfahren, z.B. durch Friedel-Crafts Acylierung von Biphenyl mit Maleinsäureanhydrid in Gegenwart von Aluminiumchlorid (vgl. H.G.Oddy, J. Amer. Chem. Soc. 45, 2156/1923/) herstellen.
Verbindungen der allgemeinen Formel III, in der A die Hydroxymethylengruppe, Y und Z Wasserstoffatome und B' eine Hydroxy-, Alkoxy-, Aralkoxy- oder Aryloxygruppe darstellen, lassen sich durch Reduktion von 4-(4-Biphenylyl)-4-oxo-buttersäure oder von deren Estern zum Beispiel mittels Aluminiumisopropylat in Anwesenheit von Isopropanol gewinnen (vgl. deutsche Patentanmeldung P 2112715.1).
Die Verbindungen der allgemeinen Formel III, in der A eine Ketogruppe, Y und Z eine Doppelbindung und B' die Hydroxygruppe bedeuten, können in an sich üblicher Weise in ihre gemischten Säureanhydride, z. B. mit Pivalinsäure, Benzoesäure, Essigsäure, oder in ihre Säurehalogenide, Verbindungen der allgemeinen Formel III, in der A die Ketogruppe, Y und Z Wasserstoffatome und B' die Hydroxygruppe darstellen, in ihre gemischten Säureanhydride übergeführt werden.
Das Butandiol der Formel IV erhält man zum Seispiel durch Reduktion von 4-(4-Biphenylyl)-4-oxobuttersäure mittels Lithiumaluminiumhydrid oder mittels Natriumborhydrid in Anwesenheit von wasserfreiem Aluminiumchlorid bei Zimmertemperatur und in Anwesenheit eines geeigneten Lösungsmittels wie zum Beispiel von Dimethoxyäthan.
Die neue Verbindung der Formel I weist wert /olle pharmakologisehe Eigenschaften auf, sie besitzt insbesondere eine gute antiphlogistische Wirkung.
Die Verbindung der Formel I (in nachfolgender Tabelle Substanz A) wurde vergleichend mit Phenylbutazon =3,5-Dioxo-4-butyl-l ,2«diphenyl-pyrazolidin (Substanz B) und Ibuprofen = a-(4-Isobutylphenyl)-propionsäure (Substanz C) auf ihre antiexsudative Wirkung gegenüber dem Kaolinödem und dem Carrageeüinödem der Rattenhinterpfote, sowie ihre Verträglichkeit nach oraler Gabe an der platte untersucht.
Kaolinödem der Rattenhinterpfote
IO
>5
20
Die Auslösung des Ödems erfolgte entsprechend den Angaben von H illebrecht (Arzneimittel-Forsch. 4, 607 [19„·']) durch die subplantare Injektion von 0,05 ml einer 10%igen Suspension von Kaolin in 0,85 %iger Natriumchlorid-Lösung.
Die Messung der Pfotendicke wurde mit Hilfe der von Doepfner und Cerletti (Int. Arch. AHergy Immunol. 12, 89 [1958]) angegebenen Technik vorgenommen.
Männliche FW 49-Ratten in einem Gewicht von 120 bis 150 g erhielten die zu prüfenden Substanzen 30 Minuten vor Auslösung des Ödems per Schlundsonde. 5 Stunden nach Ödemprovokation wurden die 3s gemittelten Sciiwellungswerte der mit Prüfsubstanz behandelten Kontrolltiere verglichen. Durch graphische Extrapolation wurde aus den mit den verschiedenen Dosen erzielten prozentualen Hemmwerten die Dosis ermittelt, die zu einer 35 "„igen Abschwächung der Schwellung führte (ED35).
Carrageeninödem der Rattenhinterpfote
Der Auslösung des Ödems diente entsprechend den Angaben von Winter et al. (Proc. Soc. exp. Biol. Med. Ul, 544 [1962]) die subplantare Injektion von 0,05 ml einer l%igen Lösung von Carrageenin in 0,85 "„iger Kochsalz-Lösung. Die Prüfsubstanzen wurden 60 Minuten vor der Ödemprovokation verabfolgt. Für die Bewertungder ödemhemmenden Wirkung wurde der 3 Stunden nach Ödemauslösung gewonnene Meßwert herangezogen. Die übrigen Details entsprechen den für das Kaolinödem geschilderten.
Ulcerogene Wirkung
Die Prüfung auf eine ulcerogene Wirkung erfolgte an FW 49-Ratten beiderlei Geschlechtes (1:1) in einem Gewicht zwischen 130 bis 150 g.
Die Tiere erhielten die auf eine ulcerogene Wirkung zu prüfenden Substanzen an 3 aufeinanderfolgenden Tagen einmal täglich als Verreibung in Tylose per Schlundsonde verabfolgt.
4 Stunden nach der letzten Applikation wurden die Tiere getötet. Die Magen- und Duodenalschleimhaut wurde auf Ulcera hin untersucht.
Aus dem Prozentsatz der Tiere, die nach den verschiedenen Dosen mindestens ein Ulcus aufwiesen, wurden nach Litchfield und Wilcoxon (J. Pharmacol, exp. Therap. 96,99 [1949]) die ED50 berechnet.
Akute Toxizität
Die LD50 wurde nach oraler Gabe an männlichen und weiblichen (zu gleichen Teilen) FW 49-Ratten in einem mittleren Gewicht von 135 g bestimmt Die Substanzen wurden als Verreibung in Tylose verabreicht. Die Berechnung der LD50 erfolgte soweit möglich nach Litchfield und Wilcoxon aus dem Prozentsatz der Tiere, die nach den verschiedenen Dosen innerhalb von 14 Tagen verstarben
Therapeutische Indices
Die therapeutischen Indices als Maß für die therapeutische Breite wurden durch Bildung des Quotienten aus der ED50 für die Ulcerogenität bzw. der oralen LD50 an der Ratte und der bei Prüfung auf eine antiexsudative Wirkung (Kaolinödem- und Carrageeninödem-Test) an der Ratte ermittelten ED35 berechnet.
