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Verfahren zur Herstellung von Piperazin-l-carbonsäureamiden Die vorliegende
Erfindung betrifft die Herstellung von Piperazin-i-carbonsäureamiden und ihren Halogenwasserstoffsalzen
und stellt eine Verbesserung oder Abänderung der Erfindung nach Patent 844 744 dar.
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Gegenstand des Patents 844744 ist unter anderem ein Verfahren zur
Herstellung von Piperazini-carbonsäureamiden von der allgemeinen Formel:
in der R Wasserstoff oder eine Alkylgruppe und Alk. eine Alkylgruppe bedeuten. Diese
Verbindungen sind hochwirksam bei der Behandlung der Filariasis und in .der Veterinärpraxis
bei der Behandlung von Askariden in Tieren, z. B. Hunden. Sie besitzen eine geringe
Toxizität und sind in verhältnismäßig geringen Dosen sehr wirksam.
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Auf Grund der vorliegenden Erfindung wurde ein Verfahren ausgearbeitet,
Piperazin-i-carbonsäureamide und ihre Halogenwasserstoffsalze mit der allgemeinen
Formel:
herzustellen, in der R Wasserstoff oder eine niedrigmolekulare Alkylgruppe urid
Alk. eine niedrigmolekulare Alkylgruppe bedeuten. Das Verfahren besteht
in
dem Acylieren eines alkylsubstituierten Piperazins von der Formel:
worin R und Alk. die angegebene Bedeutung haben, mit einem Carbamylhalogenid, das
am Stickstoffatom durch eine oder zwei Alkylgruppen substituiert ist, um ein Halogenwasserstoffsalz
zu erhalten und in der Alkalibehandlung .des, Halogenwasserstoffsalzes zwecks Herstellung
von Piperazin-i-carbonsäureamiden. Unter dem Ausdruck niedrigmolekulare Alkylgruppe
ist hierbei eine Al'kylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen zu verstehen.
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Die Verbindungen dieser Erfindung sind im allgemeinen gegen Filarici.den
hochwirksam. Die Alkylpiperazin-i-carbonsäureamide sind farblose bis schwachgelbe
Öle, die in den meisten organischen Lösungsmitteln löslich sind. In Form ihrer Halogenwasserstoffsalze
sind sie weiße, in Wasser lösliche hygroskopische Salze.
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Bei der Durchführung des Verfahrens der Erfindung können als Ausgangsmaterial
C-substituierte Alkylpiperazine, z. B. 1, 2, 5-Trimethylpiperazin, 2, 5-Dimethylpiperazin,
i, 2, 6-Trimethylpiperazin, 2, 6-Dimethylpiperazin, oder i, 3., 5-Trimethylpiperazin
us@v., verwendet werden, entweder in wasserfreier Form oder als Hydrat, z. B. 2,
5-DiTnethylpiperazinhexahyd'rat. Bei der Durchführung der Erfindung werden am besten
nicht wasserhaltige Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff,
Dibutyläther u. ä., verwendet. Es ist vorteilhafter, ein Alkylpiperazin als ein
Hydrat davon als Ausgangsmaterial zu benutzen und einen ausreichenden Überschuß
davon zur Bindung des während der Reaktion entstehenden Halogenwasserstoffs anzuwenden.
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Die Reaktion wird in Lösung ausgeführt. Temperaturen von 20 bis io&'
sind gewöhnlich ausreichend, um die Umsetzung in einem mittleren Zeitraum zu vollenden.
Im allgemeinen wird bei 30 bis 5o°' gearbeitet, wenn wäß.riger Alkohol als Lösungsmittel
dient, während fürwasserfreieLösungsmittel etwas höhere Temperaturen erwünscht sind.
Bei Temperaturen unter dieser Höhe verläuft die Reaktion zu langsam, und Temperaturen
darüber bieten keinen besonderen Vorteil.
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In der Hauptsache können beliebige Carbamylhalogenide der Formel:
verwendet werden, worin Alk. und R die oben angegebene Bedeutung besitzen und X
Halogen ist; so z. B. Monomethyl-, Monoäthyl-, Monopropyl-, Dimethyl-, Diäthyl-,
Diisopropyl-, Di-n-propyl-, N#fethyläthercarbamy?halogenide u. ä. Reaktionen unter
Verwendung von Diäthylcarhamylbalogenid, wie Chlorid, mögen als Erläuterungsbeispiele
angeführt sein, da ihre chemische Umsetzung typisch ist. Obwohl X ein beliebiges
Halogen sein kann, sind Chloride und Bromide am brauchbarsten.
