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Verfahren zur Herstellung substituierter Piperazine Diese Erfindung
betrifft die Herstellung von neuen substituierten Piperazinen, die die folgende
allgemeine Formel besitzen
in der
R Wasserstoff oder eine Alkylgruppe, R' eine Alkylgruppe und 1 Halogen darstellen.
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Allgemein gesprochen sind die Verbindungen dieser Erfindung mit der
Gruppe
hellgelbe Öle, die in den meisten organischen Lösungsmitteln löslich sind, während
die Verbindungen mit der Gruppe
feste Stoffe sind. In Form ihrer Säuresalze sind beide Gruppen kristallinische feste
Stoffe mit einem scharfen Schmelzpunkt und in Wasser löslich.
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Auf Grund der Erfindung werden substituierte Piperazine mit der obigen
Formel durch Umsetzung von Piperazin oder einem N-Alkylpiperazin der Formel
mit einem Monoalkylthiocarbaminylhalogenid oder einem Dialkylthiocarbaminylhalogenid
in Gegenwart
eines Lösungsmittels hergestellt, in denen
ist, und, falls erforderlich, werden diese Verbindungen mit einem Alkylhalogenid
der Formel R'-X in Gegenwart eines Lösungsmittels zu einem Reaktionsprodukt quaternisiert,
in welchem
ist, wobei die Reaktionsprodukte als Halogenwasserstoffsalze oder als freie Basen,
falls Alkali vorhanden ist, gewonnen werden.
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Die Reaktionen zur Herstellung der Verbindungen können bei einer Temperatur
von o bis etwa 15o° C, vorzugsweise bei 5o bis 12o° C, in einem Lösungsmittel wie
Äther, Benzol, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Äthylacetat, Wasser oder Mischungen
dieser Lösungsmittel durchgeführt werden.
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Wenn organische Lösungsmittel bei der Durchführung dieser Erfindung
verwendet werden, empfiehlt es sich, das Produkt durch Kühlen der Reaktionsmischung
und durch Abfiltrieren der ausgefallenen Substanz zu gewinnen. Das Filtrat wird
dann gereinigt und getrocknet. Beim Einleiten von Chlorwasserstoff in das getrocknete
Filtrat fällt das Produkt gewöhnlich als Öl aus. Die ölige Substanz wird gereinigt
und beim Kühlen scheidet sich das gewünschte Produkt als chlorwasserstoffsaures
Salz ab.
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Wenn die Umsetzungen in wäßrigen Lösungsmitteln in Gegenwart von Alkali
durchgeführt werden, empfiehlt es sich, das Produkt durch Sättigen der Reaktionsmischung
mit Ammoniumsulfat oder ähnlichen Salzen zu gewinnen. Das Produkt wird dann als
freie Base mit einem Lösungsmittel, wie Äther, extrahiert, getrocknet und dann destilliert.
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In der allgemeinen Formel kann R' und unter gewissen Bedingungen R
eine Alkylgruppe, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutvl usw., sein.
Unter den neuen Verbindungen, die durch das Verfahren dieser Erfindung hergestellt
werden können, sind die folgenden -zu nennen: i-Diäthylthiocarbaminylpiperazin ;
i-Diäthylthiocarbaminyl-4-methylpiperazin; i-Dimethylthiocarbaminyl-4-methylpiperazin
; i-Dipropylthiocarbaminyl-4-methylpiperazin ; i-Diisopropylthiocarbaminyl-4-methylpiperazin
; i-Dibutylthiocarbaminyl-4-methylpiperazin; i-Diäthylthiocarbaminyl-4-äthylpiperazin;
i-Dimethylthiocarbaminyl-4-äthylpiperazin ; i-Diäthylthiocarbaminyl-2, 4, 5-trimethylpiperazin;
i-Dimethylthiocarbaminyl-2, 4, 5-trimethylpiperazin; i-Diäthylthiocarbaminyl-4,
4-dimethylpiperazinchlorid; i-Dimethyithiocarbaminyl-4, 4-dimethylpiperazinchlorid;
i-Diäthylthiocarbaminyl-4, 4-dimethyIpiperazinbromid ; i-Diäthylthiocarbaminyl-4,
4-diäthylpiperazinchlorid ; i-Dipropylthiocarbaminy l-4, 4-dimethvlpiperazinchlorid
usw.