Die bei dieser Prüfung erhobenen Befunde werden in den Tabellen 1 und 2 mitgeteilt.
Die Verbindung der Formel 1 übertrifft das Phenylbutazon und Ibuprofen in ihrer erwünschten antiphlogistischen Wirkung.
Die Toxizilät bzw. Ulcerogenität dieser Substanz ist nicht in dem Maße verstärkt, wie es nach der Steigerung der antiphlogistischen Wirkung zu erwarten gewesen wäre. Die hieraus resultierenden teilweise wesentlich günstigeren therapeutischen Indices lassen für die genannte Verbindung eine deutlich günstigere therapeutische Breite erwarten, als sie für das Phenylbutazon und Ibuprofen bekannt ist.
Substanz
B
C
A
Kaolinodem
GD35 per os
(mg/kg)
50,0
26,0
IKO
Carrageeninödem
EUj5 per ils
(mg/kg)
51
26
12,0
Tabelle 1 Akut LD,„·) ' loxmtai Ratte Therapeutischer
per os Index
(mg/kg) Verhältnis zwischen
864 Vcrtr Grenzen b^i 95% toxischer und
Mittelwert 1830 Wahrscheinlichkeil aniiexsudativer
KD35 830 (mg/kg) Wirkung
793 bis 942 LD50ZI-Dj5
(mg/kg) 1619,5 bis 2067,9 17.1
50,5 703 bis 979 70.4
26 72,2
11,5
* I Berechnung nach Litchfield und Wilcoxon.
Substanz
Mittelwert
aus ED35
Carragcenin- und
Kaolinödem
(mg/kg)
50,5
26
11,5
Tabelle 2
Ulccrogene Wirkung
Vertrauensbercich
bei 95%
Wahrscheinlichkeit
(mg/kg)
ED511(U)*)
(mg'kgl
106
34
48.5
82 bis 138
22 bis 52
40,8 bis 57.7
Therapeutischer
Index
Verhältnis
zwischen
ulccrogener und
antiexsudativer
Wirkung
ED»(U)/ED3,
2,10
1,31
4,22
IO
Beispiel 1
4-(4-Biphenylyl)-l -butanol
Man versetzt eine Lösung von 7,21 g (0,03 Mol) 4-(4-Biphenylyl)-buttersäure (F. 118 bis 119°C) in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran portionsweise unter Rühren mit 1.13 g (0,03 Mol) Lithiumaluminiumhydrid und erhitzt anschließend 4 Stunden unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen versetzt man mit Eiswasser, säuert mit 50"„iger Schwefelsäure an und extrahiert mit Äther Die Ätherlösung wird mit Natriumhydrogencarbonatlösungund Wasser gewaschen, getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Den verbleibenden Rückstand destilliert man im Vakuum und erhält 6,1 g (90°o der Theorie) 4-(4-Biphenylyl)-lbutanol vom Kp0 s mm 147 bis 148°C.
Schmelzpunkt 75 bis 76° C (aus Petroläther).
Beispiel 2
4-(4-Biphenylyl)-1 -butanol
35
Man trägt in eine Aufschlämmung ν an 1,8 g Lithiumaluminiumhydrid in 50 ml wasserfreiem Äther unter Rühren eine Suspension von 12 g 4-(4-Biphenylyl)-buttersäure (F. 117 bis 119°C) in 50 ml wasserfreiem Äther portionsweise ein. erwärmt anschließend 5 Stunden unter Rückfluß, gibt etwas Essigester zu, trägt in Eiswasser ein, säuert dann mit Schwefelsäure an, macht mit Natronlauge alkalisch und trennt die Ätherlösung ab. Der wässerige Ablauf wird noch zweimal mit je 50 ml Äther ausgeschüttelt Die vereinigten Ätherlösungen wäscht man neutral und dampft dann das Lösungsmittel ab.
Den Rückstand (10 g) kristallisiert man aus Petroläther um. Das farblose 4-<4-Biphenyiyl)-l -butanol hat den F 75 bis 76°C und den Kp0., ^ i48 bis 149°C.
Beispiel 3
4-<4-Biphenylyl)-l -butanol J$
Man lost 7,1 g 4-(4-Biphenylyl)-buttersäureäthylester in 50 ml Dioxan. gibt 3,0 g Kupferchromoxid-Katalysator zu und reduziert bei 250cC und bei einem WasserstoffdrucJc von 250>tm. bis'die berechnete Menge WasserstofFaafgenommen ist. Dann wird abfiltriert, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand eine Stunde mit 10 ml 20°niger Natronlauge erwärmt. Nach dem Abkühlen wird mit Äther extrahiert und eingedampft. Dct erhaltene Rückstand wird im Vakuum destilliert und man erhält so 3.2 g4-(4-Biphenylyl)-l-butanol vom Kpn lmn, 14« bis 149 C
Schmelzpunkt 75 bis 76 C (aus Petroläther)
Beispiel 4
4-(4-Biphenylyl)-l -butanol
15,3 g (0,054 Mol) 4-(4-Biphenylyl)-4-oxo-buttersäureäthylester (F. 80 bis 8I0C) werden in 100 ml Dioxan mit 15 g Kupfer-Chromoxid-Katalysator versetzt und bei 2300C und 300 Atm. hydriert. Die Wasserstoflaufnahme ist nach etwa 11/2 Stunden beendet. Danach wird der Katalysator abgesaugt, das Filtrat vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand in Äther aufgenommen. Man schüttelt die organische Phase mit 10u oiger Natronlauge, dann mit Wasser durch und befreit sie vom Lösungsmittel. Bei der Destillation des Rückstandes erhält man 7.4 g (60 °o der Theorie) des oben genannten Carbinols vomKp0.4mm159°C.
Schmelzpunkt 75 bis 76° C (aus Petroläther).
Beispiel 5
4-( 4- Biphenylyl)-1 -butanol
