AT336001B

AT336001B - Verfahren zur herstellung von neuen 3-(4-biphenylyl)-1-butanolen und ihren estern

Info

Publication number: AT336001B
Application number: AT383975A
Authority: AT
Original assignee: Thomae Gmbh Dr K
Priority date: 1973-08-16
Filing date: 1975-05-21
Publication date: 1977-04-12
Also published as: ATA383975A

Description


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   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer   3- (4-Biphenylyl)-l-butanolen und ihrer   Ester der allgemeinen Formel 
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 sowie ihrer physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, falls R ein basii sches Stickstoffatom enthält. 



   Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) besitzen pharmakologisch wertvolle Eigenschaften, sie wirken insbesondere antiphlogistisch. 



   In der obigen Formel (I) bedeuten :   R1   ein Chlor- oder Fluoratom,    R   ein Wasserstoffatom, einen aliphatischen Acylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, den Benzoyl- rest,   den Nicotinoyl- oder 1sonicotinoylrest.   
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 Raney-Kobalt. 



   Man arbeitet im allgemeinen in einem Lösungsmittel, beispielsweise in einem Alkohol, bei Temperaturen zwischen 0 und   1000C, vorzugsweise   aber bei Raumtemperatur und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 100 atm, vorzugsweise 3 bis 10 atm. 
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 auch mit nascierendem Wasserstoff reduzieren, beispielsweise durch den bei der Einwirkung von Magnesium auf Methanol freigesetzten Wasserstoff. Die Reduktion erfolgt bei Temperaturen bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels, vorzugsweise aber bei Raumtemperatur. 



    Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der der Rest R3 ein basisches Stickstoffatom enthält,   lassen sich in an sich bekannter Weise in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren überführen. Als Säuren kommen beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwe- 
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 darstellt, erhalten. 



   Als wasserabspaltende Mittel kommen insbesondere halogenwasserstoffsaure Salze tertiärer organischer Basen in Betracht. Als tertiäre organische Basen dienen beispielsweise Pyridin, Alkylpyridine, N, N-Dialkylaniline oder N-Alkylpiperidine. Als Halogenwasserstoffe seien besonders Chlorwasserstoff und Bromwasserstoff genannt. Besonders bewährt als wasserabspaltendes Mittel hat sich Pyridinhydrochlorid. 
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 Gruppe bedeutet, wird mit dem wasserabspaltendenAgens auf Temperaturen zwischen 100 und 2000C erhitzt. 



  Als eventuelle Lösungsmittel kommen beispielsweise Toluol, Xylol oder   o-Dichlorbenzol   in Betracht. 



   Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, sie besitzen insbesondere eine gute antiphlogistische Wirkung. 



   Es wurden unter Berücksichtigung ihrer absoluten antiphlogistischen Wirksamkeit und ihrer Verträglichkeit z. B. die folgenden Substanzen untersucht : 
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 und   3- (2-Chlor-4-biphenylyl) -1-butanol = C.    



   Die Substanzen wurden vergleichend mit Phenylbutazon auf ihre antiexsudative Wirkung gegenüber dem Kaolinödem und dem Carrageeninödem der Rattenhinterpfote sowie ihre   Ulcerogenität   und ihre akute Toxizität nach oraler Gabe an der Ratte untersucht. a) Kaolinödem der   Rattenhinterpfote :   
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    Auslösung des Ödems erfolgte entsprechend den Angaben von HILLEBRECHT (Arzneimittel- Forsch.[1954],   S. 607) durch die subplantare Injektion von 0, 05 ml einer   10%igen Suspension   von Kaolin in   0, 85%figer     NaCl-Losung.   Die Messung der Pfotendicke wurde mit Hilfe der von DOEPFNER und CERLETTI (Int. Arch. 



  Allergy Immunol. 12   [1958],     S. 89)   angegebenen Technik vorgenommen. 



