DE825840C

DE825840C - Verfahren zur Herstellung substituierter Piperazine

Info

Publication number: DE825840C
Application number: DEA827A
Authority: DE
Inventors: Victor Kennicott Smith Jun; Samuel Kushner
Original assignee: American Cyanamid Co
Current assignee: Wyeth Holdings LLC
Priority date: 1949-02-26
Filing date: 1950-02-16
Publication date: 1951-12-20

Description

Verfahren zur Herstellung substituierter Piperazine Diese Erfindung betrifft die Herstellung von neuen substituierten Piperazinen, die die folgende allgemeine Formel besitzen in der R Wasserstoff oder eine Alkylgruppe, R' eine Alkylgruppe und 1 Halogen darstellen.
Allgemein gesprochen sind die Verbindungen dieser Erfindung mit der Gruppe hellgelbe Öle, die in den meisten organischen Lösungsmitteln löslich sind, während die Verbindungen mit der Gruppe feste Stoffe sind. In Form ihrer Säuresalze sind beide Gruppen kristallinische feste Stoffe mit einem scharfen Schmelzpunkt und in Wasser löslich.
Auf Grund der Erfindung werden substituierte Piperazine mit der obigen Formel durch Umsetzung von Piperazin oder einem N-Alkylpiperazin der Formel mit einem Monoalkylthiocarbaminylhalogenid oder einem Dialkylthiocarbaminylhalogenid in Gegenwart eines Lösungsmittels hergestellt, in denen ist, und, falls erforderlich, werden diese Verbindungen mit einem Alkylhalogenid der Formel R'-X in Gegenwart eines Lösungsmittels zu einem Reaktionsprodukt quaternisiert, in welchem ist, wobei die Reaktionsprodukte als Halogenwasserstoffsalze oder als freie Basen, falls Alkali vorhanden ist, gewonnen werden.
Die Reaktionen zur Herstellung der Verbindungen können bei einer Temperatur von o bis etwa 15o° C, vorzugsweise bei 5o bis 12o° C, in einem Lösungsmittel wie Äther, Benzol, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Äthylacetat, Wasser oder Mischungen dieser Lösungsmittel durchgeführt werden.
Wenn organische Lösungsmittel bei der Durchführung dieser Erfindung verwendet werden, empfiehlt es sich, das Produkt durch Kühlen der Reaktionsmischung und durch Abfiltrieren der ausgefallenen Substanz zu gewinnen. Das Filtrat wird dann gereinigt und getrocknet. Beim Einleiten von Chlorwasserstoff in das getrocknete Filtrat fällt das Produkt gewöhnlich als Öl aus. Die ölige Substanz wird gereinigt und beim Kühlen scheidet sich das gewünschte Produkt als chlorwasserstoffsaures Salz ab.
Wenn die Umsetzungen in wäßrigen Lösungsmitteln in Gegenwart von Alkali durchgeführt werden, empfiehlt es sich, das Produkt durch Sättigen der Reaktionsmischung mit Ammoniumsulfat oder ähnlichen Salzen zu gewinnen. Das Produkt wird dann als freie Base mit einem Lösungsmittel, wie Äther, extrahiert, getrocknet und dann destilliert.
In der allgemeinen Formel kann R' und unter gewissen Bedingungen R eine Alkylgruppe, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutvl usw., sein. Unter den neuen Verbindungen, die durch das Verfahren dieser Erfindung hergestellt werden können, sind die folgenden -zu nennen: i-Diäthylthiocarbaminylpiperazin ; i-Diäthylthiocarbaminyl-4-methylpiperazin; i-Dimethylthiocarbaminyl-4-methylpiperazin ; i-Dipropylthiocarbaminyl-4-methylpiperazin ; i-Diisopropylthiocarbaminyl-4-methylpiperazin ; i-Dibutylthiocarbaminyl-4-methylpiperazin; i-Diäthylthiocarbaminyl-4-äthylpiperazin; i-Dimethylthiocarbaminyl-4-äthylpiperazin ; i-Diäthylthiocarbaminyl-2, 4, 5-trimethylpiperazin; i-Dimethylthiocarbaminyl-2, 4, 5-trimethylpiperazin; i-Diäthylthiocarbaminyl-4, 4-dimethylpiperazinchlorid; i-Dimethyithiocarbaminyl-4, 4-dimethylpiperazinchlorid; i-Diäthylthiocarbaminyl-4, 4-dimethyIpiperazinbromid ; i-Diäthylthiocarbaminyl-4, 4-diäthylpiperazinchlorid ; i-Dipropylthiocarbaminy l-4, 4-dimethvlpiperazinchlorid usw.
Etliche dieser Verbindungen sind gegen Schistosomia manosoni brauchbar und werden gewöhnlich als wirksame Mittel bei Schistosomiasis angesehen. Weitere Verbindungen der Erfindung können als quaternäre Ammoniumverbindungen pharmazeutisch verwendet werden.
Wie in den speziellen Beispielen erläutert ist, werden die Verbindungen gewöhnlich als Basen erhalten, indes können Salze dieser Verbindungen durch Behandeln mit Chlorwasserstoff oder andere Methoden zur Herstellung von Additionssalzen, wie sie den Fachleuten bekannt sind, gewonnen werden.
Die Erfindung wird nunmehr durch die folgenden speziellen. Beispiele, die die Herstellung der Thiocarbaminylpiperazine zeigen, erläutert. Beispiel i Zu 11,59 (i Mol) Thiophosgen, die in 7o ccm Toluol gelöst und in einem kleinen Dreihalsrundkolben mit Rührer, Tropftrichter und Thermometer in einem Kühlbad untergebracht sind, «erden 14,6 g (23101) Diäthylamin in 70 ccm trockenem Benzol gelöst zugegeben. Unter kräftigem Rühren und bei einer Temperatur von -5` C wird diese Lösung durch den Tropftrichter während 15 bis 2o Minuten zugegeben. Das kristallinische Diäthy larninhydrochlorid wird abfiltriert. Die Lösungsmittel werden durch Vakuumdestillation des Filtrats entfernt. Das Produkt wird aus dem Rückstand destilliert und ergibt ein braunes 0l, das in der Vorlage auskristallisiert. Der Siedepunkt beträgt im Vakuum (5 mm) So bis 81" C. Das N-Diäthvlthiocarbaminvlchlorid wird aus Petroläther (2o bis 40° C) umkristallisiert.

