AT215997B - Verfahren zur Herstellung neuer Ester der α-Phenyl-α-piperidyl-(2)-essigsäure - Google Patents

Description

   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  Verfahren zur Herstellung neuer Ester der   ; x-Phenyl- (x-piperidyl- (2)-essigsäure   
 EMI1.1 
 davon. Alkohole der angegebenen Art sind z. B. das Isopropanol, das sek. Butanol und das tert. Butanol. 



   Als Salze der neuen Ester sollen besonders solche mit Säuren genannt werden, wie anorganische Säuren, z. B. Halogenwasserstoffsäuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäuren, oder organische Säuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Hydroxymaleinsäure, Dihydroxymaleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Salicylsäure,   4-Amino-salicylsäure,   2-Phenoxybenzoesäure oder 2-Acetoxybenzoesäure, Methansulfonsäure oder Äthansulfonsäure oder Hydroxyäthansulfonsäure. 



   Es ist bekannt, dass das b-Racemat des   a-Phenyl-a-piperidyl- (2)-essigsäure-methylesters   und seine Salze   stimulerende   Wirkung besitzen. Dieser Ester zersetzt sich jedoch rasch in wässerigem und besonders in alkalischem Milieu, so dass er sich für die Herstellung von Applikationsformen, aus denen der Wirkstoff im Körper nur langsam abgegeben wird oder die in wässeriger Lösung vorliegen, nur bedingt verwenden lässt. 



   Es wurde nun gefunden, dass die neuen Ester ebenfalls eine gute stimulierende Wirksamkeit aufweisen und dass sie gegen wässerige, verseifende Mittel wesentlich stabiler sind als der vorgenannte bekannte Ester. Sie lassen sich ganz besonders in Arzneimittelformen, welche den Wirkstoff nur langsam an den Intestinaltrakt abgeben, wie auch in wässerigen Lösungen gut verwenden. 



   Die neuen Verbindungen und ihre Salze können als Heilmittel in Form von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche sie in Mischung mit für enterale oder parenterale Gabe geeigneten organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägersubstanzen gemischt enthalten. Zur Herstellung dieser Präparate verwendet man Substanzen, welche mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Stearinsäure, Magnesiumstearat, Stearylalkohol, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Wachse, Polyalkylenglykole, Cholesterin oder andere bekannte   Träger- oder   Hilfsstoffe. Diese Präparate können z. B. in Form von Tabletten oder Dragées oder in flüssiger Form als Lösungen vorliegen.

   Wenn erwünscht, können sie auch andere Hilfssubstanzen, wie Konservierungsund Stabilisierungsmittel, Salze zur Regulierung des osmotischen Druckes oder Puffer, enthalten. 



   Die neuen Ester und ihre Salze werden in an sich bekannter Weise [vgl. z. B. Karrer (Zürich), 1948, Seite 227, Fieser, 1955, Seite 188 oder Houben-Weyl, Band VIII   (0-Verb.   III), 1952, Seiten 534-536] 
 EMI1.2 
 Gruppe bedeutet, in seinen Ester mit einem 3-4 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkanol, das am Carbinolkohlenstoffatom verzweigt ist, überführt und in erhaltenen Verbindungen mit abspaltbarem Rest X diesen durch milde Hydrolyse oder Hydrogenolyse abspaltet. Reaktionsfähige Säurederivate sind vor allem die Halide, wie das Chlorid, oder das Nitril. Der Rest X kann z. B. ein Arylmethyloxycarbonyl-, Trityl- oder Trifluoracetylrest sein. 



   Zweckmässig geht man so vor, dass man das b-Racemat oder einen b-Antipoden der genannten Säure oder gegebenenfalls ein Säureadditionssalz davon und den Alkohol in Gegenwart einer Lewissäure, z. B. einer Halogenwasserstoffsäure, Schwefelsäure, einer Arylsulfonsäure, von Säurehalogeniden, wie Thionylchlorid, Acetylchlorid, oder Bortrifluorid oder ähnlichen Lewissäuren umsetzt. Die Reaktion wird vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, gegebenenfalls in Gegenwart von Verdünnungsmitteln, durchgeführt. 



  Bei der Reaktion entstehendes Wasser kann azeotrop abdestilliert werden. 