13.8 g (0.049 MoH 4-(4-Biphenylyl)-4-oxo-crotonsäureäthylester (F. 78 bis 8O0C) werden in 100 ml wasserfreiem Dioxan gelöst, mit 14 g Kupferchromoxid-Katalysator versetzt und bei 230° C und 300 Atm. WasserstofTdruck reduziert bis die berechnete Menge Wasserstoff nach etwa einer Stunde aufgenommen ist. Die weitere Aufarbeitung erfolgt analog Beispiel 4.
Ausbeute 7,8 g (70°„ der Theorie) vom Kp0,mm 148 bis 149°C. Schmelzpunkt 75 bis 760C.
Beispiel 6
4-(4-Biphenylyl)-l -butanol
Zu einer Lösung von 5,37 g (0,02 Mol) 4-(4-Biphe·· nylyl)-buttersäureäthylester in 50 ml Dimethoxyäthan gibt man unter Rühren und Kühlen auf 10 bis 15° C nacheinander 0.48 g (0,0125 Mol) Natriumborhydrid und portionsweise 0,56 g (0,0042 Mol) Aluminiumchlorid.
Anschließend rührt man 1' ,2 Stunden bei Raumtemperatur weiter, trägt den Reaktionsansatz in eine Mischung aus 350 ml Eiswasser und 25 ml konz. Salzsäure ein und nimmt das abgeschiedene Carbinol in 250 ml Äther auf. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand erstarrt und wird aus Petroläther unter Zusatz von wenig Essigester umkristallisiert. Main erhält 2.51 g (55"„ der Theorie) farblose Kristalle des 4-(4-Biphenylyl)-l -butanols vom F. 75 bis 76C C.
Beispiel 7
4-< 4-Biphenylyl)-1 -butanol
Zu einer Suspension von 1.9 g (0,05 Mol) Natrium borhydrid in 50 ml 1,2-Dimethoxyäthan tropft mar unter Rühren bei 15 bis 200C 12.93 g (0.05 Mol 4-(4-Biphenylyl)-buttersäurechlorid in 30 ml 1.2-Di methoxyäthan. Nach beendeter Zugabe rührt mai noch 2 Stunden bei Raumtemperatur und gießt dam den Reaktionsansatz auf eine Mischung aus 400 j Eis und 50 ml konz. Salzsäure. Die dabei abgeschte dene Substanz nimmt man in 300 ml Äther auf. Mai wäscht den Ätherextrakt neutral, trocknet ihn übe Natriumsulfat und dampft das Lösungsmittel ab. Di; Rückstand wird fest. Man kristallisiert ihn aus Petrol iilher unter Zusai? von Cyclohexan um und erhäl
509 631/292
$,3 g (73 "/„ der Theorie) farblose Kristalle des obengenannten Carbinols vom F. 75 bis 76° C.
Beispiel 8
a) 1-(4-Biphenylyl)-l,4-butandiol
7,6 g Lithiumaluminiumhydrid schlämmt man in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran auf, trägt unter Rühren und Kühlen auf etwa 10° C die Lösung von 25,4 g 4-(4-Biphenylyl)-4-oxo-buttersäure (F. 1870C) in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran ein und erhitzt dann 3 Stunden unter Rückfluß. Man gibt zuerst etwas Essigester zu, dann Eiswasser, säuert mit 50 °oiger Schwefelsäure an, macht durch Zugabe von Natronlauge alkalisch und extrahiert mit Äther. Die Ätherlösung wird mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Den verbleibenden Rückstand verreibt man mit Petroläther und kristallisiert ihn aus Cyclohexan/Essigester um.
Man erhält 18,5 g (76,5% der Theorie) farbloses l-(4-Biphenylyl)-l,4-butandiol vom F. 79 bis 8O0C.
b) 4-(4-Biphenylyl)-l-butanol
9,68 g (0,04 Mol) l-(4-Biphenylyl)-l,4-butandiol (F. 79 bis 8O0C) löst man in 100 ml Methanol, fügt
1 g Palladium auf Kohle als Katalysator zu und hydriert bei· Raumtemperatur und 5 Atm. Druck, bis die berechnete Menge Wasserstoff aufgenommen ist. Dann saugt man vom Katalysator ab, destilliert das Lösungsmittel aus dem Filtrat ab, wobei man einen festen Rückstand erhält, den man aus Petroläther und wenig Essigester umkristallisiert. Man erhält 8,32 g (93 °o der Theorie) farblose Kristalle des 4-(4-Biphenylyl)-lbutanols vom F. 75 bis 76° C.
Beispiel 9
4-(4-Biphenylyl)-l -butanol
Zu einer Lösung von 5,37 g (0,02 Mol) 4-(4-Biphenylyl)-buttersäureäthylester in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran tropft man unter Rühren 10,6 g (0,04 Mol) Natrium-bis-(2-methoxyäthoxy)-dihydroaluminat (70 "„ig in Benzol) und rührt noch
2 Stunden. Anschließend dampft man ein, versetzt den Rückstand mit 200 ml Wasser und säuert mit 15°uiger Salzsäure an. Das abgeschiedene Öl wird in Äther aufgenommen und mit Wasser neutral gewaschen. Der nach dem Verdampfen des Äthers verbleibende Rückstand wird aus Cyclohexan unter Zusatz von wenig Essigester umkristallisiert. Man erhält so 4,18 g (92 "„ der Theorie) des obengenannten Carbinols als farblose Kristalle vom F. 75 bis 76°C.
Beispiel 10
4-(4-BiphenylyI)-1 -butanol
55
Zu einer Lösung von 13,42 g (0,05 Mol) 4-(4-Bi-
Shenylyl)-buttersäureäthylester in 125 ml absolutem Lther gibt man portionsweise 8,18 g (0,0375 Mol) Lithiumborhydrid und kocht anschließend 24 Stunden unter Rückfluß, wobei sich eine zähe Masse abscheidet. Anschließend versetzt man mit 2 η Schwefelsäure und trennt die ätherische Schicht ab, extrahiert die wässerige Phase mit Äther und wäscht die vereinigten Ätherauszüge mit Wasser, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser. Die organische Phase trocknet man über Natriumsulfat und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. Der erhaltene farblose, kristalline Rückstand wird aus Cyclohexan unter Verwendung von Aktivkohle umkristallisiert.