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Sofern die Reaktion in einem wäßrigen Alkohol, wie etwa 85o/oigen
Äthylalkohol, stattfindet, wird das nicht umgesetzte Alkylpiperazin nach der Reaktion
durch Ansäuern mit einer Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, ausgefällt. Danach wird
es durch Filtrieren entfernt, und in der Hauptsache bleibt nur das Alkylpiperazin-i-carbonsäure-
und -1, 4-dicar.bonsäureamid in wäBrigem Alkoholfiltrat. Konzentrieren durch Destillation
und danach azeotropische Destillation mit Benzol, Toluol usw. zwecks Entfernung
der letzten Wasserspuren läßt die Alkylpiperazin-i-carl)onsäurealkylamide wie ihre
unlöslichen Hydrochloride in suspendiertem Zustand zurück, während die Alkylpiperazin-1,
4-dicarbonsäureamide in Lösung bleiben. Die ersteren werden dann in Form ihrer Salze
in fast reinem Zustand durch Abfiltrieren erhalten. Die letzteren können aus dem
Filtrat durch Konzentrieren mit Hilfe von Destillation, Abdampfen oder Kühlen zurückgewonnen
werden.
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Falls das isolierte Produkt ein Alkylpiperazini-carbonsäureamid mit
unsubstituierter 4-Stellung ist, kann eine weitere Alkylierung mit Hilfe der für
die sekundären Amine gebräuchlichen Alkylierungsmethoden vorgenommen werden. Im
allgemeinen können alle Alkylsulfate, AI'kylsulfonate und Alkylhalogenide als Alkylierungsmittel
verwendet werden, möglichst mit Ausnahme der Alkyljodide, da diese dazu neigen,
quaternäre Salze zu bilden. Im speziellen Fall der Methylierung stellt die reduzierende
Methylierung, besser als die obigen Alkylierungsmittel, eine vorzügliche Methode
unter Verwendung von Formaldehyd in Ameisensäure oder Formaldehyd in Salzsäure bei
Gegenwart von Zinkstaub dar.
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Das Verfahren der vorliegenden Erfindung wird durch die folgenden
Beispiele ausführlicher erklärt. Alle Teile sind, falls nicht anders angegeben,
Gewichtsteile. Beispiel i 2, 5-Dimethylpiperazin-i-carbonsäurediäfhylamid In 40o
Teilen trockenem Benzol werden 114 Teile wasserfreies 2, 5-Dimefhylpiperazin bei
65'°' gelöst. Dazu werden unter Einhaltung einer Temperatur von 65 bis 7o°@ tropfenweise
67,8 Teile Diäthylcarbamylchlorid zugefügt. Die Reaktionsmischung wird 1/E Stunde
lang bei 7o'° gerührt und dann unter Rückfluß 6 Stunden lang erhitzt. Die Reaktionsmischung
wird auf 15 bis 20° abgekühlt, 12o Teile Äthylalkohol werden zugegeben, und die
Mischung wird durch Zugeben von konzentrierter Salzsäure angesäuert. Das nicht umgesetzte
2, 5-Dimethylpiperazin, fällt als Dihydrochlorid aus und wird durch Filtrieren entfernt.
Das Filtrat wird bis zu sirupartiger Konsistenz eingedickt. Dieser Rückstand wird
gekühlt, mit 5oo/oiger Natronlauge stark basisch gemacht und das sich abscheidende
Öl in Diäthyläther gelöst. Danach wird die ätherische
| Lösung über festem Kaliumhydroxyd getrocknet |
| und das Lösungsmittel durch Abdestillieren ent- |
| fernt. Der Rückstand wird unter vermindertem |
| Druck destilliert und ergibt 2, 5-Dimet'hylpiperazin- |
| i-carlioiisäurediäthvlamid mit einem Siedepunkt |
| von 105 bis 107 bei 1,5 mm. |
| Beispiel 2 |
| 2, 4, 5-Trimethylpiperazin- |
| i-carbonsäurediäthylamid |
| 9i Teile 2, 5-Dimethylpiperazin-i-carbonsäure- |
| diäthylamid werden in 65 Teilen goo/oiger Ameisen- |
| säure gelöst. Dann werden während 15 Minuten |
| 53 Teile 36o/oiger wäßriger Formaldehyd bei 7j° |
| tropfenweise zugegeben. Die Mischung wird 2 Stun- |
| den lang hei io5 bis 1 to' am Rückflußkühler erhitzt. |
| Die überschüssige Ameisensäure wird durch De- |
| stillation entfernt, bis die Temperatur des Rück- |
| stands auf etwa 15ö° gestiegen ist. Nach Ab- |
| destillieren der Ameisensäure wird der Rückstand |
| auf 25'° gekühlt. Er wird mit 5o°/oiger Natronlauge |
| gegen 1'henoll>htalein stark alkalisch gemacht. Das |
| sich abscheidende 01 wird isoliert und über Kalium- |
| hydroxydperlen getrocknet. Nach dem Trocknen |
| wird das CSl unter vermindertem Druck destilliert |
| und ergibt reines 2, 4, 5-Trimethylpiperazin-i-car- |
| honsäurediäthylamid mit einem Siedepunkt von |
| 86 bis 89° bei i,0 mm. |