   Männliche   FW49-Ratten   in einem Gewicht von 120 bis 150 g erhielten die zu prüfenden Substanzen   30min   vor Auslösung des Ödems per Schlundsonde. 5 h nach Ödemprovokation wurden die gemittelten Schwellungwerte der mit Prüfsubstanz behandelten Tiere mit denen der scheinbehandelten Kontrolltiere verglichen. 



  Durch graphische Extrapolation wurde aus den mit den verschiedenen Dosen erzielten prozentualen Hemmwerten die Dosis ermittelt, die zu einer   35% eigen   Abschwächung der Schwellung führte   (ED).   b) Carrageeninödem der   Rattenhinterpfote :  
Der Auslösung des Ödems diente entsprechend den Angaben von WINTER et al.   (Proe.   Soc. exp. Biol. 



    Med. l11 [1962], S. 544)   die subplantare Injektion von   0,     05 ml einer l%igen   Lösung von Carrageenin in 0, 85%iger   NaCl-Losung.   Die Prüfsubstanzen wurden 60 min vor der Ödemprovokation verabfolgt. 



   Für die Bewertung der ödemhemmenden Wirkung wurde der   3 h nach Ödemauslösung   gewonnene Mess- 
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 zen an 3 aufeinanderfolgenden Tagen einmal täglich als Verreibung in Tylose per Schlundsonde verabfolgt. 4 h den nach der letzten Applikation wurden die Tiere getötet. Die Magen-und Duodenalschleimhaut wurde auf Ulcera hin untersucht. 



   Aus dem Prozentsatz der Tiere, die nach den verschiedenen Dosen mindestens ein Ulcus aufwiesen, 
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 net. d) Akute Toxizität 
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   Die Berechnung der DD erfolgte soweit möglich noch   LITCHFIELD   und WILCOXON aus dem Prozentsatz der Tiere, die nach den verschiedenen Dosen innerhalb von 14 Tagen verstarben. e) Die therapeutischen Indices als Mass für die therapeutische Breite wurden durch Bildung des Quotien-   ten aus der ED für die Ulcerogenität bzw. der oralen LD an der Ratte und der bei der Prüfung auf eine antiexsudativeWirkung (Mittelwert aus dem Kaolinodem-und Carrageeninodem-Test) an der Ratte ermittel-   ten    ED berechnet.   



   Die bei diesen Prüfungen erzielten Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengestellt. 



   Die genannten Verbindungen übertreffen das bekannte Phenylbutazon in ihrer erwünschten antiphlogistischen Wirkung. 



   Die Toxizität   undUlcerogenität   dieser Substanzen ist nicht in dem Masse verstärkt, wie es nach der Steigerung der antiphlogistischen Wirkung zu erwarten gewesen wäre. Die hieraus resultierendengünstigeren therapeutischen Indices lassen für die genannten Verbindungen eine deutlich günstigere therapeutische Breite erwarten, als sie für das Phenylbutazon bekannt ist. 

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  Substanz <SEP> Kaoltoödem <SEP> Carrageaninödem <SEP> Mittelwert <SEP> akute <SEP> Toxizität <SEP> Ratte <SEP> Therapertsicher <SEP> Index
<tb> ED35 <SEP> per <SEP> os <SEP> ED35 <SEP> per <SEP> os <SEP> ED35
<tb> mg/kg <SEP> mg/kg <SEP> mg/kg <SEP> LD40 <SEP> Vetrauensgremzen <SEP> bie <SEP> Verhältnis <SEP> zwischen <SEP> toxischer
<tb> mg/kg <SEP> 95%iger <SEP> Wehreschein- <SEP> und <SEP> antiexsudativer <SEP> Wirkung
<tb> bickeit <SEP> LD56/ED35
<tb> Phenyl- <SEP> 58 <SEP> 69 <SEP> 63,5 <SEP> 864 <SEP> 793-942 <SEP> 13,6
<tb> butazon
<tb> A <SEP> 37,0 <SEP> 8,5 <SEP> 12,75 <SEP> 825 <SEP> 625-1689 <SEP> 64,7
<tb> B <SEP> 20,0 <SEP> 13,0 <SEP> 16,5 <SEP> 1530 <SEP> 1040-2250 <SEP> 92,7
<tb> C <SEP> 17 <SEP> 17*) <SEP> > 1600 <SEP> **) <SEP> > 94,1
<tb> 
 *) Nur aus Carrageeninödem;

