DE1137438B

DE1137438B - Verfahren zur Herstellung von sedativ bzw. hypnotisch wirksamen Carbaminsaeureestern

Info

Publication number: DE1137438B
Application number: DED21172A
Authority: DE
Inventors: Dr Wilhelm Alfons Schuler
Original assignee: Degussa GmbH
Current assignee: Evonik Operations GmbH
Priority date: 1955-08-27
Filing date: 1955-08-27
Publication date: 1962-10-04

Description

Verfahren zur Herstellung von sedativ bzw. hypnotisch wirksamen Carbaminsäureestern Carbaminsäureester sind schon häufig als Sedativa verwendet worden, z. B. der Carbaminsäureäthylester, das 1-Methylbutylurethan, das o, a-Dichlorisopropylurethan. Auch Carbaminsäureester von Acetylengruppen enthaltenden Verbindungen, z. B. das 1 -Athinyl-cyclohexylcarbaminat, haben Eingang in die Therapie gefunden. Die letztere Verbindung besitzt, wahrscheinlich bedingt durch die Äthinylgruppe, eine gute therapeutische Breite.
Es wurde nun gefunden, daß man ausgezeichnete sedativ bzw. hypnotisch wirksame Carbaminsäureester von Hydroxylverbindungen, die eine Äthinylgruppe enthalten, erhält, wenn man ein l-Alkyl-4-äthinyl-4-hydroxy-piperidin der allgemeinen Formel mit einem Isocyanat der Formel OC=N-R" oder einem Carbaminsäurehalogenid der Formel in an sich bekannter Weise umsetzt. Hierbei entstehen Carbaminsäureester der allgemeinen Formel die man gegebenenfalls mit einem Calciumhalogenid, vorzugsweise Calciumbromid, in die entsprechenden Komplexsalze überführen kann. In den obigen Formeln - bedeutet R' einen unverzweigten oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen; Alk' und Alk" sind unsubstituierte oder durch gegebenenfalls verschiedene Alkylreste substituierte Athylenreste; R" ist ein unverzweigter oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder ein Phenylrest oder Benzylrest, der im Benzolkern durch eine Methoxygruppe substituiert sein kann; R"' ist vorzugsweise ein Wasserstoffatom, kann aber auch ein unverzweigter oder verzweiger Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sein; Hal bedeutet ein Halogenatom.
Zur Herstellung der als Ausgangsmaterial verwendeten Aminoalkinole geht man vorteilhaft von entsprechenden tertiären Aminoketonen aus, die mit Acetylen in an sich bekannter Weise umgesetzt werden.
Die nach dem Verfahren erhaltenen Verbindungen übertreffen in ihrer sedativen Wirkung die bisher bekannten Carbaminate. Gleichzeitig besitzen sie eine wesentlich günstigere therapeutische Breite und haben den wesentlichen Vorteil, daß sie mit Säuren neutral reagierende, in Wasser lösliche Salze bilden, so daß sie auch zu spritzbaren Arzneimitteln verarbeitet werden können. Außerdem tritt bei peroraler Verabreichung schon im Magen eine homogene Verteilung ein, so daß ein gleitender Angriff des Arzneimittels ausgelöst wird.
Beispiel 1 Herstellung des l-Äthyl-4-äthinyl-4-piperidylbenzylcarbaminats 10 g 1 -Äthyl-4-äthinyl-4-hydroxy-piperidin wurden in 20 ccm Chloroform gegeben und 8,7 g Benzylisocyanat zugesetzt. Nach 2 Tagen war der Geruch des Benzylisocyanates verschwunden. Dann wurde dreimal mit Wasser ausgeschüttelt. Die Chloroformlösung wurde mit Pottasche getrocknet und dann eingeengt. Der Rückstand wurde mit Petroläther aufgenommen. Dabei fielen Kristalle aus. Diese wurden abgesaugt und getrocknet; Ausbeute 13,3 g.
Nach dem Umkristallisieren liegt der Schmelzpunkt bei 192 bis 1940 C unter Zersetzung.
Ein Zusatz von Triäthylamin, Kaliumacetat oder Zinkacetat änderte die Ausbeute nicht, ist aber bei der Durchführung des Verfahrens manchmal von Vorteil, da sie einen schnelleren Ablauf der Umsetzung bewirken.
Analog dem Beispiel 1 wurden die folgenden Beispiele ausgeführt.
Beispiel 2 Aus l-Methyl-4-äthinyl-4-hydroxy-piperidin und Phenylisocyanat: 1 - Methyl - 4 - äthinyl - 4 - piperidylphenylcarbaminat, Fp. = 129 bis 130"C.
Beispiel 3 Aus I-Äthyl-4- äthinyl-4-hydroxy-piperidin und Phenylisocyanat: 1 - Äthyl - 4 - äthinyl - 4 - piperidylphenylcarbaminat, Fp. 114 bis 1160 C.
Beispiel 4 Aus l-Äthyl-4-äthinyl-4-hydroxy-piperidin und Äthylisocyanat: 1 - Äthyl - 4- äthinyl -4- piperidyläthylcarbaminat, Fp. des salzsauren Salzes 190 bis 1920 C unter Zersetzung.
Beispiel 5 Aus l-Äthyl-4-äthinyl-4-hydroxy-piperidin und Methylisocyanat: 1 - Äthyl - 4 - äthinyl - 4 - piperidylmethylcarbaminat, Fp. des salzsauren Salzes 189,5 bis 191"C unter Zersetzung.
Beispiel 6 Aus l-Äthyl-4-äthinyl-4-hydroxy-piperidin und p - Methoxybenzylisocyanat: 1 - Äthyl - 4 - äthinyl -4-piperidyl-p-methoxybenzylcarbaminat, Fp. = 121,5 bis 123,5° C.
Beispiel 7 Herstellung von l-Äthyl-4-äthinyl-4-piperidyldiäthylcarbaminat In einen Rundkolben, der mit einem Rückfluß. kühler, Rührer, Thermometer und Tropftrichter versehen war, wurden 6,8 g Natriumamid in benzolische Suspension gegeben und dann eine Lösung von 26,9 g 1 -Athyl-4-äthinyl-4-hydroxy-piperidin in 250 ccm Benzol innerhalb 5 Minuten zutropfen gelassen. Die Temperatur überstieg 600 C nicht.
Bei dieser Temperatur wurde 1/2 Stunde trockener Stickstoff eingeleitet. Dann wurde auf 200 C abgekühlt und innerhalb 5 Minuten eine Lösung von 23,8 g Diäthylcarbaminsäurechlorid in 25 ccm Benzol zugegeben. Die Temperatur wurde 112 Stunde bei 30° C und 1/2 Stunde bei 60° C gehalten. Nach dem Abkühlen wurden 50 ccm Wasser zugesetzt. Das Wasser wurde abgetrennt und die Benzollösung noch zweimal mit Wasser gewaschen. Die benzolische Lösung wurde mit Pottasche getrocknet und das Benzol abdestilliert. Bei 2 mm Druck und 118 bis 122° C destillierten 23,7 g der Base über. Der Schmelzpunkt des salzsauren Salzes ist 148,5 bis 1500 C.
Beispiel 8 Aus l-Äthyl-4-äthinyl-4-hydroxy-piperidin und N-Methyl-N-benzyl-carbaminsäurechlorid: l-Äthyl-4- äthinyl - 4 - piperidyl- benzyl- methylcarbaminat, Fp. des salzsauren Salzes 168 bis 169"C.
Beispiel 9 Aus l-Äthyl-4-äthinyl-4-hydroxy-p1peridin und Di-n-propyl-carbaminsäurechlorid: l-Athyltäthinyl-4-piperidyl-di-(n-propyl)-carbaminat, Fp. des salzsauren Salzes 172,5 bis 1740 C.
Beispiel 10 Aus l-Äthyl-4-äthinyl-4-hydroxy-piperidin und Di-n-butyl-carbaminsäurechlorid: l-Athyl-4-äthinyl-4-piperidyl-di-(n-butyl)-carbaminat, Fp. des salzsauren Salzes 139,5 bis 1410 C.
Werden diese Basen in einem organischen Lösungsmittel, z. B. Äther, gelöst und mit 1 Mol völlig wasserfreiem Calciumbromid versetzt und nach mehrtägigem Stehen filtriert, so werden die Komplexsalze aus Calciumbromid und dem jeweiligen basischen Carbaminat erhalten.