   Das Ausgangsmaterial kann man erhalten, wenn man das   a-Phenyl-a-pyridyl- (2) -acetamid   in Eisessig und in Gegenwart von Platinoxyd hydriert und die erhaltene Racematmischung mit einer konz. wässerigen Lösung von Alkalimetallhydroxyden, wie Natrium- oder Kaliumhydroxyd, behandelt, wobei das a-Racemat in das b-Racemat umgewandelt wird. Das b-Racemat der Säure lässt sich durch Hydrolyse des Amids mit 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 Schwefelsäure gewinnen. Die b-Antipoden lassen sich nach an sich bekannter Methode gewinnen, indem man z. B. das Salz mit einer optisch aktiven Form von Weinsäure herstellt und die Salze der b-Antipoden isoliert. 



   Man kann aber auch ein Metallsalz der genannten Säure, z. B. ein Alkali-, wie Natrium- oder Silbersalz, mit einem entsprechenden Alkylhalogenid   oder-chlorosulfit,   z. B. Chlorid, Bromid oder Jodid, umsetzen, wobei X vorteilhaft ein leicht abspaltbarer Substituent ist. 



   Ferner kann man den Isobutyl- oder Isopropylester auch durch Umsetzung der genannten Säure oder gegebenenfalls ihrer Säureadditionssalze mit Diazoisopropan oder Diazoisobutan erhalten. 
 EMI2.1 
 nitrils oder ein Säureadditionssalz davon mit dem gewünschten Alkohol in Gegenwart einer Säure, wie einer Mineralsäure, z. B. Salzssäure oder Schwefelsäure, umsetzen und gegebenenfalls das gebildete Produkt hydrolysieren. Das hier verwendete Ausgangsmaterial kann aus den entsprechenden Säureamiden durch Dehydratisierung in üblicher Weise gewonnen werden. 



   Ferner kann das b-Racemat oder ein b-Antipode der Säure oder ein Säureadditionssalz davon auch mit einem 3-4 Kohlenstoffe enthaltenden Alken, vor allem Isobutylen, umgesetzt werden. Zweckmässig arbeitet man dabei unter wasserfreien Bedingungen und in Gegenwart eines Katalysators, vor allem einer Lewissäure, wie Schwefelsäure oder Bortrifluorid. 



   Schliesslich kann man ein entsprechendes Säurehalid, z. B. Chlorid, oder ein Salz davon mit dem gewünschten Alkohol, gegebenenfalls in Form eines Alkoholates, z. B. eines Alkali- oder Erdalkalialkoholates oder in Gegenwart säurebindender Mittel umsetzen. Das Säurehalogenid wird in an sich bekannter Weise aus der Säure, zweckmässig unter Verwendung der Säureadditionssalze oder der genannten N-substituierten Verbindungen, gewonnen. 



   Je nach den Reaktionsbedingungen erhält man die neuen Verbindungen in Form der freien Basen oder ihrer Salze. Ein Salz lässt sich in die freie Base umwandeln, z. B. durch Behandeln mit wässerigalkalischen Mitteln, wie einem Alkalimetallhydroxyd, z. B. Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxyd, einem Alkalimetallcarbonat, z. B. Natriumcarbonat oder Kaliumhydrogencarbonat oder Ammoniak. 



  Die Base kann man durch Umsetzen mit Säuren, z. B. den oben genannten, vorzugsweise in Gegenwart eines Alkanols, wie Methanol, Äthanol, Propanol oder Isopropanol, eines Äthers, wie Diäthyläther, oder eines Alkancarbonsäurealkylesters, wie Methyl- oder Äthylacetat oder Mischungen solcher Lösungsmittel in ihre Salze überführen. 



   Wenn erwünscht, kann man das b-Racemat der neuen Verbindungen in an sich bekannter Weise in die   bj-und b -Antipoden   auftrennen. So kann man z. B. die freie Base des b-Racemates in einem Alkohol, wie Methanol oder Äthanol, lösen und mit einer optisch aktiven Form einer Säure mit einem asymmetrischen Kohlenstoffatom in das optisch aktive Salz überführen. Vorzugsweise verwendet man dazu die D- und   L-Weinsäure ;   aber auch die optisch aktiven Formen von Äpfelsäure, Mandelsäure oder Kampfersulfonsäure können verwendet werden. Die Auftrennung kann auch mit biochemischen Methoden erfolgen. 



   Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. 



