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Verfahren zur Herstellung von Piperazin-N-monocarbonsäureamiden Gegentand
der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Piperazin-N-monocarbonsäureamiden,
die neue Verbindungen darstellen und folgende allgemeine Formel besitzen:
In dieser Formel bedeuten: R Wasserstoff oder Alkyl, R' und R" Wasserstoff, Alkyl
oder, zusummengenommen, den Rest eines gesättigten Ringes unter Einbeziehung des
Stickstoffatoms, z. B. als Piperazinrest.
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Wenn R in der allgemeinen Formel nicht Wasserstoff ist, kann es z.
B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Tertiärbutyl, Amyl, Isoamyl,
Hexyl usw. sein. R' und R" können ebenfalls entweder Wasserstoff oder ein oder mehrere
Alkylreste, wie eben aufgezählt, bedeuten. Die Gruppe -N R' R" kann endlich der
Rest eines gesättigten heterocyclischenRinges, z. B. eines Piperazin-, Morpholin-,
Piperidinringes od. dgl., oder substituierter Derivate davon sein.
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Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Piperazin-N-monocarbonsäureamiden
von der allgemeinen Formel
in der R Wasserstoff oder Alkyl und R` und R" Wasserstoff, Alkyl oder den Rest eines
heterocyclischen Ringes bedeuten, indem man Piperazin Oder ein N-Alkylpiperazin
mit einem Carbamylchlorid zusammenbringt.
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Im allgemeinen sind die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen
farblose bis blaßgelbe 51e, die in den meisten organischen Lösungsmitteln löslich
sind. In Form ihrer sauren Salze stellen sie weiße hygroskopische feste Sustanzen
dar, die in Wasser löslich sind.
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Die Umsetzung wird in einemTemperaturbereich von o bis etwa 40° durchgeführt,
am besten bei Raumtemperatur in einem Lösungsmittel, wie Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid,
Äthylacetat, Wasser od. dgl.
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Benutzt man Chloroform oder ein ähnliches organisches Lösungsmittel
für die Durchführung des Verfahrens, gewinnt man das Verfahrensprodukt am besten
dadurch, daß man das Reaktionsgemisch zunächst bei niedrigerTemperatur mit Chlorwasserstoff
sättigt. Dadurch wird das gesamte nicht umgesetzte Piperazin als Chlorwasserstoffsalz
ausgefällt und kann durch Filtration abgeschieden werden. Das Reaktionsgemisch wird
dann durch Entfernung des Lösungsmittels eingeengt und das feste Reaktionsprodukt,
wenn gewünscht, umkristallisiert.
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Führt man die Umsetzung in Gegenwart von Alkali und in Wasser als
Lösungsmittel durch, verfährt man zur Abscheidung des Reaktionsproduktes am besten
so, daß man das Reaktionsgemisch mit Kaliumcarbonat, Ammoniumsulfat oder einem ähnlichen
Salz sättigt.
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Das Produkt wird dann mit einem Lösungsmittel, wie Äther oder Chloroform,
extrahiert, zweckmäßig getrocknet und dann destilliert.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich auch dadurch herstellen,
daß man ein Isocyanat, z. B. Phenylisocyanat, mit Piperazin oder einem Alkylpiperazin
umsetzt. Zu den Verbindungen, die sich nach diesem Verfahren herstellen lassen,
gehören die monosubstituierten Piperazin-N-carbonsäureamide, aber nicht die disubstituierten.
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Verbindungen, in denen die Gruppe -NW-R" zu einem gesättigten heterocyclischen
Ring gehört, lassen sich herstellen, indem man die N-heterocyclische Verbindung
von Phosgen umsetzt und dadurch das Säurechlorid dieser Verbindnug erhält, das dann
seinerseits mit Piperazin oder einem N-Alkylpiperazin zur Gewinnung des gewünschten
Produktes umgesetzt werden kann.
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Einige der genannten Verbindungen lassen sich mit Vorteil für die
Behandlung von Filariasis und in der Veterinärpraxis zur Bekämpfung von Askariden
bei Hunden benutzen.
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Die Erfindung soll in größerer Ausführlichkeit im nachfolgenden durch
einige besondere Ausführungsbeispiele für die Herstellung typischer Piperazin-N-monocarlioiisätireaniide
erläutert werden.