Zu 5o,5 g (i Mol) i-Methy1piperazindihydrochloridmonohydrat wird in einem Becherglas Äther gegeben und diese Mischung gekühlt. Ein Überschuß an kalter wäßriger 35 °oiger Natronlauge und einige Gramm Kaliumcarbonat werden zugefügt. Nach dem Umrühren wird der Äther dekantiert. Der Rückstand wird 2 bis 3mal mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte des freien Amins werden vereinigt, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird in einen in einem Eisbad befindlichen Dreihalsrundkolben mit Rührer und Tropftrichter getan. Dann werden 40 g (1 Mol) N-Diäthvlthiocarbaminylchlorid (hergestellt wie oben) in Äther gelöst. Diese Lösung wird durch den Tropftrichter

im Verlauf von 40 bis 6o Jlinuten unter Rühren der

Reaktionsmischung bei etwa 5' C zugefügt. Das

Gesamtvolumen beträgt 8oo bis iooo ccm. Die

Mischung wird dann über Nacht bei Zimmertemperatur

stehengelassen. Am nächsten Tag wird Butanol

zugefügt und die Lösungsmittel werden unter Vakuum

entfernt, wobei ein 01 zurückbleibt. Weiteres Butanol

wird zugefügt und die Mischung unter Vakuum ein-

geengt. Einige wenige Kristalle scheiden sich ab und

werden abfiltriert. Zwei weitere Kristallisate werden

aus dem Filtrat gewonnen. Die Kristalle werden

sämtlich in 2o bis 30 ccm Wasser gelöst und in einen

Scheidetrichter getan. Äther und überschüssiges

Kaliumcarbonat werden zugefügt. Nach mehrfachem

Schütteln werden die Schichten getrennt. Der wäßrige

Rückstand wird zweimal mit Äther extrahiert. Die

Ätherextrakte werden vereinigt und zweimal mit

Wasser gewaschen. Die gewaschene Ätherlösung

wird getrocknet und durch Einleiten von Chlorwasser-

stoffgas das Hydrochlorid ausgefällt. Das i-Diäthylthiocarbaminyl-4-methylpiperazinhydrochlorid wird in Alkohol aufgenommen und durch Zugabe von Äther auskristallisiert. Nach dem Trocknen wiegen die Kristalle 7,2 g und schmelzen bei 154,5 bis 157" C. Beispiel 2 Entsprechend der Arbeitsweise von Beispiel I wurden 45,3 g (1 Mol) N-Diäthylthiocarbaminylchlorid mit 174,6 g (3 Mol) Piperazin, am besten durch Erhitzen von Piperazinhexahydrat in siedendem Benzol hergestellt, umgesetzt. Es wurde eine Ausbeute von 2,9 g I-Diäth3-ltlliocarbaminylpiperazinhydrochlorid erzielt. Das erhaltene Produkt bestand aus Kristallen, die bei 17o bis I71° C schmolzen. Die Analyse ergab folgende Werte: C = 45,620;'0; H = 8,810,!0; = 17,540;'o; S = 13,840;!o; Cl = 14,930;0 Die errechneten Werte für CK/H20 N3 S Cl sind: C = 45,47 0/,; H = 8,42 0/0; N = 17,68 o/0; S = 13,47 0ilo; Cl =14.950/0. Beispiel 3 Zu 20 g (2 Mol) I-3lethylpiperazin, gelöst in 5oo bis 6oo ccm 5o %iger Benzol-Äther-Lösung, in einem in einem Eisbad befindlichen Dreihalsrundkolben mit Rührer, Tropftrichter wurden im Verlauf von 2o bis 25 Minuten 11,5 g (I 31o1) N-Dimethylthiocarbaminylchlorid gelöst in I5o ccm Äther unter kräftigem Rühren bei 5 bis 1o° C zugefügt. Die Mischung wurde dann durch Abdestillieren der Hauptmenge der Lösungsmittel konzentriert. Weiteres Benzol wurde zugefügt und die Mischung in einen Scheidetrichter übergeführt. Wasser und ein Überschuß an kalter 20 %iger wäßriger Natronlauge wurden zugegeben. Nach mehrmaligem Schütteln schieden sich die Schichten ab. Die obere Schicht wurde zweimal mit verdünntem Alkali und einmal mit Wasser gewaschen. Die gewaschene Lösung wurde mit wasserfreiem Magnesiumsulfat und Aktivkohle behandelt und dann filtriert. Trockner Chlorwasserstoff wurde in das Filtrat geleitet. Das Filtrat wurde unter Vakuum nach Zugabe von Butanol bis zur Trübung eingeengt. Die trübe Lösung wurde über Nacht bei 4 bis 6° C stehengelassen, wobei das Produkt kristallisierte. Nach mehrmaligem Umkristallisieren aus einer Äthanol-Butanol-Lösung schmilzt das I-Dimethylthiocarbaminyl-4-meth3#lpiperazinhydrochlorid bei 213 bis 214 C. Beispiel 4 28,75 g Thiophosgen (I Mol) werden mit 5o,5 g (2 Mol) Di-n-propylamin in Toluol umgesetzt. Das Hydrochlorid wird abfiltriert und schließlich das Produkt unter einem Druck von 6 bis 8 mm Hg-Säule destilliert. Es wird eine Ausbeute von 30 g N-Di-npropylthiocarbaminylchlorid bei einer Destillationstemperatur von 95 bis 1o5° C unter diesem verminderten Druck erhalten.