   Beispiel 1 : In eine Lösung des b-Racemates von   &alpha;-Phenyl-&alpha;-piperidyl-(2)-essigsäure   in einer vierfachen molaren Menge Isopropanol leitet man trockenes Salzsäuregas, erhitzt die entstandene klare Lösung 2-3 Stunden auf dem Wasserbad und dampft zur Trockne ein. Den Rückstand behandelt man mit Äther, 
 EMI2.2 
 essigsäure-isopropylesters schmilzt bei   227-228 o.   



   Das in diesem Beispiel verwendete Ausgangsmaterial lässt sich wie folgt erhalten :
Eine Lösung von 75 g   IX-Phenyl-lX-pyridyl- (2) -acetamid   in Eisessig wird bei   400 in   Gegenwart von   l   g Platinoxyd hydriert. Man dampft die Essigsäure ab, fügt Wasser zu und fällt mit wässeriger Natriumhydroxydlösung die basischen Anteile aus. Nach dem Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester schmilzt die erhaltene Mischung des b- und a-Racemates des   IX-Phenyl-lX-piperidyl- (2) -acetamids   bei 173 . 
 EMI2.3 
 in 50 cm3 Wasser am   Rückfluss   gekocht. Nach dem Abkühlen filtriert man ab, wäscht den Rückstand mit wenig kaltem Wasser und kocht denselben mit 47 cm3 einer 40%igen wässerigen Lösung von Schwefelsäure.

   Man stellt mit einer   wässerigen Kaliumhydroxydlösung auf   ein PH von 6, 0 ein und verdünnt gleichzeitig mit Wasser bis zu einem Gesamtvolumen von 400 cm3, wobei das b-Racemat der   &alpha;-Phenyl-&alpha;-piperidyl-   (2)-essigsäure ausfällt. 



   Beispiel 2 : Nimmt man an Stelle des in Beispiel 1 verwendeten Isopropanols sek. Butylalkohol und arbeitet im übrigen wie oben beschrieben, so erhält man das b-Racemat des   IX-Phenyl-lX-piperidyl- (2) -   essigsäure-sek.-butylester-hydrochlorids, das nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol bei   208-2090   schmilzt. 



   Beispiel 3 : Kocht man den bl-Antipoden des   &alpha;-Phenyl-&alpha;piperidyl-(2)-essigsäure-hydrochlorids   mit Isopropanol in Gegenwart von Salzsäure, wie in Beispiel 1 beschrieben, erhält man den   bu-antipoden   des   &alpha;-Phenyl-&alpha;-piperidyl-(2)-essigäure-isopropylester-hydrochlorids.   

 <Desc/Clms Page number 3> 

 



   Das in diesem Beispiel verwendete Ausgangsmaterial lässt sich wie folgt erhalten :
500 g rohes   &alpha;-Phenyl-&alpha;-piperidyl-(2)-essigsäureamid   wird in 21 absolutem Äthanol aufgenommen, die Lösung mit trockenem Salzsäuregas behandelt und 2 Stunden bei   5-100 stehengelassen.   Nahezu reines a-Racemat des   &alpha;-Phenyl-&alpha;-piperidyl-(2)-acetamid-hydrochlorids   kristallisiert aus. Dieses wird mittels wässerigem Ammoniak in die freie Base umgewandelt, welche ohne weitere Reinigung verwendet wird. 



   Zu einer kochenden Lösung von 109 g des a-Racemates von   &alpha;-Phenyl-&alpha;-piperidyl-(2)-essigsäureamid   in 2500 cm3 Äthanol gibt man eine heisse Lösung von 75 g L-Weinsäure in 2500 cm3 Äthanol. Man lässt 
 EMI3.1 
 500 cm3 Wasser und fällt das Amid mit 1, 1 Moläquivalent einer 10-n. wässerigen Natriumhydroxydlösung aus. In analoger Weise behandelt man das erhaltene Amid noch zweimal mit L-Weinsäure und kristallisiert das schlussendlich erhaltene Amid aus Essigsäureäthylester um, wobei man 35 g reinen al-Anti- 
 EMI3.2 
 



   (2) -essigsäureamids11 g des al-Antipoden des   &alpha;-Phenyl-&alpha;-piperidyl-(20-essigsäureamid   werden 6 Stunden mit einer Lösung von 12 g Kaliumhydroxyd in 12 cm3 Wasser am Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen filtriert man den Niederschlag ab, wäscht ihn mit wenig kaltem Wasser und trocknet ihn eine halbe Stunde bei 70   im 
 EMI3.3 
 man weitere Anteile an   bi-Antipoden.   Es ist allerdings vorteilhafter, die vereinigten Mutterlaugen einer weiteren alkalischen Behandlung zu unterwerfen, wobei durch eine einzige Kristallisation aus Essigsäure- äthylester ein weiterer Anteil reiner bl-Antipoden erhalten wird. Dies kann so lange wiederholt werden, bis praktisch alles Material in den   bi-Antipoden   umgewandelt ist. Dieser schmilzt bei   170-171  .   