Ausbeute 9,44 g (83 "■;, der Theorie), F. 75 bis 760C.
Beispiel 11
4-(4-Biphenylyl)-l-butanol
12,02 g (0,05 Mol) 4-(4-Biphenylyl)-bultersäure werden in einer Mischung von 75 ml absolutem Tetrahydrofuran und 5,05 g (0,05 Mol) absolutem Triäthylamin gelöst und bei -20 bis -300C langsam und unter starkem Rühren mit 5,40 g-(0,05 Mol) Chlorameisensäureäthylester versetzt. Nach 15 Minuten wird vom Triäthylammoniumchlorid unter Wasserausschluß abgesaugt. In diese Lösung werden unter Ausschluß von Feuchtigkeit 4,35 g (0,20 Mol) Lithiumborhydrid in kleinen Portionen eingetragen. Man rührt 2 Stunden bei Zimmertemperatur, kocht anschließend 48 Stunden unter Rückfluß und destilliert schließlich den größten Teil des Lösungsmittels ab. Nach dem Zersetzen mit 2 η-Schwefelsäure extrahiert man erschöpfend mit Äther. Die Ätherauszüge werden nacheinander mit Wasser, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und nochmals mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand, ein fahlgelbes Öl, wird im Feinvakuum (Kpo.i mm 150 bis 151°C) destilliert, dann an insgesamt 700 g Kieselgel unter Verwendung von Benzol zum Eluieren Chromatographien. Durch Aufarbeitung der Eluate erhält man reines 4-,(4-BiphenyIyI)-I -butanol vom Kpn.lnim 148 bis 149°C und F. 75 bis 76° C (Cyclohexan-Essigsäureäthylester).
Ausbeute 7,65 g (68 °o der Theorie).
Beispiel 12
4-(4-Biphenylyl)-1 -butanol
j" die Lösung einer Grignardverbindung aus 16,0 g (0,061 Mol) 2-(4-Biphenylyl)-äthylbromid (F. 39 bis 40 C) und 1,5 g (0,062 Grammatom) Magnesium-Spanen in 150 ml absolutem Äther wird bei etwa 0°C eine gekühlte LösuHg von 4,0 g (0,091 Mol) Äthylenoxid in 80 ml absolutem Äther unter kräftigem Rühren eingetropft. Man rührt bei 0° bis 10° C weiter, läßt über Nacht stehen, kocht das Gemisch noch 30 Minuten am Ruckfluß und arbeitet nach dem Abkühlen in üblicher Weise unter Zusatz von 2 η-Salzsäure auf. Die neutral gewaschene Ätherlösung wird getrocknet und eingeengt. Man destilliert den Rückstand im Femvakuum (Kp0-1 mm 148 bis 149° C) und kristallisiert aus Petroläther um. Dabei erhält man 4-(4-Biphenylyl)-l-butanol vom F. 75 bis 76°C (Ausbeute: 54 °o der Theorie).
Beispiel 13
4-(4-Biphenylyl)-l -butanol
Eine Lösung von 20,0g (0,078 Mol) 4-(4-Biphenylyl)-buttersäuremethylester (KPo.O7mm 145 bis 148°C) in lOU ml absolutem Äther tropft man bei etwa 1O0C unter Ruhren zu einer Suspension von 5,9g (0,156 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 400 ml absolutem Äther. Man rührt das Gemisch 15 Stunden bei Labortemperatur, kocht 2 Stunden unter Rückfluß, zerlegt überschussiges Hydrid durch Zugabe von etwas Essigester versetzt unter Kühlung mit Wasser und säuert mit 5 η-Schwefelsäure an. Die Ätherlösung wird abgetrennt, zusammen mit weiteren Ätherextrakten
neutral gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der kristalline Rückstand ergibt beim Umkristallisieren aus Petroläther 15,7 g (89% der Theorie) 4-(4-Biphenylyl)-l-butanol vom Schmelzpunkt 7475 bis 76°C.
Die neue Verbindung der Formel I läßt sich zur pharmazeutischen Anwendung, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen, in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen einarbeiten. Die Einzeldosis beträgt 10 bis 200 mg, vorzugsweise 50 bis 150 mg, die Tagesdosis 50 bis 500 mg, vorzugsweise 70 bis 300 mg.
Die nachfolgenden Beispiele beschreiben die Herstellung einiger pharmazeutischer Zubereitungsformen.
Beispiel I
Tabletten mit 100mg 4-(4-Biphenylyl)-l-butanol
Zusammensetzung
1 Tablette enthält:
Wirksubstanz 100,0 mg
Maisstärke 97,0 mg
Polyvinylpyrrolidon 10,0 mg
Magnesiumstearat 3,0 mg
210,0 mg
Herstellungsverfahren
Die Mischung der Wirksubstanz mit Maisstärke wird mit einer 14%igen Lösung des Polyvinylpyrrolidons in Wasser durch Sieb 1,5 mm granuliert, bei 450C getrocknet und nochmals durch obiges Sieb gerieben. Das so erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und zu Tabletten verpreßt.
Tablettengewicht: 210 mg.
Stempel: 10 mm, flach.
40 Beispiel II
Dragees mit 100 mg 4-(4-Biphenylyl)-l-butanol
Zusammensetzung
1 Drageekern enthält:
Wirksubstanz 100,0 mg
Maisstärke 70,0 mg
Gelatine 8,0 mg
Talk 18,0 mg
Magnesiumstearat 4,0 mg
200,0 mg Herstellungsverfahren