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Beispiel i Zu 43,5 g 1-Methylpiperazindihydrochlorid gibt man 81,4
g Calciumhydroxyd. Die beiden Bestandteile werden innig miteinander gemischt und
die Mischung wird destilliert. Das Destillat wird über festem Kaliumhydroxyd, getrocknet.
Die Lösung wird filtriert und über \'fagnesiunisulfat getrocknet, nachdem Äther
zugesetzt ist. Der Äther wird entfernt und der Rückstand destilliert. Die Ausbeute
sind 9,o g I-,Methylpiperazin, das zwischen 127 und 137° übergeht.
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Zu einer Lösung von 9,o g i-lfethylpiperazin in 25 ccm Chloroform
fügt man tropfenweise unter Rühren über eine Zeitspanne von 1i/2 Stunden 6,12g Diäthylcarbamylchloricf
in 25 cctn Chloroform. Das Reaktionsgefäß wird in einem Eisbad gekühlt. Nachdem
die ganze Menge zugefügt ist, wird die Lösung noch i/2 Stunde gerührt und dann mit
Chlorwasserstoff" gesättigt. Die ausfallende feste Verbindung wird durch 1# iltration
abgetrennt und das Filtrat durch Entfernen des Lösungsmittels eingeengt. Beim Reiben
der Gefäßwand bildet sich ein weißer, fester Körper, der abgetrennt und in Äther
aufgenommen wird. Die feste Substanz wird vom Äther abfiltriert und schnell in eine
Trocknungsvorrichtung (Trockenpistole) gebracht. Die Ausbeute beträgt 8.5g i-\fetlivll)iperaziti-4-carl)onsäurediätlivlamid.
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Beispiel 2 Bei der Durchführung des gleichen Verfahrens wie in Beispiel
i, jedoch mit (lern Unterschied, daß man die Menge von c) g t - \f etliylpiperazin
mit 12,2 g Diäthylcarl)amylchlorid umsetzt, erhält man eine etwas geringere Ausbeute
an i-\lethy lpiperazin-4-carbonsäurediäthylami(1 als in Beispiel i.
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Beispiel 3 , Zu einer Lösung von io g i-\letfiylpiperazin in 25 ccm
Chloroform gibt inan tropfenweise unter Rühren während einer Zeitspanne von 1i/2
Stunden eine Lösung von 5,4 g 1)imetliylcarbamylchlorid in Chloroform. Wenn die
ganze Menge dem in einem Eisbad gekühlten Reaktionsgefäß zugegeben ist, wird das
Gemisch noch '/2 Stunde gerührt und dann mit Chlorwasserstoff abgesättigt. Der gebildete
feste Körper wird durch Filtration abgeschieden. Nach Abtreibung des Lösungsmittels
und Reiben der Gefäßwand bildet sich ein weißer festerKörper, der in Äther aufgenommen,
durch Filtration abgeschieden und in eine Trockenpistole gebracht wird. Die Ausbeute
beträgt 3,5 g 1-Methylpiperazin-4-carbonsäuredimethylamidhydrochlorid, das nach
Umkristallisieren bei i 8o bis 181, schmilzt.
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Beispiel In eine dreihalsige,Flasche, in der sich 250 ccm trockenes
Toluol befinden, leitet inan unter Eiskühlung
Phosgen ein, bis
24 g absorbiert sind. Dann läßt man tropfenweise unter Rühren eine Lösung von 5o
g Diisopropylamin in 250 ccm trockenem Toluol zulaufen und hält dabei die
Temperatur durch Kühlung mit trockenem Eis unter o°. Man läßt- die Mischung ungefähr
72 Stunden stehen, filtriert das gebildete Diisopropylaminhydrochlorid ab und wäscht
mit Toluol. Die vereinigten Toluollösungen werden im Vakuum abgedampft, und der
Rückstand wird einer Vakuumdestillation unterworfen. Man erhält 26g
I)iisopropylcarl>amylclilorid,
die bei 15 mm Druck zwischen 9o und 93° sieden.
