DE1002318B

DE1002318B - Verfahren zur Herstellung von bakteriostatisch wirksamen Oxamidsaeureestern

Info

Publication number: DE1002318B
Application number: DEC9237A
Authority: DE
Inventors: Dr Otto Wiedemann; Dr Lothar Strassberger; Dr Walter Siebeck
Original assignee: Chemische Fabrik Von Heyden AG
Current assignee: Chemische Fabrik Von Heyden AG
Priority date: 1954-04-17
Filing date: 1954-04-17
Publication date: 1957-02-14

Description

Verfahren zur Herstellung von bakteriostatisch wirksamen Oxamidsäureestern Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R1 und R2 Wasserstoff, Alkyl oder Teile eines heterocyclischen Ringsystems, so, daß der Stickstoff Teil dieses Ringsystems ist, und R3 und R4 Alkyl- oder Arylreste bedeuten oder R3 und R¢ einem Cyclohexanring angehören, sind bisher nicht beschrieben. Es wurde nun gefunden, daß man solche Verbindungen herstellen kann, wenn man auf Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben, Säurehalogenide der allgemeinen Formel III, in der X gleich Halogen ist und R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, einwirken läßt. Die Reaktion kann man in der üblichen Weise durchführen, indem man äquimolekulare Mengen von II und III, zweckmäßigerweise in Gegenwart eines tertiären Amins, wie Pyridin, Dimethylanilin, aufeinander einwirken läßt. Man kann aber auch die fertige Additionsverbindung von Säurehalogenid und tertiärem Amin auf II einwirken lassen. Ebenso ist es möglich, die Reaktion in einem indifferenten Lösungsmittel unter Zugabe eines säurebindenden Mittels durchzuführen. Die Reaktion geht langsam, schon bei Zimmertemperatur vor sich, doch beschleunigt man sie zweckmäßiger-weise durch Erwärmen auf etwa 60 bis 100°. Da die Reaktion sehr glatt verläuft, bestehen keine Schwierigkeiten bei der Isolierung der Reaktionsprodukte, die man in bekannter Weise durchführt.
Zu den gleichen Verbindungen der allgemeinen Formel I gelangt man, wenn man auf Verbindungen der allgemeinen Formel II Säurehalogenide der allgemeinen Formel IV, in der X Halogen und R6 Alkyl oder Aryl bedeutet, einwirken läßt und anschließend die Reaktionsprodukte mit Aminen der Formel V, in der R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt. Überraschenderweise hat sich gezeigt, daß die neuen Verbindungen eine sehr hohe baktericide Wirkung besitzen, die diejenige der Sulfonamide weit übertrifft. Die baktericide-Wirkung ist an das gleichzeitige Vorhandensein der Äthinyl- und Oxamidgruppierung gebunden. Keines der Bruchstücke zeigt für sich allein eine solche Wirkung. So wirken die neuen Kondensationsprodukte bei 100 bis 1000y/ccm baktericid,-während ihre Bruchstücke selbst bei 10 000y noch vollkommen inaktiv sind. Die Verbindungen sollen als Pharmazeutika Verwendung finden. Beispiel 1 2,4 g 1-Äthinyl-cyclohexanol-(1) werden in 10 g Pyridin gelöst und 3,6 g- Piperidinoxaminsäürechlörid hinzugegeben. Nach erfolgter Kondensation durch Erhitzen am Rückfluß wird die Lösung auf Eis gegossen. Der entstandene Ester fällt zuerst als Öl an. Nach einiger Zeit ist die Substanz zu Krusten erstarrt. Man saugt den festen Rückstand ab und kristallisiert aus verdünntem Alkohol um. F. 80°. _ _ Beispiel 2 5 g 1-Äthinyl-cyclohexanol-(1) werden in 22 g. Pyridin gelöst und dieser Lösung tropfenweise 6,8 g Diäthyloxaminsäurechlorid hinzugegeben. Nachdem die Kondensation durch Erhitzen auf dem Wasserbad beendet ist, wird das Reaktionsgemisch in kaltes Wasser gegossen. Die neue Verbindung setzt sich zuerst als dickes Öl am Boden ab. Nach Umkristallisieren aus verdünntem Alkohol wird die Substanz in feinen Nadeln erhalten. Sie hat einen F. von 84°.
