AT288399B - Verfahren zur Herstellung von neuen Zimtsäureamiden - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von neuen ZimtsäureamidenInfo
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- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
<Desc/Clms Page number 1>
Verfahren zur Herstellung von neuen Zimtsäureamiden In der Patentschrift Nr. 281822 wird ein Verfahren zur Herstellung von Zimts ureamiden der allge- meinen Formel
EMI1.1
in der Rl ein Brom- oder Jodatom bedeutet, beschrieben.
Es wurde nun gefunden, dass sich neue Zimtsäureamide der allgemeinen Formel
EMI1.2
in der Hal ein Chlor-, Brom- oder Jodatom darstellt, nach folgendem Verfahren herstellen lassen : Abspaltung der Reste D und D aus einer Verbindung der allgemeinen Formel
EMI1.3
in der Hal wie eingangs definiert ist und einer der Reste D oder D, ein Wasserstoffatom und der andere dieser Reste ein Halogenatom oder einen Sulfonyloxyrest oder D eine Hydroxyl-oder Alkoxygruppeund D Wasserstoff oder beide Reste D und D Hydroxyl-, Acyloxy- oder Sulfonyloxyreste bedeuten.
a) Bedeutet einer der Reste D oder Dl ein Wasserstoffatom und der andere der ResteDoderD ein
Halogenatom, so erfolgt die Abspaltung von Halogenwasserstoff aus einer Verbindung der For- mel H vorzugsweise mit einer anorganischen Base, z. B. mit einem Natriumalkoholat oder einem
Alkalihydroxyd, oder einer organischen Base, z. B. Piperidin, vorteilhafterweise in einem Lo- sungsmittel, z. B. Äthanol, wässerigem Äthanol, Aceton oder in einer organischen Base, zwi- schen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels. b) Bedeutet einer der Reste D oder Dl ein Wasserstoffatom und der andere der Reste D oderDl einen
Sulfonyloxyrest, so erfolgt die Abspaltung einer entsprechenden Sulfonsäure aus einer Verbindung der Formel II vorzugsweise in Gegenwart einer Base, z.
B. eines Alkalihydroxyds, zweckm ssi -
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gerweise in einem Lösungsmittel, beispielsweise in Äthanol, vorzugsweise bei Raumtemperatur. c) Bedeuten D und Dl Hydroxyl- oder Acyloxygruppen, so erfolgt die Eliminierung der Hydroxyl- oder Acyloxygruppen aus einer Verbindung der Formel II unter Bildung einer Doppelbindung beispielsweise durch Umsetzung mit Jodwasserstoffsäure bei leicht erhöhten Temperaturen, z. B. bei 50 bis 70oC, zweckmässigerweise in einem Lösungsmittel, z. B. Dioxan. d) Bedeuten D und D Sulfonyloxygruppen, so erfolgt die Eliminierung der entsprechenden Sulfon- säurereste aus einer Verbindung der Formel II unter Bildung einer Doppelbindung durch Um- setzung mit einem Alkalijodid, zweckmässigerweise in einem Lösungsmittel, z.
B. in Methyl- äthylketon, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels (Lit. : J. Chem.
Soc. [1953], 1218y. e) Bedeutet D, ein Wasserstoffatom und D eine Hydroxylgruppe oder einen Alkoxyrest, so erfolgt die
Bildung einer Verbindung der Formel I durch Behandeln einer Verbindung der Formel II mit
EMI2.1
Die bei dem Verfahren verwendeten Ausgangsstoffe sind teilweise neu und lassen sichnachbekannten Methoden darstellen.
Die Herstellung eines a-Halogen-propionsäureamids der Formel II erfolgt beispielsweise durch Halogenierung einer entsprechend substituierten Benzylmalonsäure, welche durch Decarboxylierung in eine entsprechende a-Halogen-propionsäure der allgemeinen Formel
EMI2.2
in der Hal wie eingangs definiert ist und D'ein Halogenatom darstellt, überführt wird. Eine so erhaltene Verbindung der Formel ni wird anschliessend in ein Amid der Formel II überführt.
Eine Verbindung der Formel III lässt sich mittels milder alkalischer Hydrolyse in die entsprechende a-Hydroxysäure überführen, die nach vorheriger Überführung in ihr entsprechendes a-Acyloxy-Derivat in ein Amid der Formel II umgewandelt wird. Die nachfolgende Oxydation der a-Acyloxy-Verbindung mit Kaliumdichromat liefert das entsprechende Piperidon- (4) und die anschliessende milde alkalische Hydrolyse das entsprechende a-Hydroxy-piperidon- (4), welches durch Umsetzung mit einem Sulfochlo- rid in Pyridin und nachfolgende Reduktion mit Natriumborhydrid in die jeweilige Ausgangsverbindung der Formel II überführt wird.