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Zu einer Lösung von 59 i-Methylpiperazin in ioo ccm Chloroform
gibt man bei Raumtemperatur unter Rühren tropfenweise während einer Dreiviertelstunde
eine Lösung von 4,1 g Diisopropylcarbamylchlorid in 5o ccm Chloroform. Man.läßt
die klare Lösung bei Raumtemperatur i 5 Minuten stehen, kühlt dann in Eis und behandelt
mit Chlorwasserstoff. Das t-Zlethvlpiperazindihydrochlorid wird abfiltriert und
das Filtrat auf einem Wasserbad (30°) beim Unterdruck einer Wasserstrahlpumpe zu
einem festen Körper eingedampft. Man fügt 5o ccm Chloroform zu und filtriert die
trübe Lösung über aktiver Kohle. Die Lösung wird "%-ieder zu einem festen Körper
eingedunstet. Man erhält eine Ausbeute von 4,09 i-Methylpiperaziti-4 - carllonsätirecliisopropylamidhydrochlorid,
das nach Umkristallisation aus Chloroform und Äthylacetat bei 200 bis 2o3° schmilzt.
Beispiel 5 Zti 5o ccm Wasser gibt man 18g i-Methylpiperazin-Dihydrochlorid und 8,34
g Natriumhydroxyd. \ ach erfolgter Lösung wird das Reaktionsgefäß auf io° abgekühlt,
und gleichzeitig werden unter Rühren eine Menge von 4,17 g Natriumhydroxyd, in
15 ccm Wasser gelöst, und i4 g 1)iäthylcarliamvlchlorid zugesetzt. Nach erfolgter
Zugabe wird die Lösung dreimal mit Äther ausgeschüttelt, der Ätherauszug getrocknet
und filtriert. Die ätherische Lösung wird mit trockenem Chlorwasserstoff gesättigt.
Es bildet sich eine gelbe gummiartige Masse, aus der man beim Zerdrücken einen weißen
hygroskopischen Körper erhält, der durch Filtration abgeschieden und getrocknet
wird. Das i-Meth_vlpiperaziri-.I-carbonsätiredi.-itliylainic1liN-droclilorid hat
einen Schmelzpunl:t \on t 50 bis i j3,5'. Beispiel G Zu einer l.iisting von 5 g
i-\Lethylliiperazin in ioo ccni Chloroform fügt man unter Rühren bei Raumtemperatur
allmählich während i Stunde eine LÖsung N-011 2,7 9 Ätlivlcarllamylchlorid in 3o
ccm Chloroform. In die gekühlte Lösung leitet man Chlorwasserstottgas. bis die auftretende
Ausfällung vollständig ist. Das entstandene i-@lethylpiperazin-4-carl>oitsätireäthylaniid'hydrochlorid
wird voll dem nicht umgesetzten i-Methylpiperazindilivdrochlorid durch seine Löslichkeit
in normalem Biltylalkoliol getrennt. Beispiel 7 In eine 5-Liter-Flasche mit drei
Hälsen gibt man 442 g Isopropyl-p-toluolsulfonat, 246 g i-Carbäth-0xVpiperazin,
io7 g Natriumcarbonat und 700 ccm trockenes Isopropanol. DieMischung wird
28 StUllden unter Rühren auf dem Dampfbad am Rückflußkühler erhitzt. Die festen
Anteile werden abfiltriert, mit Äther ausgewaschen, und der Waschäther wird mit
dem Filtrat vereinigt, das im Vakuum eingeengt wird. Zu dem gekühlten Rückstand
gibt man 41 kalter normaler Kaliumhydroxydlösung und schüttelt die so erhaltene
Lösung viermal mit t@ther aus. Die Ätherauszüge werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat
getrocknet, der Äther abgedampft und der Rückstand destilliert. Man erhält eine
Ausbeute von 234 g (750/0) i-Isopropyl-4-carbäthoxypiperazin. ' Zu-ioo g i-Isopropyl-4-carbäthoxypiperazin
fügt man 5oo ccm konzentrierte Salzsäure. Die Mischung wird 3 Tage am Rückflußkühler
gekocht und danach die Lösung im Vakuum, auf eine kleine Menge eingeengt. Das sich
abscheidende Produkt wird abfiltriert, das Filtrat ergibt bei der Trocknung eine
weitere Menge des Produktes, welches das i-IsopropyIpiperazindihydrochlorid ist.