Claims

PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von sedativ bzw. hypnotisch wirksamen Carbaminsäureestern von Hydroxylverbindungen, die eine Äthinylgruppe enthalten, dadurch gekennzeichnet, daß man ein l-Alkyl-4-äthinyl-4-hydroxy-piperidin der allgemeinen Formel worin R' einen unverzweigten oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alk' und Alk" unsubstituierte oder durch gegebenenfalls verschiedene Alkylreste substituierte Athylenreste bedeuten, mit einem Isocyanat der Formel OC=N-R" oder einem Carbaminsäurehalogenid der Formel worin R" einen unverzweigten oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest oder Benzylrest, der im Benzolkern durch eine Methoxygruppe substituiert sein kann, R"' ein Wasserstoffatom oder einen unverzweigten oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise ein Wasserstoffatom, und Hal ein Halogenatom bedeutet, in an sich bekannter Weise umsetzt und gegebenenfalls den erhaltenen Carbaminsäureester der allgemeinen Formel worin R', R", R"', Alk' und Alk" die obige Bedeutung haben, durch Zusammenbringen mit einem Calciumhalogenid, vorzugsweise Calciumbromid, in das entsprechende Komplexsalz überführt.

In Betracht gezogene Druckschriften: Österreichische Patentschriften Nr. 180 063, 180 566.