Die Herstellung einer ss-Hydroxy-Verbindung der Formel n erfolgt z. B. durch Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel
EMI2.3
in der Hal wie eingangs definiert ist, mit Natriumborhydrid und anschliessende alkalische Hydrolyse. Das nach der Reduktion erhaltene ss-Hydroxy- (4-acetoxy-piperidid) kann anschliessend in das entsprechende ss-Chlor-Derivat mittels Phosphortrichlorid bzw. durch anschliessende Umsetzung mit einem Alkohol bei erhöhter Temperatur in das entsprechende ss-Alkoxy-Derivat überführt werden. Durch anschliessende milde alkalische Hydrolyse kann die jeweilige Ausgangsverbindung der Formel II erhalten werden.
Die Herstellung einer ct, ss-Dihydroxy-Verbindung der Formel II erfolgt durch Umsetzung einer entsprechenden Zimtsäure mit Silberacetat und Jod in Eisessig und anschliessende alkalische Hydrolyse zu der entsprechenden < x, ss-Dihydroxy-ss-halogenphenyl-propionsäure, welche nach vorheriger Überführung in ein Diacyl-Derivat über ihr Säurehalogenid in das cc, ss-Diacyloxy- (4-hydroxy-piperidid) der For- mel II überführt wird. Durch alkalische Hydrolyse erhält man die entsprechende, a, ss-Dihydroxy-Verbindung der Formel II.
Durch Oxydation der ct, ss-Diacyloxy-Verbindung der Formel H mit Kaliumdichromat in Schwefelsäure erhält man das entsprechende Piperidon- (4) und durch anschliessende alkalische Hydrolyse das
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entsprechende α,ss-Dihdyroxy-piperidon-(4), welches durch Umsetzung mit einem Sulfochloridin Pyridin und anschliessende Reduktion mit Natriumborhydrid in die a, ss-Disulfonyloxy-Verbindung der Formel II überführt wird.
Das erfindungsgemäss hergestellte neue Zimtsäureamid der Formel I besitzt wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere eine antiphlogistische und antipyretische Wirkung.
Die Substanz
A = 4-Chlorzimtsäure-(4-hydroxypiperidid) wurde hinsichtlich ihrer antiphlogistischen Wirkung im Vergleich zu
B = Phenylbutazon und hinsichtlich ihrer temperatursenkenden Wirkung im Vergleich zu
C = Aminopyrin und
D = Phenacetin untersucht.
1. Die antiphlogistische Wirkung der zu untersuchenden Substanzen wurde als antiexsudative Wirkung gegenüber dem Carrageeninödem der Rattenhinterpfote nach der Methode von Winter et aL (Proc.
Soc. exper. Biol. Med. 111, 544 bis 547 [1962]) und gegenüber dem Kaolinödem detssattenhinteipfo- te nach der Methode von Hillebrecht (Arzneimittelforschung, 4,607 bis 614 [1954 ; 3) nachoraler Gabe von mindestens 3 Dosen an mindestens 14 Tieren pro Dosis getestet.
Die Messung erfolgte nach der Methode von Doepfner und Cerletti (Int. Arch. Allergy alappl.Immun.
EMI3.1
der jeweiligen Schwellung bewirkt :
EMI3.2
<tb>
<tb> Carrageenin-Ödem <SEP> Kaolin-Ödem
<tb> Substanz <SEP> ED35 <SEP> mg/kg <SEP> ED35 <SEP> mg/kg
<tb> A <SEP> 31 <SEP> 55
<tb> B <SEP> 74 <SEP> 62 <SEP>
<tb>
2. Die Prüfung auf eine temperatursenkende Wirkung der zu untersuchenden Substanzen erfolgte an normothermen Ratten nach oraler Gabe von mindestens 4 Dosen an mindestens 10 Tieren pro Dosis.
Aus den mit den verschiedenen Dosen erzielten gemittelten Werten für maximale Temperaturer-
EMI3.3
EMI3.4
<tb>
<tb> Substanz <SEP> ED <SEP> o.-, <SEP> mg/kg
<tb> A <SEP> 5,5
<tb> C <SEP> 70
<tb> D <SEP> 80
<tb>
Die akute Toxizität der Substanzen A bis D wurde an Gruppen zu mindestens je 10 Ratten mit mindestens 3 Dosen pro Gruppe bestimmt.