Die Mischung der Wirksubstanz mit Maisstärke wird mit einer 10%igen wäßrigen Gelatine-Lösung durch Sieb 1,5 mm granuliert, bei 45° C getrocknet und nochmals durch obiges Sieb gerieben. Das so erhaltene Granulat wird mit Talk und Magnesiumstearat gemischt und zu Drageekernen verpreßt.
Kerngewicht: 200,0 mg.
Stempel: 10 mm, gewölbt.
Die Drageekerne werden nach bekannten Verfahren mit einer Hülle überzogen, die im wesentlichen aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Dragees werden mit Hilfe von Bienenwachs poliert.
Drageegewicht: 480 mg.
Beispiel III
Gelatine-Kapseln mit 100 mg 4-(Biphenylyl)-l -butanol
Zusammensetzung
1 Gelatine-Kapsel enthält:
Wirksubstanz 100,0 mg
Maisstärke 190,0 mg
Ärosil 6,0 mg
Magnesiumstearat 4,0 mg
300,0 mg
Herstellungsverfahren
Die Substanzen werden intensiv gemischt und in Gelatine-Kapseln Größe 4 abgefüllt.
Kapselinhalt: 300mg.
Beispiel IV
Suppositorien mit 200 mg 4-(4-Biphenylyl)-l-butanol
Zusammensetzung
1 Zäpfchen enthält:
Wirksubstanz 200,0 mg
Suppositorienmasse
(z.B. Witepsol W45) 1450,0 mg
1650,0 mg
Herstellungsverfahren
Die feinpulverisierte Wirksubstanz wird mit Hilfe eines Eintauchhomogenisators in die geschmolzene und auf 4O0C abgekühlte Zäpfchenmasse eingerührt. Die Masse wird bei 38° C in leicht vorgekühlte Formen gegossen.
Zäpfchengewicht: 1,65 g.
Beispiel V
Suspension mit 100 mg 4-(4-Biphenylyl)-l-butanol pro 5 ml
Zusammensetzung
Wirksubstanz 2,0 g
Dioctylnatriumsulfosuccinat (DONSS). 0,02 g
Benzoesäure 0,1 g
Natriumcyclamat 0,2 g
Ärosil 1,0 g
Polyvinylpyrrolidon 0,1 g
Glycerin 25,0 g
Grapefruit-Aroma 0,1 g
Dest. Wasser ad 100,0 m
Herstellungsverfahren
In dem auf 700C erwärmten Wasser werden nach einander DONSS, Benzoesäure. Natriumcylamat und Polyvinylpyrrolidon gelöst. Man gibt Glycerin unc Ärosil dazu, kühlt auf Raumtemperatur ab unc suspendiert mit Hilfe eines Eintauchhomogenisaton die feinpulverisierte Wirksubstanz. Anschließend wire aromatisiert und mit Wasser auf das gegebene VoIu men aufgefüllt.
ml Suspension enthalten 100 mg Wirksubstanz.
Beispiel VI
Herstellungsverfahren
Dragees mit 50 mg 4-(4-Biphenylyl)-l-butanol
Zusammensetzung
Wirksubstanz 50,0 mg
Milchzucker 55,0 mg
Maisstärke 42,0 mg
Polyvinylpyrrolidon ...' 2,0 mg
Magnesiumstearat 1,0 mg
150,0 mg Herstellungsverfahren
l0
Die Mischung der Wirksubstanz mit Milchzucker und Maisstärke wird mit einer 8%igen wäßrigen Lösung des Polyvinylpyrrolidone durch Sieb 1,5 mm granuliert, bei 45° C getrocknet und nochmals durch Sieb 1,0 mm gerieben. Das so erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und zu Drageekernen verpreßt.
Kerngewicht: 150 mg.
Stempel: 8 mm, gewölbt.
Die so erhaltenen Drageekerne werden nach bekannten Verfahren mit einer Hülle überzogen, die im wesentlichen aus Zucker und Talkum besteht. Die »5 fertigen Dragees werden mit Hilfe von Bienenwachs poliert.
Drageegewicht: 240 mg.
Beispiel VII
Suppositorien mit 100mg 4-(4-Biphenylyl)-l-butanol Zusammensetzung
1 Zäpfchen enthält:
Wirksubstanz 100,0 mg 3S
Suppositorienmasse
(z.B. Witepsol W45) 1600,0 mg
1700,0 mg Herstellungsverfahren
Die feinpulverisierte Wirksubstanz wird mit Hilfe eines Eintauchhomogenisators in die geschmolzene und auf 40° C abgekühlte Zäpfchenmasse eingerührt. Die Masse wird bei 360C in leicht vorgekühlte Formen ausgegossen.
Zäpfchengewicht :1,7 g.
Beispiel VIII
Gelatine-Kapselnmit50mg4-(4-Biphenylyl)-l-butanol
50 Zusammensetzung
1 Kapsel enthält:
Wirksubstanz 50.0 mg
Maisstärke getr 250.0 mg
3ÖaÖmg
Die Substanzen werden intensiv gemischt und in Gelatine-Kapseln Größe 4 abgefüllt. Kapselinhalt: 300mg.
Beispiel IX
Suspension mit 50 mg 4-(4-Biphenylylj-l-butanol pro 5 ml
Zusammensetzung
Wirksubstanz 1,0 g
Dioctylnatriumsulfosuccinat (DONSS) 0,01 g
Benzoesäure 0,1g
Natriumcyclamat 0.2 g
Veegum 0.5 g
Ärosil 0,5 g
Polyvinylpyrrolidon 0,1g
Glycerin 10,0 g
Bananen-Aroma 0,1 g
Dest. Wasser ad 100.0 ml
Herstellungsverfahren
In etwa 15n u der benötigten Wassermenge werden nacheinander DONSS gelöst und der feinpulverisierte Wirkstoff suspendiert. Das restliche Wasser wird auf 80° C erwärmt und Veegum sowie Ärosil suspendiert. Danach löst man nacheinander Benzoesäure. Natriumcyclamat sowie Polyvinylpyrrolidon und fügt das Glycerin zu. Die Lösung wird auf Raumtemperatur abgekühlt, aromatisiert und die Wirkstoffsuspension eingerührt. Das fertige Präparat wird homogenisiert.
ml Suspension enthalten 50 mg Wirksubstanz.
Beispiel X
Tabletten mit 100mg4-(4-Biphenylyl)-l-butanol
Zusammensetzung
Wirksubstanz 100.0 mg
p-Äthoxy-acetanilid 200.0 mg
Milchzucker 75.0 mg
Maisstärke 200.0 mg
Polyvinylpyrrolidon 20.0 mg
Magnesiumstearat 5.0 mg
6Ö0.Ö mg
Herstellungsverfahren Analog Beispiel I.
Tablettengewicht: 600mg.
Stempel: 13 mm. flach.