   **) bei 1600 mg/kg 1 von 10 Tieren gestorben. 

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<tb> Substanz <SEP> Mittelwert <SEP> Ulcerogene <SEP> Wirkung <SEP> Ratte <SEP> Therapeutischer <SEP> Index
<tb> ED36 <SEP> mg/kg
<tb> ED@@ <SEP> (U) <SEP> Vertrauensbereich <SEP> bei <SEP> Verhältnis <SEP> zwischen <SEP> ulceromg/kg <SEP> 95% <SEP> Wahrscheinlich- <SEP> gener <SEP> und <SEP> antiexsudativer
<tb> keit <SEP> Wirkung
<tb> mg/kg <SEP> ED50 <SEP> (U)/ED35
<tb> Phenyl- <SEP> 63, <SEP> 5 <SEP> 106 <SEP> 1, <SEP> 67 <SEP> 
<tb> butazon
<tb> A <SEP> 12,75 <SEP> 30,5 <SEP> 16,94-54,90 <SEP> 2,39
<tb> B <SEP> 16, <SEP> 5 <SEP> 61 <SEP> 40, <SEP> 66-91, <SEP> 50 <SEP> 3, <SEP> 70 <SEP> 
<tb> C <SEP> 17*) <SEP> 36,6 <SEP> 23,61-56,73 <SEP> 2,15*)
<tb> 
 *) Nur aus Carrageeninödem 

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 :tensäureäthylester in 50 ml abs. Äther.

   Nach beendigter Zugabe setzt man das Rühren noch 90 min bei Raumtemperatur fort, fügt dann nacheinander 2 ml Wasser, 4 ml 2n Natronlauge und nochmals 10 ml Wasser zu und saugt den gebildeten Niederschlag ab, der verworfen wird. Das Filtrat wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Der verbleibende Rückstand, rohes   3- (2-Fluor-4-biphe-     nylyl)-2-buten-l-ol,   wird ohne weitere Reinigung in 70 ml Methanol gelöst und unter Zusatz von 4 g RaneyNickel als Katalysator bei Raumtemperatur und 5 at Druck hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff wird vom Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel abdestilliert.

   Der zurückbleibende ölige Rückstand wird   imvakuum   destilliert, wobei man 4, 45g (61% der Theorie)   3- (2-Fluor-4-biphenylyl) -1-buta-     nol vom Sdp. 125 bis 1260C erhält. 



  0, 05 mm Hg    
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 : 720CAusbeute : 57% der Theorie. 



  Schmelzpunkt : 66 bis 670C (aus Cyclohexan/Petroläther   im Volumverhältnis 1 : 1).   



    Beispiel 2 : 3- (2-Fluor-4-biphenylyl)-l-butanol    
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 aktion setzt man das Rühren ohne weiteres Erwärmen fort, bis alles Magnesium in Lösung gegangen ist. Nun destilliert man das Lösungsmittel ab, zersetzt den Rückstand mit Ammoniumchloridlösung und nitmmt das abgeschiedene Öl in Äther auf. Der nach demAbdestillieren des Äthers verbleibende Rückstand ist eine farb-   lose Flüssigkeit vom Sdp. 145 bis 150 C, die spektroskopisch und dünnschichtchromatographisch 0, 15 mm Hg   mit   3- (2-Fluor-4-biphenyly1) -1-butanol   identisch ist und nach dem Umkristallisieren aus Cyclohexan bei 720C schmilzt. Die Ausbeute beträgt   1, 86   g   (76%   der Theorie). 