Es wurde die LEg., die Dosis bei deren peroralen Verabreichung 50go der Tiere innerhalb 14 Tagen verstarben, graphisch bestimmt :
EMI3.5
<tb>
<tb> Substanz <SEP> ID <SEP> g/kg
<tb> A-5, <SEP> 0 <SEP>
<tb> B <SEP> 0, <SEP> 98 <SEP>
<tb> C <SEP> 1, <SEP> 1 <SEP>
<tb> D <SEP> 2, <SEP> 3 <SEP>
<tb>
<Desc/Clms Page number 4>
EMI4.1
aus α-Brom-ss-(4-bromphenyl)-prpionsäure und 4-Hydroxypiperidin in Gegenwart von Dicyclohexyl-carbodiimid) und 2, 0 g (23 mMol) Piperidin werden in 30 ml Aceton gelöst. Man erhitzt die Lösung 10 h zum Sieden und dampft dann im Vakuum ein. Der Rückstand wird in Chloroform gelöst.
Man extrahiert die Lösung mit ln-Salzsäure und Wasser, trocknet über Natriumsulfat, entfernt das Chloroform im Vakuum und wäscht das zurückbleibende 4-Bromzimtsäure-(4-hydroxy- piperidid) mit Äther. Man erhält 0, 9 g (76je d. Th.) Kristalle vom Fp. 160 bis 1610C.
EMI4.2
2 : 4-Bromzimtsäure- (4-hydroxy-piperidid)Dicyclohexyl-carbodiimid) und 0, 4 g (10 mMol) Natriumhydroxyd in 30 ml Äthanol wird 45 min bei 500C gerührt. Man versetzt mit Wasser, filtriert den ausgefallenen Niederschlag ab, löst ihn in Chloroform und schüttelt mit verdünnter Salzsäure und Wasser aus.
Das aus der Chloroformphase erhaltene
EMI4.3
Zu einer Lösung von 400 mg (7 mMol) Kaliumhydroxyd in 20 ml Äthanol werden 450 mg (0,94 mMol) α-(p-Toluolsulfonyloxy)-ss-(4-bromphenyl)-propionsäure-(4-hydroxy-piperidid)(Fp.: 113 bis 116 C, hergestellt durch Reduktion von 1 α-p-Toluolsulfonyloxy)-ss-(4-bromphenyl)-propionyl]-piperidon- (4) mit Natriumborhydrid) gegeben. Man lässt das Reaktionsgemisch 2 Tage bei Raumtemperatur stehen, giesst in Wasser, säuert mit verdünnter Salzsäure an und extrahiert mit Chloroform.
Der Chloroform-Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft.Das zurückbleibende4-Brom-
EMI4.4
piperidid) mit Kaliumhydroxyd in Äthanol), suspendiert in 8 ml Dioxan, versetzt man mit 0, 19 ml 67%iger wässeriger Jodwasserstoffsäure (255 mg = 2,0 mMol Jodwasserstoff). Das Reaktionsgemisch wird 4h bei Raumtemperatur gerührt, über Nacht stehen gelassen und dann 7 h auf 70 C erwärmt. Nach Zugabe von Wasser und wenig Natriumthiosulfat extrahiert man mit Chloroform, trocknet den organischen Extrakt über Natriumsulfat und dampft im Vakuum ein. Durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Benzol/Aceton = 1 : 1) werden 30 mg (1110 d.
Th.)4-Bromzimtsäure-(4-hydroxy-piperidid) vom Fp.165 bis 1670C erhalten (Mischschmelzpunkt mit authentischer Probe : 166 bis 167 C).
EMI4.5
propionsäurechlorid mit 4-Hydroxy-piperidin) in 10 ml Dioxan werden 0, 3 ml 67% ige wässerige Jod- wasserstoffsäure (400 mg = 3, 1 mMol Jodwasserstoff) gegeben. Man rührt 3 h bei 20 C, lässt über Nacht stehen und erwärmt schliesslich 4 h auf 50 C. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser und einigen ml wässeriger Natriumthiosulfatlösung versetzt und mit Chloroform extrahiert. Der aus der Chloroformphase erhaltene Eindampfrückstand wird einer Säulenchromatographie an Kieselgel (Benzol/Aceton = 2 : 1) unterworfen. Man isoliert 40 mg (13% d.
Th.) 4-Bromzimtsäure-(4-hdyroxy-piperidid) vom Fp. 164 bis 1650C (Mischschmelzpunkt mit authentischer Probe : 165 bis 1660C).
EMI4.6
form zum Rückstand und trennt die organische Phase im Scheidetrichter ab. Die Chloroformlösungwird mit wässeriger Natriumthiosulfatlösung, verdünnter Natronlauge, verdünnter Salzsäure und Wasser extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das zurückbleibende 4-Bromzimtsäure- (4-hy-
<Desc/Clms Page number 5>
droxy-piperidid) wird mit wenig Petroläther gewaschen.