Claims (2)

  1. Patentansprüche:
    1. 4-(4-Biphenylyl)-l-butanol der Formel
  2. 2. Verfahren zur Herstellung von 4-(4-Biphenylyl)-l-butanol der Formel
    -CH2-CH2-CH2-CH2-OH (I)
    nach an sich bekannten Verfahren, dadurch gekennzeichnet, daß
    a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
DE2151312A 1971-10-15 1971-10-15 4- (4-Biphen ylyl) -l-butanol Expired DE2151312C3 (de)

Priority Applications (76)

Application Number Priority Date Filing Date Title
BE790086D BE790086A (fr) 1971-10-15 Le 4-(4-biphenylyl)-1-butanol
DE2151312A DE2151312C3 (de) 1971-10-15 1971-10-15 4- (4-Biphen ylyl) -l-butanol
SE7212263A SE399417B (sv) 1971-10-15 1972-09-22 Forfarande for framstellning av 4-(4-bifenylyl)-1-butanol
US00294940A US3801654A (en) 1971-10-15 1972-10-04 4-(4)-biphenylyl)-1-butanol
AT573873*7A AT327177B (de) 1971-10-15 1972-10-05 Verfahren zur herstellung des neuen 4-(4-biphenylyl)-1-butanols
AT573773A AT321900B (de) 1971-10-15 1972-10-05 Verfahren zur herstellung des neuen 4-(4-biphenylyl)-1-butanols
AT573573A AT321898B (de) 1971-10-15 1972-10-05 Verfahren zur herstellung des neuen 4-(4-biphenylyl)-1-butanols
AT573373A AT321901B (de) 1971-10-15 1972-10-05 Verfahren zur herstellung des neuen 4-(4-biphenylyl)-1-butanols
AT852372A AT315823B (de) 1971-10-15 1972-10-05 Verfahren zur Herstellung von neuem 4-(4-Biphenylyl)-1-butanol
AT573673A AT321897B (de) 1971-10-15 1972-10-05 Verfahren zur herstellung des neuen 4-(4-biphenylylyl)1-butanols
AT573473A AT321899B (de) 1971-10-15 1972-10-05 Verfahren zur herstellung des neuen 4-(4-biphenylyl)-1-butanols
PH13983A PH13645A (en) 1971-10-15 1972-10-06 4-(4'-biphenylyl)-1-butanol
DD166149A DD103233A5 (de) 1971-10-15 1972-10-11
YU02559/72A YU255972A (en) 1971-10-15 1972-10-12 Process for preparing 4-(-biphenylyl)-1-butanol
SU1955028A SU471710A3 (ru) 1971-10-15 1972-10-12 Способ получени 4-/4-бифенилил/1-бутанола
SU1839112A SU453823A3 (ru) 1971-10-15 1972-10-12 Способ получения 4-
SU1955026A SU464105A3 (ru) 1971-10-15 1972-10-12 Способ получени 4-(4-бифенилил)-1 бутанола
SU1955030A SU464106A3 (ru) 1971-10-15 1972-10-12 Способ получени 4-(4-бифенилил)1 -бутанола
SU1957826A SU474968A3 (ru) 1971-10-15 1972-10-12 Способ получени 4-(4-бифенилил)1-бутанола
NO3683/72A NO136092C (no) 1971-10-15 1972-10-13 Analogifremgangsm}te for fremstilling av terapeutisk aktiv 4-(4-bifenyl)-1-butanol.
HUTO891A HU164696B (de) 1971-10-15 1972-10-13
CH1500072A CH575358A5 (de) 1971-10-15 1972-10-13
CA153,847A CA993897A (en) 1971-10-15 1972-10-13 "4-(4-biphenyl)-1-butanol"
ZA727320A ZA727320B (en) 1971-10-15 1972-10-13 Improvements relating to a biphenylyl compound
CS5228*[A CS160612B2 (de) 1971-10-15 1972-10-13
CS5227*[A CS160611B2 (de) 1971-10-15 1972-10-13
IL40571A IL40571A (en) 1971-10-15 1972-10-13 4-(4-biphenyl)-1-butanol,its preparation and pharmaceutical composition containing it
PL1972173621A PL91407B1 (de) 1971-10-15 1972-10-13
PL1972158243A PL83601B1 (de) 1971-10-15 1972-10-13
CS6922A CS160609B2 (de) 1971-10-15 1972-10-13
AU47748/72A AU469279B2 (en) 1971-10-15 1972-10-13 4-(4-BIPHENYLYL)-l-BUTANOL
ES407583A ES407583A1 (es) 1971-10-15 1972-10-13 Procedimiento para la preparacion de 4-(4-bifenilil)-1-bu- tanol.
CS5229*[A CS160613B2 (de) 1971-10-15 1972-10-13
FI2841/72A FI55984C (fi) 1971-10-15 1972-10-13 Foerfarande foer framstaellning av antiflogistisk 4-(4-bifenylyl)-1-butanol
BG23545A BG20333A3 (de) 1971-10-15 1972-10-13
CS5231*[A CS160615B2 (de) 1971-10-15 1972-10-13
BG23544A BG20332A3 (de) 1971-10-15 1972-10-13
CS5226*[A CS160610B2 (de) 1971-10-15 1972-10-13
CS5230*[A CS160614B2 (de) 1971-10-15 1972-10-13
NL7213927A NL7213927A (de) 1971-10-15 1972-10-13
BG21617A BG20560A3 (de) 1971-10-15 1972-10-13
PL1972173620A PL91409B1 (de) 1971-10-15 1972-10-13
PL1972173619A PL91408B1 (de) 1971-10-15 1972-10-13
JP10314872A JPS5320031B2 (de) 1971-10-15 1972-10-13
CH72676A CH590185A5 (de) 1971-10-15 1972-10-13
IE1394/72A IE36775B1 (en) 1971-10-15 1972-10-13 4-(4-biphenylyl)-1-butanol
FR7236362A FR2157860B1 (de) 1971-10-15 1972-10-13
DK506872AA DK129573B (da) 1971-10-15 1972-10-13 Analogifremgangsmåde til fremstilling af 4-(4-biphenylyl)-1-butanol.
BG23543A BG19586A3 (de) 1971-10-15 1972-10-13
CH63676A CH589575A5 (de) 1971-10-15 1972-10-13
GB4744272A GB1361574A (en) 1971-10-15 1972-10-13 4- 4-biphenylyl- 1-butanol
BG23546A BG20777A3 (de) 1971-10-15 1972-10-13
RO7283157A RO70060A (ro) 1971-10-15 1972-10-15 Procedeu pentru prepararea unui compus de 4-(4-bifenilil)-1-butanol
RO7283155A RO70567A (ro) 1971-10-15 1972-10-15 Procedeu pentru prepararea unor compusi ai 4-(4-bifenilil)-1-butanolului
RO7283159A RO71306A (ro) 1971-10-15 1972-10-15 Procedeu pentru prepararea 4-(-bifenilil)-1-butanolului
RO7283160A RO71307A (ro) 1971-10-15 1972-10-15 Procedeu pentru prepararea unor compusi ai 4-(4-bifenilil)-1-butanolului
RO7283154A RO70059A (ro) 1971-10-15 1972-10-15 Procedeu pentru prepararea 4-(4-bifenilil)-1-butanolului
RO7283156A RO69378A (ro) 1971-10-15 1972-10-15 Procedeu pentru prepararea unui compus al 4-(4-bifenilil)-1-butanolului
RO7283153A RO70058A (ro) 1971-10-15 1972-10-16 Procedeu pentru prepararea unor compusi ai 4-(4-bifenilil)-1-butanolului
RO7272524A RO71244A (ro) 1971-10-15 1972-10-16 Procedeu pentru prepararea unor compusi ai 4-4-bifenilil5-1-butanolului
ES415243A ES415243A1 (es) 1971-10-15 1973-05-26 Procedimiento para la preparacion de 4-(4-bifenilil)-1-bu- tanol.
ES415241A ES415241A1 (es) 1971-10-15 1973-05-26 Procedimiento para la preparacion de 4-(4-bisenilil)-1-ev- tanol.
ES415242A ES415242A1 (es) 1971-10-15 1973-05-26 Procedimiento para la preparacion de 4-(4-bifenilil)-1-bu- tanol.
ES415244A ES415244A1 (es) 1971-10-15 1973-05-26 Procedimiento para la preparacion de 4-(-4-bifenilil)-1-bu-tanol.
SU1955347A SU496713A3 (ru) 1971-10-15 1973-08-23 Способ получени 4-(2-бифенилил)1-бутанола
SU1955029A SU496714A3 (ru) 1971-10-15 1973-08-23 Способ получени 4-(4-бифенилил)1-бутанола
US00434041A US3857958A (en) 1971-10-15 1974-01-17 Antiphlogistic pharmaceutical compositions containing 4-(4 -biphenylyl)-1-butanol and method of use
DK25575A DK25575A (de) 1971-10-15 1975-01-27
SE7600800A SE7600800L (sv) 1971-10-15 1976-01-26 Forfarande for framstellning av 4-(4-bifenylyl)-1-butanol
CH206977A CH599082A5 (de) 1971-10-15 1976-04-29
JP10868377A JPS5387341A (en) 1971-10-15 1977-09-09 Method for production of new 44*44biphenyl**11butanol
JP10868477A JPS5387342A (en) 1971-10-15 1977-09-09 Method for production of new 44*44biphenyl**11butanol
YU01972/79A YU197279A (en) 1971-10-15 1979-08-13 Process for preparing 4-(4-biphenylyl)-1-butanol
YU01974/79A YU197479A (en) 1971-10-15 1979-08-13 Process for preparing 4-(biphenylyl)-1-butanol
YU01971/79A YU197179A (en) 1971-10-15 1979-08-13 Process for preparing 4-(4-biphenylyl)-1-butanol
YU01973/79A YU197379A (en) 1971-10-15 1979-08-13 Process for preparing 4-4-biphenylyl)-1-butanol