Beispiel 3 3 g 3-Phenylbutin-(1)-ol-(3) werden in 10 g Pyridin gelöst und dieser Lösung unter Rühren 3,5 g Piperidinoxaminsäurechlorid zugesetzt. Nach erfolgter Kondensation durch Erhitzen auf dem Wasserbad wird die neue Verbindung aus verdünntem Alkohol rein erhalten. Sie schmilzt bei 93°.
Beispiel 4 2,4 g 1-Äthinyl-cyclohexanol-(1) werden in 10 g Pyridin gelöst und mit 1,5 g Äthoxalylchlorid versetzt. Innerhalb 1 Stunde erwärmt man auf 100 bis 120° und hält diese Temperatur während 2 bis 3 Stunden. Nach dem Erkalten verreibt man das Reaktionsgemisch mit verdünnter Salzsäure, nimmt das Unlösliche in Chloroform auf, trocknet und verdampft das Lösungsmittel. Der Rückstand wird mit 1 g Piperidin während 2 Stunden auf 120° erhitzt. Man läßt erkalten, verrührt mit Äther und verdünnter Salzsäure und trocknet die ätherische Lösung. Der Rückstand des Äthers ergibt nach dem Umkristallisieren aus verdünntem Alkohol das gleiche Produkt wie im Beispiel 1. Beispiel 5 5 g 3-Methylpentin-(1)-ol-(3) werden mit 4 g Pyridin in 30 ccm Chloroform gelöst und unter Kühlung 6,8g Oxalsäureäthylesterchlorid zugetropft. Man erwärmt 1- Stunde am Rückfluß, schüttelt die Lösung nach dem Erkalten mit Wasser aus und trocknet. Man filtriert vom Trockenmittel und leitet in die Chloroformlösung 1 Stunde Ammoniak ein. Nach dem Filtrieren wird die Chloroformlösung mit Wasser ausgeschüttelt, getrocknet und das Chloroform abdestilliert. Der erhaltene Oxamidsäureester des 3-Methylpentin-(1)-ol-(3) hat den F. 102 bis 103°.
Beispiel 6 15 g 1-Äthinyl-cyclohexanol-(1) und 9,6 g Pyridin werden in 100 ccm Chloroform gelöst und 16,5 g Oxalsäureäthylesterchlorid zugetropft. Nach 1/2stündigem Erwärmen auf dem Wasserbad wird das Reaktionsgemisch mehrmals mit Wasser ausgeschüttelt. In die über Natriumsulfat getrocknete Chloroformlösung wird 1 Stunde Ammoniak eingeleitet. Man filtriert, schüttelt die Chloroformlösung mit Wasser aus, trocknet und verdampft das Lösungsmittel. Der Rückstand liefert aus Benzin den Oxamidsäureester des 1-Äthinyl-cyclohexanol-(1) vom F. 138 bis 140°.

Claims

PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von bakteriostatisch wirksamen Oxamidsäureestern der allgemeinen Formel I, in der R1 und R2 Wasserstoff, Alkyl oder Teile eines heterocyclischen Ringsystems, so, daß der Stickstoff Teil dieses Ringsystems.ist, und R3 und R4 Alkyl-oder Arylreste bedeuten oder R3 und R4 einem Cyclohexanring angehören, dadurch gekennzeichnet, daß man auf Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben, Säurehalogenide der allgemeinen Formel III, in der X Halogen bedeutet und R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, in an sich bekannter Weise einwirken läßt, oder daß man auf Verbindungen der allgemeinen Formel II Säurehalogenide der allgemeinen Formel IV, in der X Halogen und R5 Alkyl oder Aryl bedeutet, einwirken läßt und anschließend die Reaktionsprodukte mit Aminen der Formel V, in der R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, in an sich bekannter Weise umsetzt.