Ausbeute : 80 mg (891o d. Th.) ; Fp. 158 bis 1600C.
Beispiel 7 : 4-Bromzimtsäure- (4-hydroxy-piperidid) :
500 mg (1, 5 mMol) ss-Hydroxy-ss- (4-bromphenyl)-propionsäure- (4-hydroxy-piperidid) (Fp. : 100bis 103 C, hergestellt durch Hydrolyse von ss-Hydroxy-ss-(4-bromphenyl)-propionsäure-(4-acetoxy-piperidid) mit Natriumhydroxyd in Äthanol) werden bei Raumtemperatur in 7 ml konz. Schwefelsäure gelöst. Man lässt das Reaktionsgemisch 24 h stehen, gibt dann unter Eiskühlung die vierfache Menge Eis zu extrahiert mit Chloroform. Der Chloroform-Extrakt wird mit Sodalösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Den Rückstand unterwirft man einer Säulenchromatographie an Kieselgel (Chloroform/Aceton = 1 : 1).
Das erhaltene 4-Bromzimtsäure- (4-hydroxy-piperidid) wird aus Essigester umkristallisiert. Ausbeute : 90 mg (19 o d. Th.) ; Fp. : 166 bis 168 C (Mischschmelzpunkt mit einer authentischen Probe : 166 bis 168 C).
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form extrahiert. Die Chloroformphase wird mit Sodalösung und mit Wasser gewaschen, über Natrium- sulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Eindampfrückstand wird mit Äther verrieben. Man erhält 140mg (17 d. Th.) 4-Bromzimtsäure- (4-hydroxy-piperidid) vom Fp. 164 bis1660C (Misch- schmelzpunkt mit authentischer Probe : 165 bis 167 Q.
EMI5.2
:4-Jod-zimtsäure-(4-hydroxy-piperidid), Fp.:175 bis 1760C.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der Formel I lassen sich nach an sich bekannten Methoden in übliche pharmazeutische Anwendungsformen, gegebenenfalls in Kombination mit andern Wirksubstanzen, einarbeiten.
Die Einzeldosis beträgt bei Erwachsenen 200, 00 bis 600,00 mg, bevorzugt 300, 00 bis 400, 00 mg.
Tagesdosis : 400, 00 bis 1200, 00 mg, bevorzugt 600, 00 bis 800,00 mg.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen Zimtsäureamiden der allgemeinen Formel
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in der Hal ein Chlor-, Brom oder Jodatom bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass aus einer Verbindung der allgemeinen Formel
EMI5.4
in der Hal wie eingangs definiert ist und einer der Reste D oder D1 1 ein Wasserstoffatom und der andere dieser Reste ein Halogenatom oder einen Sulfonyloxyrest oder D eine Hydroxyl- oder Alkoxygruppe und
Dl Wasserstoff oder beide Reste D und D Hydroxy-, Acyloxy- oder Sulfonyloxyreste bedeuten, die Reste D und Dl abgespalten werden.
Claims (1)
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in einem Losungsmittel durchgeführt wird.3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass aus einer Verbin- dung der Formel II, in der einer der Reste D oder D 1 ein Wasserstoffatom und der andere der Reste D oder D ein Halogenatom bedeuten, in Gegenwart einer Base Halogenwasserstoff abgespalten wird. <Desc/Clms Page number 6>4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass aus einer Verbindung der Formel H, in der einer der Reste D oder D 1 ein Wasserstoffatom und der andere der Reste D oder D 1 einen Sulfonyloxyrest bedeuten, in Gegenwart einer Base ein Sulfonsäurerest abgespalten wird.5. Verfahren nach Anspruch l oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass aus einer Verbindung der Formel II, in der D und D1 1 Hydroxy- oder Acyloxygruppen bedeuten, mit Jodwasserstoffsäure zwei Hydroxy- oder Acyloxygruppen abgespalten werden.6. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass von einer Verbindung der Formel n, in der D und D1 Sulfonyloxygruppen bedeuten, mit einem Alkalijodid zwei Sulfonsäurereste abgespalten werden.7. Verfahren nach Anspruch l oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass von einer Verbindung der Formel n, in der Dl ein Wasserstoffatom und D eine Hydroxylgruppe oder eine Alkoxygruppe bedeuten, durch Umsetzen mit Schwefelsäure Wasser bzw. Alkohol abgespalten wird.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT40370A AT288399B (de) | 1969-05-23 | 1969-05-23 | Verfahren zur Herstellung von neuen Zimtsäureamiden |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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Publications (1)
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| AT288399B true AT288399B (de) | 1971-03-10 |
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| AT (1) | AT288399B (de) |
-
1969
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