    Bei spiel 3 : 3- (2-Fluor-4-biphenylyl) -1-butanol    
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 aus   3-   (2-Fluor-4-biphenylyl)-3-hydroxy-buttersäureäthylester durch Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid) werdenin50mlMethanolunterZusatzvon1gPalladiumaufKohle (10%ig)bei50 Cund5atDruckhydriert. Nach Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff wird der Katalysator abgesaugt, das Lösungsmittel abdestilliert und der zurückbleibende Rückstand destilliert. Man erhält 3, 95 g (81% der Theorie)   3- (2-Fluor-   4-biphenylyl)-1-butanol vom Sdp. 0,15 mm Hg 146 bis 1520C, das nach dem Umkristallisieren aus Cyclohexan bei   720C   schmilzt. 



    3- (2-C hlor-4-biphenylyl) -1-butanol    
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 (2-Chlor-4-bipheny1yl) -1, 3-butandiol.Ausbeute : 64% der Theorie. 



   Schmelzpunkt : 66 bis   67 C   (aus Cyclohexan/Petroläther   im Volumverhältnis 1 : 1).   



     Beispiel 4 :   Isonicotinsäure- [3-(2-fluor-4-biphenylyl)-1-butyl]-ester   24,     23 g (0, 1   Mol) rohes   3     (2-Fluor-4-biphenylyl)-2-buten-l-ol,   hergestellt nach Beispiel 1,   27,     4 g   (0, 12 Mol) Isonicotinsäureanhydrid und 200 ml wasserfreies Pyridin werden unter Rühren 2 h auf 500C er- wärmt. Dann rührt man die Mischung in 11 Wasser ein, extrahiert erschöpfend mit Äther. Die vereinigten Ätherauszüge werden mit Wasser, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und abermals Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. 



   Der verbleibende rohe Isonicotinsäure-[3-(2-fluor-4-biphenylyl)-2-buten-1-yl]-ester wird ohne weitere Reinigung in 200 ml Methanol gelöst und nach Zusatz von 4 g Raney-Nickel als Katalysator bei Raumtemperatur und 5 at Druck hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff wird vom Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel abdestilliert. 



   Der verbleibende ölige Rückstand wird im Vakuum destilliert, wobei man 24, 7 g (64% der Theorie) des   gesuchten Esters vom Sdp 186 bis 1900C erhält, der in Äther gelöst und durch Behandlung mit 0, 1 mm Hg   ätherischer Chlorwasserstofflösung ins Hydrochlorid vom Schmp. 1200C (aus Essigsäureäthylester/Aceton   im Volumverhältnis 1 : 1)   übergeführt wird. 



   Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) lassen s ich zur pharmazeutischen Anwendung, gegebenenfalls in Kombination mit andern Wirksubstanzen der allgemeinen Formel (I), in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen einarbeiten. Die Einzeldosis beträgt 50 bis 400 mg, vorzugsweise 100 bis 300 mg, die Tagesdosis 100 bis 1000 mg, vorzugsweise 150 bis 600 mg.

Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen 3- (4-Biphenylyl)-l-butanolen und ihren Estern der allgemeinen Formel EMI7.1 in der R 1 ein Chlor- oder Fluoratom, R ein Wasserstoffatom, einen aliphatischen Acylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, den Benzoyl- rest, den Nicotinoyl- oder Isonicotinoylrest bedeuten und, falls der Rest Rs ein basisches Stick- stoffatom enthält, von deren Salzen mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch ge- kennzeichnet, dass ein 3- (4-Biphenylyl)-1, 3-butandiol oder-butenol bzw.

derenEsterderall- gemeinen Formel EMI7.2 EMI7.3 CLGruppe darstellt, auch mit nascierendemWasserstoff zu einem 3- (4-Biphenylyl)-butanol oderdessenEster der allgemeinen Formel (I) hydriert wird und ein gegebenenfalls so erhaltener Ester der allgemeinen Formel (I), in der der Rest R ein basisches Stickstoffatom enthält, gegebenenfalls in seine Salze mit anorganischen oder organischen Säuren übergeführt wird. EMI7.4 EMI7.5 EMI7.6 und R,- C=CH-Gruppe darstellt, mittels nascierendem Wasserstoff durch die Einwirkung von Magnesium auf Methanol bei Raumtemperatur erfolgt.