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2151312A DE2151312C3 (de) 1971-10-15 1971-10-15 4- (4-Biphen ylyl) -l-butanol

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DE2151312A1 DE2151312A1 (de) 1973-04-19
DE2151312B2 DE2151312B2 (de) 1974-11-28
DE2151312C3 true DE2151312C3 (de) 1975-07-31

Family

ID=5822378

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE2151312A Expired DE2151312C3 (de) 1971-10-15 1971-10-15 4- (4-Biphen ylyl) -l-butanol

Country Status (28)

Country Link
US (1) US3801654A (de)
JP (3) JPS5320031B2 (de)
AT (7) AT327177B (de)
AU (1) AU469279B2 (de)
BE (1) BE790086A (de)
BG (5) BG20777A3 (de)
CA (1) CA993897A (de)
CH (4) CH589575A5 (de)
CS (7) CS160609B2 (de)
DD (1) DD103233A5 (de)
DE (1) DE2151312C3 (de)
DK (1) DK129573B (de)
ES (5) ES407583A1 (de)
FI (1) FI55984C (de)
FR (1) FR2157860B1 (de)
GB (1) GB1361574A (de)
HU (1) HU164696B (de)
IE (1) IE36775B1 (de)
IL (1) IL40571A (de)
NL (1) NL7213927A (de)
NO (1) NO136092C (de)
PH (1) PH13645A (de)
PL (4) PL83601B1 (de)
RO (8) RO70060A (de)
SE (2) SE399417B (de)
SU (7) SU464106A3 (de)
YU (5) YU255972A (de)
ZA (1) ZA727320B (de)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4053639A (en) * 1964-01-24 1977-10-11 The Boots Company Limited Therapeutically active phenylalkane derivatives
BE790085A (fr) * 1971-10-15 1973-04-13 Thomae Gmbh Dr K Nouveaux 4-(4-biphenylyl)-butanols
DE2240438A1 (de) * 1972-08-17 1974-02-28 Thomae Gmbh Dr K Neue 2-(4-biphenylyl)-tetrahydrofurane und verfahren zu ihrer herstellung
DE2240440A1 (de) * 1972-08-17 1974-02-28 Thomae Gmbh Dr K Neue (4-biphenylyl)-alkohole und verfahren zu ihrer herstellung
DE2341506A1 (de) * 1973-08-16 1975-02-27 Thomae Gmbh Dr K Neue biphenylderivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE2528958A1 (de) * 1975-06-28 1977-01-13 Merck Patent Gmbh Araliphatische dihalogenverbindungen und verfahren zu ihrer herstellung
DE2708520A1 (de) * 1977-02-26 1978-08-31 Thomae Gmbh Dr K Neue arzneimittelkombinationen und verfahren zu ihrer herstellung
DE3001303A1 (de) * 1980-01-16 1981-07-23 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Optisch aktive phenylpropan-derivate, ihre herstellung und verwendung
AT399471B (de) * 1993-06-04 1995-05-26 Ifw Manfred Otte Ges M B H & C Spritzgiessform