     4, 5 g   des   bu-antipoden   werden 6 Stunden mit 14, 5 g 6-n. Salzsäure am Rückfluss gekocht, wobei man nach dem Kristallisieren 5, 0 g des bl-Antipoden des   &alpha;-Phenyl-&alpha;-piperidyl-(2)-essigsäure-hydrochlorids   
 EMI3.4 
 
In der gleichen Weise kann der b2-Antipode mit Isopropanol verestert werden. Das Ausgangsmaterial wird mittels D-Weinsäure gewonnen. 



   Beispiel   4 : 22 g   b-Racemat der   Phenyl-&alpha;-piperidyl-92)-essigsäure,   aufgeschlämmt in 100 cm3 Di- äthylenglykol-dimethyläther oder Chloroform, werden mit   11 g (6, 5 cm3)   konz. Schwefelsäure versetzt und in einem Glas-Druckgefäss   auf -120 gekühlt.   Nach Zugabe von 112 g (187 cm3) flüssigem Isobutylen wird das Gefäss verschlossen und während 12 Stunden bei Zimmertemperatur geschüttelt. 



   Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches   auf-10   und   langsamem Abdunsten des Isobutylen- Überschusses wird der Rückstand in Eiswasser gelöst und sofort alkalisch gestellt. Die resultierende Base wird mit Äther extrahiert, die Ätherlösung mit Wasser neutral gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, der Äther verdampft und der Rückstand, bestehend aus dem b-Racemat des   fx-Phenyl-K-piperidyl- (2)-   essigsäure-tert.-butylesters der Formel : 
 EMI3.5 
 in Aceton gelöst und mit der berechneten Menge Salzsäuregas (in Essigester gelöst) versetzt. Das entstandene Hydrochlorid lässt sich aus Isopropanol umkristallisieren, F.   204-205 o.   



   Beispiel 5 : Zu einer Lösung von 0, 5 g des b-Racemates der   &alpha;-Phenyl-&alpha;-piperidyl-(2)-essigsäure   in 10 cm3 Methylenchlorid gibt man schnell eine Lösung von Diazopropan in Äther, bis die Stickstoffentwicklung aufhört. Nach Stehen über Nacht wird mit gasförmiger Salzsäure gesättigt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird aus Äthanol mehrmals kristallisiert. Man erhält so das in Beispiel 1 beschriebene b-Racemat des   &alpha;-phenyl-&alpha;-piperidyl-(2)-essigsäure-isopropylesterhydrochlorids.   



   Beispiel 6 : Eine Lösung des b-Racemates von   &alpha;-Phenyl-&alpha;-piperidyl-(2)-essigsäurenitril   (hergestellt aus dem Amid durch Behandeln mit Phosphorpentoxyd) in trockenem Isopropanol wird mit gasförmiger   Salzsäure gesättigt, dann 2 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt   und eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen, die Lösung mit Salzsäure auf PH 5-6 gestellt, 1 Stunde auf dem Dampfbad erhitzt, gekühlt, mit Salzsäure auf pH 3 gestellt und unter vermindertem Druck eingedampft. Das erhaltene b-Racemat des   (x-Phenyl- < x-piperidyl- (2)-isopropylester-hydrochlorids   ist mit dem in Beispiel 1 erhaltenen Produkt identisch.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : EMI4.1 reaktionsfähiges, funktionelles Säurederivat oder gegebenenfalls ein Salz davon, worin X Wasserstoff oder eine leicht hydrolytisch oder hydrogenolytisch abspaltbare Gruppe bedeutet, in seinen Ester mit einem 3-4 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkanol, das am Carbinolkohlenstoffatom verzweigt ist, überführt und in erhaltenen Verbindungen mit abspaltbarem Rest X diesen durch milde Hydrolyse oder Hydrogenolyse abspaltet, erhaltene b-Racemate, wenn erwünscht, in die b-Antipoden aufspaltet und bzw. oder erhaltene Basen, wenn erwünscht, in ihre Salze oder erhaltene Salze in die Basen überführt.