18 g (I Mol) N-Di-n-propylthiocarbaminylchlorid, wie oben hergestellt, werden mit dem freien Amin aus 38,2 g (2 M01) I-bIethylpiperazindihydrochloridmonohydrat in einer Benzol-Toluol-Lösung, wie oben beschrieben, umgesetzt. Eine Gesamtmenge von 18,7 g I-Di-n-propylthiocarbaminyl-4-methylpiperazinhydrochlorid wird gewonnen. Schmelzpunkt 152 bis 153° C. Beispiel 5 24,4 g (1 Mol) N-Diisopropylthiocarbaminylchlorid (wie in Beispiel 4 hergestellt) wurden mit 52 g (2 M01) I-Methylpiperazindihydrochloridmonohydrat umgesetzt. Eine Ausbeute von 11,5 g I-Diisopropylthiocarbaminyl-4-methylpiperazinhydrochlorid wurde gewonnen. Schmelzpunkt 204 bis 2o6° C.
Beispiel 6 5 g kristallinisches I-Diäthylthiocarbaminyl-4-methylpiperazinhydrochlorid wurde zu einem feinen Pulver gemahlen und in einen Scheidetrichter getan. Äther, festes Kaliumcarbonat und ein Überschuß an kalter 40 %iger wäßriger Natronlauge wurden zugegeben. Nach mehrmaligem Schütteln wurde die Ätherschicht abgezogen. Der wäßrige Rückstand wurde zweimal mit Äther extrahiert. Die drei Ätherextrakte wurden vereinigt, mit Aktivkohle und wasserfreiem Magnesiumsulfat behandelt und filtriert. Zu dem Filtrat wurde Methylchlorid zugefügt und die erhaltene Eösung bei Zimmertemperatur und vor Feuchtigkeit geschützt 9 Tage stehengelassen. Weiteres Methylchlorid wurde zweimal am Tage zugefügt. Die Lösungsmittel wurden unter Vakuum abdestilliert, Butanol zugefügt und die Lösung unter vermindertem Druck auf ein kleines Volumen eingeengt. Durch Zugabe von Äther begann das Produkt auszukristallisieren. Das Produkt wurde aus Butanol umkristallisiert und bestand aus I-Diäthylthiocarbaminyl-4, 4-dimethylpiperazinchlorid, das bei 189 bis 19o,5° C schmolz und der Analyse nach 49,940/,C, 9,o90/,H, 15,51% N, 12,I9 017, S, 13,25 01/0 Cl enthielt. Die errechneten theoretischen Werte für C11H"N3SC1 sind 49,72% C, 9,o4 % H, 15,82'/,N, I2,05 % S, 13,37'/,Cl. Beispiel 7 43,8 g (2 Mol) 1, 2, 5-Trimethylpiperazindihydrochloridmonohydrat wurden zu einer wasserfreien Lösung der freien Base in Benzol umgewandelt. Das Verfahren war das gleiche wie das in Beispiel i für I-Methylpiperazin angegebene. Diese Lösung, etwa 30o ccm, wurde in einem Dreihalsrundkolben mit Rührer, Tropftrichter und Rückflußkühler getan. Die Apparatur wurde auf einem Dampfbad aufgebaut. Darauf wurden 15,15 g (I Mol) N-Diäthylthiocarbaminylchlorid in ioo bis I5o ccm Tcoluol gelöst und durch den Trichter im Verlauf von 11/2 -Stunden zugesetzt. Während dieser Zugabe wurde kräftig gerührt und unter Rückfluß erhitzt und dies 7 Stunden weiter fortgesetzt. Die Mischung wurde dann auf dem warmen Dampfbad bei 5o bis 6o° C 11/2 Tage lang stehengelassen und