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Etliche dieser Verbindungen sind gegen Schistosomia manosoni brauchbar
und werden gewöhnlich als wirksame Mittel bei Schistosomiasis angesehen. Weitere
Verbindungen der Erfindung können als quaternäre Ammoniumverbindungen pharmazeutisch
verwendet werden.
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Wie in den speziellen Beispielen erläutert ist, werden die Verbindungen
gewöhnlich als Basen erhalten, indes können Salze dieser Verbindungen durch Behandeln
mit Chlorwasserstoff oder andere Methoden zur Herstellung von Additionssalzen, wie
sie den Fachleuten bekannt sind, gewonnen werden.
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Die Erfindung wird nunmehr durch die folgenden speziellen. Beispiele,
die die Herstellung der Thiocarbaminylpiperazine zeigen, erläutert. Beispiel i Zu
11,59 (i Mol) Thiophosgen, die in 7o ccm Toluol gelöst und in einem kleinen Dreihalsrundkolben
mit Rührer, Tropftrichter und Thermometer in einem Kühlbad untergebracht sind, «erden
14,6 g (23101) Diäthylamin in 70 ccm trockenem Benzol gelöst zugegeben. Unter
kräftigem Rühren und bei einer Temperatur von -5` C wird diese Lösung durch den
Tropftrichter während 15 bis 2o Minuten zugegeben. Das kristallinische Diäthy larninhydrochlorid
wird abfiltriert. Die Lösungsmittel werden durch Vakuumdestillation des Filtrats
entfernt. Das Produkt wird aus dem Rückstand destilliert und ergibt ein braunes
0l, das in der Vorlage auskristallisiert. Der Siedepunkt beträgt im Vakuum (5 mm)
So bis 81" C. Das N-Diäthvlthiocarbaminvlchlorid wird aus Petroläther (2o bis 40°
C) umkristallisiert.
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Zu 5o,5 g (i Mol) i-Methy1piperazindihydrochloridmonohydrat wird in
einem Becherglas Äther gegeben und diese Mischung gekühlt. Ein Überschuß an kalter
wäßriger 35 °oiger Natronlauge und einige Gramm Kaliumcarbonat werden zugefügt.
Nach dem Umrühren wird der Äther dekantiert. Der Rückstand wird 2 bis 3mal mit Äther
extrahiert. Die Ätherextrakte des freien Amins werden vereinigt, mit wasserfreiem
Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird in einen in einem Eisbad
befindlichen Dreihalsrundkolben mit Rührer und Tropftrichter getan. Dann werden
40 g (1 Mol) N-Diäthvlthiocarbaminylchlorid (hergestellt wie oben) in Äther gelöst.
Diese Lösung wird durch den Tropftrichter
im Verlauf von 40 bis 6o Jlinuten unter Rühren der |
Reaktionsmischung bei etwa 5' C zugefügt. Das |
Gesamtvolumen beträgt 8oo bis iooo ccm. Die |
Mischung wird dann über Nacht bei Zimmertemperatur |
stehengelassen. Am nächsten Tag wird Butanol |
zugefügt und die Lösungsmittel werden unter Vakuum |
entfernt, wobei ein 01 zurückbleibt. Weiteres Butanol |
wird zugefügt und die Mischung unter Vakuum ein- |
geengt. Einige wenige Kristalle scheiden sich ab und |
werden abfiltriert. Zwei weitere Kristallisate werden |
aus dem Filtrat gewonnen. Die Kristalle werden |
sämtlich in 2o bis 30 ccm Wasser gelöst und in einen |
Scheidetrichter getan. Äther und überschüssiges |
Kaliumcarbonat werden zugefügt. Nach mehrfachem |
Schütteln werden die Schichten getrennt. Der wäßrige |
Rückstand wird zweimal mit Äther extrahiert. Die |
Ätherextrakte werden vereinigt und zweimal mit |
Wasser gewaschen. Die gewaschene Ätherlösung |
wird getrocknet und durch Einleiten von Chlorwasser- |
stoffgas das Hydrochlorid ausgefällt. Das i-Diäthylthiocarbaminyl-4-methylpiperazinhydrochlorid
wird in Alkohol aufgenommen und durch Zugabe von Äther auskristallisiert. Nach dem
Trocknen wiegen die Kristalle 7,2 g und schmelzen bei 154,5 bis 157" C.