Also Published As

Publication number Publication date
CS160615B2 (de) 1975-03-28
ES415241A1 (es) 1976-06-16
AT315823B (de) 1974-06-10
FI55984B (fi) 1979-07-31
BG20332A3 (de) 1975-11-05
NO136092C (no) 1977-07-20
AU469279B2 (en) 1976-02-12
BG20560A3 (de) 1975-12-05
IL40571A (en) 1975-10-15
CH575358A5 (de) 1976-05-14
SU496714A3 (ru) 1975-12-25
DD103233A5 (de) 1974-01-12
CH599082A5 (de) 1978-05-12
BE790086A (fr) 1973-04-13
SE7600800L (sv) 1976-01-26
BG19586A3 (de) 1975-06-25
NL7213927A (de) 1973-04-17
AT321901B (de) 1975-04-25
RO70058A (ro) 1982-09-09
PL91407B1 (de) 1977-02-28
GB1361574A (en) 1974-07-30
RO71307A (ro) 1982-03-24
US3801654A (en) 1974-04-02
SU453823A3 (ru) 1974-12-15
AU4774872A (en) 1974-04-26
SU464105A3 (ru) 1975-03-15
YU197179A (en) 1982-06-18
SU496713A3 (ru) 1975-12-25
JPS5387341A (en) 1978-08-01
PL83601B1 (de) 1975-12-31
SU464106A3 (ru) 1975-03-15
AT321898B (de) 1975-04-25
ES415242A1 (es) 1976-06-16
DE2151312B2 (de) 1974-11-28
FR2157860A1 (de) 1973-06-08
AT327177B (de) 1976-01-26
JPS5515448B2 (de) 1980-04-23
SE399417B (sv) 1978-02-13
AT321899B (de) 1975-04-25
IL40571A0 (en) 1972-12-29
RO71244A (ro) 1982-07-06
CA993897A (en) 1976-07-27
AT321900B (de) 1975-04-25
RO71306A (ro) 1981-08-17
ATA573873A (de) 1975-04-15
CH589575A5 (de) 1977-07-15
BG20777A3 (de) 1975-12-20
YU197479A (en) 1982-06-18
IE36775L (en) 1973-04-15
DK129573C (de) 1975-03-24
SU471710A3 (ru) 1975-05-25
YU197379A (en) 1982-06-18
HU164696B (de) 1974-03-28
CS160609B2 (de) 1975-03-28
BG20333A3 (de) 1975-11-05
PH13645A (en) 1980-08-18
SU474968A3 (ru) 1975-06-25
RO70059A (ro) 1980-03-15
ES407583A1 (es) 1975-11-01
YU197279A (en) 1982-06-18
CS160614B2 (de) 1975-03-28
PL91408B1 (de) 1977-02-28
CS160610B2 (de) 1975-03-28
CS160611B2 (de) 1975-03-28
FR2157860B1 (de) 1975-10-31
RO70567A (ro) 1981-07-30
CS160613B2 (de) 1975-03-28
JPS5320031B2 (de) 1978-06-24
DK129573B (da) 1974-10-28
JPS4861459A (de) 1973-08-28
NO136092B (de) 1977-04-12
ES415243A1 (es) 1976-11-01
PL91409B1 (de) 1977-02-28
DE2151312A1 (de) 1973-04-19
YU255972A (en) 1982-06-18
RO69378A (ro) 1981-04-20
JPS5542054B2 (de) 1980-10-28
ZA727320B (en) 1974-06-26
JPS5387342A (en) 1978-08-01
FI55984C (fi) 1979-11-12
CS160612B2 (de) 1975-03-28
ES415244A1 (es) 1976-11-01
RO70060A (ro) 1981-06-30
AT321897B (de) 1975-04-25
CH590185A5 (de) 1977-07-29
IE36775B1 (en) 1977-02-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE1958919A1 (de) Chemische Verfahren und Produkte
DE2151312C3 (de) 4- (4-Biphen ylyl) -l-butanol
DE2442305C2 (de) Naphthalinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneipräparate
DE2439294A1 (de) Neue phenyl-alkenole und alkanole und verfahren zu deren herstellung
AT390054B (de) Verfahren zur herstellung von neuen benzoylderivaten von aliphatischen carbonsaeuren
DE2240440A1 (de) Neue (4-biphenylyl)-alkohole und verfahren zu ihrer herstellung
AT338257B (de) Verfahren zur herstellung von neuen naphthalinderivaten
DE2151311A1 (de) 4-(4-biphenylyl)-butanole
DE2241027A1 (de) Verfahren zur herstellung neuer heterocyclischer verbindungen
DE2330838A1 (de) Neue carbonsaeureester von 3-(4biphenylyl)-1-butanolen und 3-(4-biphenylyl)2-buten-1-olen
DE2341506A1 (de) Neue biphenylderivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE2259243A1 (de) 2&#39;-fluorbiphenyle
AT330754B (de) Verfahren zur herstellung von neuen 4- (4-biphenylyl)-butandiolen
DE1468283C (de)
AT336004B (de) Verfahren zur herstellung neuer 3-(4-biphenylyl)-buttersauren, ihrer ester, amide und salze
AT334350B (de) Verfahren zur herstellung von neuen 3- (4-biphenylyl) -buttersauren, deren estern, amiden und salzen
DE2529727A1 (de) Neue 5-oxo-5h-dibenzo- eckige klammer auf a,d eckige klammer zu -cycloheptene und verfahren zu ihrer herstellung
AT336001B (de) Verfahren zur herstellung von neuen 3-(4-biphenylyl)-1-butanolen und ihren estern
CH509307A (de) Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten Phenäthylalkoholen
DE2504689A1 (de) Indanderivate
DE2157694C3 (de) Phenylessigsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Phenylessigsäurederivate enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
DE2240438A1 (de) Neue 2-(4-biphenylyl)-tetrahydrofurane und verfahren zu ihrer herstellung
AT334888B (de) Verfahren zur herstellung neuer 3- (4- biphenylyl) -buttersauren, ihrer ester, amide und salze
AT338772B (de) Verfahren zur herstellung neuer 3- (4-biphenylyl)-buttersauren, deren ester, amide und salze
AT367015B (de) Verfahren zur herstellung von neuen substituierten phenylessigsaeuren, deren niederen alkylestern undsalzen

Legal Events

Date Code Title Description
C3 Grant after two publication steps (3rd publication)
E77 Valid patent as to the heymanns-index 1977
8339 Ceased/non-payment of the annual fee