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Zu 58g i-Isopropylpiperazindihydroclilorid gibt man gerade so viel
Methanol, daß die Substanz bedeckt ist. Dazu fügt man eine Aufschwemmung von 32.4
g Natriummethylat in Zoo ccin Äther. Man läßt dasGemisch i Stunde stehen und filtriert.
Das Filtrat wird im Vakuum getrocknet. Der Rückstand wird mit Chloroform fraktioniert.
Das erhaltene Produkt ist i-Isopropy lpiperazin, das bei etwa i75° siedet.
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Zti einer Lösung von 9 g i-Isopropylpiperazin in 25 ccm Chloroform
gibt man tropfenweise unter Rühren während 1,/x Stunden 4,76 g Diäthylcarbamylchlorid
in etwa 25 ccm Chloroform. Das Reaktionsgefäß wird in einem Eisbad gekühlt. Nach
erfolgtem Zusatz wird die Lösung noch '/z Stunde gerührt. Durch Sättigung der Lösung
niitChlorwasserstoff scheidet sich ein festerKörper ab, der durch Filtration entfernt
wird. Das Filtrat wird fast bis zur Trockne eingedampft. Beim Reiben der Gefäßwand
scheidet sich ein weißer Körper ab, der in Äther aufgenommen, filtriert und getrocknet
wird. Die Ausbeute beträgt 3.7 g i-Isopropylpiperazin - 4 - carbonsäurediäthylaniidli_vdrochlorid
vom Schmelzpunkt 198 bis 2o8". Beispiel 8 Zu einer I_östing von 2.8g Kaliumhydroxyd
in 25 ccnl Wasser gibt man 5 g i-.Nletlivlpiperazin. lall leitet Phosgen in die
Lösung, bis man mit einem Universalindikatorpapier einen pH-Wert von 6 feststellt.
Dann werden noch einmal 2,8g
Kalitimhydroxyd in 25 ccm Wasser zugegeben. und
die Einleitung von Phosgen wird bis zu einem pH-Wert von 2 fortgesetzt. Die Lösung
wird dann mit Kalitimcarbonat gesättigt und das sich abscheidende Öl zweimal mit
Chloroform extrahiert. Nach einer Trocknung mit lfagnesiuinsillf.it wird
das
nicht umgesetzte Methylpiperazin mit Chlorwasserstoff ausgefällt und durch Filtration
entfernt. Das Filtrat wird zur Trockne eingedampft und der feste Rückstand aus absolutem
Alkohol umkristallisiert. Das so erhaltene i-Methylpiperazin-4-carbonsäure-(i'-methylpiperazid)
zersetzt sich bei Erhitzung bei etwa 293°. Beispiel 9 Man löst 32 g wasserfreies
Piperazin in 225 ccm Äthylalkohol und fügt in kleinen Mengen 5o g Diäthylcarbamylchlorid
hinzu. Nach erfolgter Zugabe beginnt sich ein fester Körper abzuscheiden, der durch
Zusatz von etwa ioo ccm Wasser wieder in Lösung gebracht wird. Man läßt die Mischung
24 Stunden stehen und engt sie dann im Vakuum auf etwa 75 ccm ein. Die Mischung
wird'mit Äther extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und destilliert. Die
Ausbeute beträgt 21,7 g Piperazini-carbonsäurediäthylamid, das bei 2 mm Druck bei
175 bis i8o° übergeht. Beispiel io 24 g Dimethylcarbamylchlorid werden unter mäßiger
Kühlung einer Lösung von 16 g Piperazin in ioo ccm Äthylalkohol zugegeben. Es bildet
sich ein Niederschlag, der durch einen Zusatz von 40 ccm Wasser wieder aufgelöst
wird. Man läßt die Lösung 3 Tage bei Raumtemperatur stehen und arbeitet sie dann
auf, wie in den vorigen Beispielen beschrieben wurde. Man erhält 5,5 g Piperazini-carbonsäuredimethylamid,
das bei 15 mm Druck bei 144 bis i46° siedet.
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In einigen der vorstehenden Beispiele erhält man die Hydrochloride
der Piperazinderivate. Wünscht man die Verbindung selbst, so wird das Salz im Wasser
gelöst und die Lösung mit einem schwachen Alkali, z. B. Kaliumcarbonat, gesättigt.
Die Verbindung wird mit Chloroform extrahiert, getrocknet und nach Entfernung des
Chloroforms destilliert.