Beispiel
2 Entsprechend der Arbeitsweise von Beispiel I wurden 45,3 g (1 Mol) N-Diäthylthiocarbaminylchlorid
mit 174,6 g (3 Mol) Piperazin, am besten durch Erhitzen von Piperazinhexahydrat
in siedendem Benzol hergestellt, umgesetzt. Es wurde eine Ausbeute von 2,9 g I-Diäth3-ltlliocarbaminylpiperazinhydrochlorid
erzielt. Das erhaltene Produkt bestand aus Kristallen, die bei 17o bis I71° C schmolzen.
Die Analyse ergab folgende Werte: C = 45,620;'0; H = 8,810,!0; = 17,540;'o; S =
13,840;!o; Cl = 14,930;0 Die errechneten Werte für CK/H20 N3 S Cl sind: C = 45,47
0/,; H = 8,42 0/0; N =
17,68 o/0; S = 13,47 0ilo; Cl =14.950/0. Beispiel
3 Zu 20 g (2 Mol) I-3lethylpiperazin, gelöst in 5oo bis 6oo ccm 5o %iger Benzol-Äther-Lösung,
in einem in einem Eisbad befindlichen Dreihalsrundkolben mit Rührer, Tropftrichter
wurden im Verlauf von 2o bis 25 Minuten 11,5 g (I 31o1) N-Dimethylthiocarbaminylchlorid
gelöst in I5o ccm Äther unter kräftigem Rühren bei 5 bis 1o° C zugefügt. Die Mischung
wurde dann durch Abdestillieren der Hauptmenge der Lösungsmittel konzentriert. Weiteres
Benzol wurde zugefügt und die Mischung in einen Scheidetrichter übergeführt. Wasser
und ein Überschuß an kalter 20 %iger wäßriger Natronlauge wurden zugegeben. Nach
mehrmaligem Schütteln schieden sich die Schichten ab. Die obere Schicht wurde zweimal
mit verdünntem Alkali und einmal mit Wasser gewaschen. Die gewaschene Lösung wurde
mit wasserfreiem Magnesiumsulfat und Aktivkohle behandelt und dann filtriert. Trockner
Chlorwasserstoff wurde in das Filtrat geleitet. Das Filtrat wurde unter Vakuum nach
Zugabe von Butanol bis zur Trübung eingeengt. Die trübe Lösung wurde über Nacht
bei 4 bis 6° C stehengelassen, wobei das Produkt kristallisierte. Nach mehrmaligem
Umkristallisieren aus einer Äthanol-Butanol-Lösung schmilzt das I-Dimethylthiocarbaminyl-4-meth3#lpiperazinhydrochlorid
bei 213 bis 214 C. Beispiel 4 28,75 g Thiophosgen (I Mol) werden mit 5o,5 g (2 Mol)
Di-n-propylamin in Toluol umgesetzt. Das Hydrochlorid wird abfiltriert und schließlich
das Produkt unter einem Druck von 6 bis 8 mm Hg-Säule destilliert. Es wird eine
Ausbeute von
30 g N-Di-npropylthiocarbaminylchlorid bei einer Destillationstemperatur
von 95 bis 1o5° C unter diesem verminderten Druck erhalten.
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18 g (I Mol) N-Di-n-propylthiocarbaminylchlorid, wie oben hergestellt,
werden mit dem freien Amin aus 38,2 g (2 M01) I-bIethylpiperazindihydrochloridmonohydrat
in einer Benzol-Toluol-Lösung, wie oben beschrieben, umgesetzt. Eine Gesamtmenge
von 18,7 g I-Di-n-propylthiocarbaminyl-4-methylpiperazinhydrochlorid wird gewonnen.
Schmelzpunkt 152 bis 153° C. Beispiel 5 24,4 g (1 Mol) N-Diisopropylthiocarbaminylchlorid
(wie in Beispiel 4 hergestellt) wurden mit 52 g (2 M01) I-Methylpiperazindihydrochloridmonohydrat
umgesetzt. Eine Ausbeute von 11,5 g I-Diisopropylthiocarbaminyl-4-methylpiperazinhydrochlorid
wurde gewonnen. Schmelzpunkt 204 bis 2o6° C.
