AT213883B - Verfahren zur Herstellung von neuen 3-Phenyl-3-pyrrolidinol-Verbindungen - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von neuen 3-Phenyl-3-pyrrolidinol-Verbindungen 
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Pyrrolidinverbindungen der allgemeinen Formel : 
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 worin R Wasserstoff oder einen niedrigen Fettsäureacylrest bedeutet und   R2, R3, R4   und Rs gleiche oder verschiedene Bedeutung haben und Wasserstoff oder niedrige Alkylreste bezeichnen, sowie von deren Säureadditionssalzen. Die niedrigen Alkylreste enthalten vorzugsweise nicht mehr als 4 Kohlenstoffatome. Einige Beispiele von Säureadditionssalzen dieser Verbindungen sind die Mineralsäuresalze, wie das Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat und Phosphat ; Salze organischer Säuren, wie das Acetat, Benzoat, Tartrat, Maleat,   p-To1uo1sulfonat,   Benzolsulfonat und Citrat ; und Salze mit andern starken Säuren, wie das Sulfamat. 



   Gemäss der Erfindung können die Pyrrolidinverbindungen der obigen Formel und deren Säureadditionssalze durch katalytische Reduktion der entsprechenden N-Benzyl-Verbindungen der Formel : 
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 hergestellt werden, wobei R, R2, R3, R4 und   Rg   die oben angegebene Bedeutung haben. Die Reduktion wird vorzugsweise unter Verwendung eines Palladium-Katalysators durchgeführt, obgleich andere Katalysatoren, wie Platin und Raney-Nickel, ebenfalls verwendet werden können. 



  Als Lösungsmittel werden niedrige aliphatische Alkohole bevorzugt und die besten Ergebnisse werden erhalten, wenn eine genügend grosse Menge des Katalysators verwendet wird. Der Wasserstoffdruck ist nicht kritisch und in den meisten Fällen reicht ein Druck bis zu einigen Atmosphären aus. Die Temperatur ist ebenfalls nicht kritisch und kann von 0 bis 75  C oder höher variiert werden ; jedoch wird eine Temperatur von etwa 20 bis 25   C üblicherweise verwendet. 



   Die freien Basen werden durch Umsetzung mit der entsprechenden Säure in üblicher Weise in ihre Säureadditionssalze umgewandelt. Die Säureadditionssalze werden in die freien Basen in üblicher Weise, z. B. durch Behandlung mit einer anorganischen Base, wie Natriumhydroxyd oder Natriumbicarbonat, umgewandelt. 



   Wenn die Ausgangsmaterialien für die Verfahrensweisen gemäss der Erfindung in asymmetrischen Formen vorkommen, sind die Methoden gemäss der Erfindung für die razemischen oder die getrennten optisch aktiven Formen anwendbar. 



  In jenen Fällen, in welchen optisch aktive Endprodukte erwünscht sind, können sie entweder durch Verwendung optisch aktiver Ausgangsmaterialien oder durch Trennung eines razemischen Endproduktes erhalten werden. Die Trennung kann durch fraktionierte Kristallisation eines mit einer optisch aktiven Säure gebildeten Salzes oder Esters durchgeführt werden. 



   Die gemäss der Erfindung erhältlichen freien Basen und ihre Säureadditionssalze besitzen eine wertvolle analgetische Wirksamkeit und sind als Zwischenprodukte für die Herstellung von Produkten mit analgetischer Wirkung wertvoll. 



   Zum besseren Verständnis der Erfindung sei das folgende Beispiel angegeben. 



   Beispiel :
15 g 1-Benzyl-4-methyl-3-phenyl-3-acetoxypyrrolidin in 200 ml Methanol wurden unter einem Druck von 4 Atmosphären Wasserstoff in Gegenwart von 1 g eines   20%igen Pal1adium-auf-   

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 Kohle-Katalysators der Hydrierung unterworfen, bis 1 Äquivalent Wasserstoff absorbiert war. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und das Methanol aus dem Filtrat verdampft. Die Destillation des Rückstandes im Vakuum ergab das gewünschte 4-Methyl-3-phenyl-3-acetoxypyrrolidin. 



   Das Hydrochlorid des 4-Methyl-3-phenyl-3acetoxypyrrolidins kann durch Lösen der freien Base in Äther und Behandeln der erhaltenen Lösung mit überschüssigem trockenem Chlorwasserstoff hergestellt werden. Das Salz kann gesammelt und durch Umkristallisation aus einer Isopropanol-Äther-Mischung gereinigt werden. 



   Das als Ausgangsstoff verwendete   l-Benzyl-4-   methyl-3-phenyl-3-acetoxypyrrolidin konnte in folgender Weise hergestellt werden :   21, 6   g   l-Benzyl-4-methyl-3-pyrrolidon   in 150 ml trockenem Äther wurden tropfenweise unter Rühren zu einer Lösung von Phenyllithium, hergestellt aus 2, 32 g Lithium und 26 g Brombenzol in 200 ml trockenem Äther, zugefügt. Die Mischung wurde unter Rühren zwei Stunden im Rückfluss gehalten, gekühlt und mit Wasser behandelt. Es wurde überschüssige Salzsäure zugefügt und die wässerige saure Lösung entfernt. 



  Die organische Schicht wurde mit frischen Portionen verdünnter Salzsäure extrahiert und die Extrakte zu der wässerigen Hauptschicht zugegeben. Die saure Lösung wurde alkalisch gemacht, mit Chloroform extrahiert und der Chloroformextrakt getrocknet. Nach Abdestillation des Chloroforms und anschliessender Vakuumdestillation des Rückstandes erhielt man das gewünschte   l-Benzyl-4-methyl-3-phenyl-3-pyrro-   lidinol. 



   30 g Essigsäureanhydrid wurden langsam zu 15 g   l-Benzyl-4-methyl-3-phenyl-3-pyrrolidinol   in 175 ml trockenem Äther zugefügt und die erhaltene Mischung bei Raumtemperatur über Nacht stehengelassen. Die Mischung wurde konzentriert und der Rückstand zur Gewinnung des gewünschten   l-Benzyl-4-methyl-3-phenyl-3-   
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 Base, die dem genannten Säureadditionssalz entspricht, ist ein Öl und kann erhalten werden, indem man eine wässerige Lösung des Hydrochlorids mit Natronlauge alkalisch macht. 



    PATENTANSPRÜCHE :    
1. Verfahren zur Herstellung von neuen 3-Phenyl-3-pyrrolidinol-Verbindungen der Formel : 
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 worin R Wasserstoff oder einen niedrigen Fettsäureacylrest darstellt und   R2, Ra, R4   und   R5   Wasserstoff oder niedrige Alkylreste bedeuten, und deren Säureadditionssalzen, dadurch gekenn- 
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 Formel : 
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 worin die Symbole R,   R, Rg, R , Rg   die obige Bedeutung haben, besitzt, katalytisch reduziert wird, wobei an die Stelle der Benzylgruppe ein Wasserstoffatom tritt, und dass gegebenenfalls da3 so erhaltene Produkt in die freie Base oder in ein Säureadditionssalz derselben umgewandelt wird.

Claims (1)

1. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die katalytische Reduktion unter Verwendung eines Palladium-Katalysators durchgeführt wird.

   3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass R einen niedrigen Fettsäureacylrest, R2 einen Methylrest und Ra, R4 und R Wasserstoff darstellen.