schließlich eine Woche lang in den Kühlraum gestellt. Während dieser Zeit hatte sich ein kristallinischer Niederschlag abgesetzt. Die Kristalle wurden abfiltriert und das Filtrat dreimal mit Wasser gewaschen. Das gewaschene Filtrat wurde mit Aktivkohle und wasserfreiem Magnesiumsulfat behandelt und heiß filtriert. Dieses Filtrat wurde gekühlt und trockenes H CL-Gas durchgeleitet. Es fiel ein rotbraunes 01 aus, das im Scheidetrichter abgetrennt wurde. Das 01 wurde in absolutem Alkohol aufgenommen, gründlich mit Aktivkohle behandelt und filtriert. Zwei Volumen Butanol wurden dem Filtrat zugefügt, das dann unter vermindertem Druck eingeengt wurde. Über Nacht fielen im Kühlraum Kristalle aus. Die Kristalle wurden abfiltriert, mit Alkohol-Äther-Lösung gewaschen und getrocknet: Ein Teil wurde aus einer Äthanol-Butanol-Lösung umkristallisiert. Die auf diese Weise erhaltenen Kristalle bestanden aus reinem i-Diäthylthiocarbaminyl-2, 4, 5-trimethylpiperazinhydrochlorid ; sie schmolzen bei 169 bis 17i° C und bestanden der Analyse nach aus 51,45 % C, 9,63 % H, 1470 0 i1,55 % S, 12,450/,Cl. Der errechnete theoretische Analysenwert für C"H2oN,SC1 beträgt 51,520"/,C, 9,300/OH, 15,()30/,N, 11,45 % S, 12,70"/,Cl.

Claims

PATENTANSPRÜCHE: i. Verfahren zur Herstellung substituierter Piperazine von der allgemeinen Formel sowie deren Halogenwasserstoffsalze, in der A R Wasserstoff oder eine Alkylgruppe, _R' eine Alkylgruppe und X ein Halogen darstellen, dadurch gekennzeichnet, daß Piperazin oder ein N-Alkylpiperazin der Formel mit einem Monoalkyltltiocarbamitil#llialogenid oder einem Dialkylthiocarbaminylhalogenid in Gegenwart eines Lösungsmittels zur Umsetzung gebracht wird und erforderlichenfalls das Kondensationsprodukt, in welchem ist, mit einem Alkylhalogenid der Formel R'-\ in Gegenwart eines Lösungsmittels zu einem Reaktionsprodukt quaternisiert wird, in welchem ist, wobei die Reaktionsprodukte als Halogenwasserstoffsalze oder -bei Gegenwart von Alkali als freie Basen erhalten werden.
2. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei einer Temperatur von o bis i5o°, vorzugsweise vom 5o bis 12o°, durchgeführt wird.
3. Verfahren nach Anspruch i oder 2, dadurch gekennzeichnet, claß organische Lösungsmittel verwendet werden und die Reaktionsprodukte durch Abscheiden aus diesem Lösungsmittel in Form der Halogenwasserstoffsalze gewonnen werden.
4. Verfahren nach Anspruch i oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß wäßrige alkalische Lösungen verwendet werden und die Reaktionsprodukte als freie Basen durch Sättigen der Reaktionsmischung mit einem Salz und Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel gewonnen werden.