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Beispiel 6 5 g kristallinisches I-Diäthylthiocarbaminyl-4-methylpiperazinhydrochlorid
wurde zu einem feinen Pulver gemahlen und in einen Scheidetrichter getan. Äther,
festes Kaliumcarbonat und ein Überschuß an kalter 40 %iger wäßriger Natronlauge
wurden zugegeben. Nach mehrmaligem Schütteln wurde die Ätherschicht abgezogen. Der
wäßrige Rückstand wurde zweimal mit Äther extrahiert. Die drei Ätherextrakte wurden
vereinigt, mit Aktivkohle und wasserfreiem Magnesiumsulfat behandelt und filtriert.
Zu dem Filtrat wurde Methylchlorid zugefügt und die erhaltene Eösung bei Zimmertemperatur
und vor Feuchtigkeit geschützt 9 Tage stehengelassen. Weiteres Methylchlorid wurde
zweimal am Tage zugefügt. Die Lösungsmittel wurden unter Vakuum abdestilliert, Butanol
zugefügt und die Lösung unter vermindertem Druck auf ein kleines Volumen eingeengt.
Durch Zugabe von Äther begann das Produkt auszukristallisieren. Das Produkt wurde
aus Butanol umkristallisiert und bestand aus I-Diäthylthiocarbaminyl-4, 4-dimethylpiperazinchlorid,
das bei 189 bis 19o,5° C schmolz und der Analyse nach 49,940/,C, 9,o90/,H, 15,51%
N, 12,I9 017, S, 13,25 01/0 Cl enthielt. Die errechneten theoretischen
Werte für C11H"N3SC1 sind 49,72% C, 9,o4 % H, 15,82'/,N, I2,05 % S, 13,37'/,Cl.
Beispiel 7 43,8 g (2 Mol) 1, 2, 5-Trimethylpiperazindihydrochloridmonohydrat wurden
zu einer wasserfreien Lösung der freien Base in Benzol umgewandelt. Das Verfahren
war das gleiche wie das in Beispiel i für I-Methylpiperazin angegebene. Diese Lösung,
etwa 30o ccm, wurde in einem Dreihalsrundkolben mit Rührer, Tropftrichter und Rückflußkühler
getan. Die Apparatur wurde auf einem Dampfbad aufgebaut. Darauf wurden 15,15 g (I
Mol) N-Diäthylthiocarbaminylchlorid in ioo bis I5o ccm Tcoluol gelöst und durch
den Trichter im Verlauf von 11/2 -Stunden zugesetzt. Während dieser Zugabe wurde
kräftig gerührt und unter Rückfluß erhitzt und dies 7 Stunden weiter fortgesetzt.
Die Mischung wurde dann auf dem warmen Dampfbad bei 5o bis 6o° C 11/2 Tage lang
stehengelassen und schließlich eine Woche lang in den Kühlraum gestellt. Während
dieser Zeit hatte sich ein kristallinischer Niederschlag abgesetzt. Die Kristalle
wurden abfiltriert und das Filtrat dreimal mit Wasser gewaschen. Das gewaschene
Filtrat wurde mit Aktivkohle und wasserfreiem Magnesiumsulfat behandelt und heiß
filtriert. Dieses Filtrat wurde gekühlt und trockenes H CL-Gas durchgeleitet. Es
fiel ein rotbraunes 01 aus, das im Scheidetrichter abgetrennt wurde. Das
01 wurde in absolutem Alkohol aufgenommen, gründlich mit Aktivkohle behandelt
und filtriert. Zwei Volumen Butanol wurden dem Filtrat zugefügt, das dann unter
vermindertem Druck eingeengt wurde. Über Nacht fielen im Kühlraum Kristalle aus.
Die Kristalle wurden abfiltriert, mit Alkohol-Äther-Lösung gewaschen und getrocknet:
Ein Teil wurde aus einer Äthanol-Butanol-Lösung
umkristallisiert.
Die auf diese Weise erhaltenen Kristalle bestanden aus reinem i-Diäthylthiocarbaminyl-2,
4, 5-trimethylpiperazinhydrochlorid ; sie schmolzen bei 169 bis 17i° C und bestanden
der Analyse nach aus 51,45 % C, 9,63 % H, 1470 0 i1,55 % S, 12,450/,Cl. Der errechnete
theoretische Analysenwert für C"H2oN,SC1 beträgt 51,520"/,C, 9,300/OH, 15,()30/,N,
11,45 % S, 12,70"/,Cl.