DE1158499B

DE1158499B - Verfahren zur Herstellung von Isonitrilen

Info

Publication number: DE1158499B
Application number: DEF36166A
Authority: DE
Inventors: Dr Ivar Ugi; Dipl-Chem Winfried Betz
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1962-03-02
Filing date: 1962-03-02
Publication date: 1963-12-05
Also published as: GB1014911A

Description

Verfahren zur Herstellung von Isonitrilen Die Erfindung betrifft ein neuartiges Verfahren zur Herstellung von Isonitrilen unter Verwendung von Thioformamiden.
Es ist bereits bekannt, Isonitrile herzustellen durch Abspaltung von Wasser aus Formamiden. Dies Verfahren zeigt jedoch eine Reihe von Nachteilen. Das gilt besonders für die Herstellung von Isonitrilen mit reaktionsfähigen Gruppen und von optisch aktiven Isonitrilen. Die Reaktionsbedingungen sind bei dem Herstellungsverfahren ziemlich scharf, und es werden auch sehr reaktionsfähige Wasserabspaltungsmittel verwendet. So ist es z. B. vielfach nicht möglich, aus optisch aktiven Formamiden die entsprechenden optisch aktiven Isonitrile herzustellen, weil wegen der scharfen Reaktionsbedingungen Racemierung eintritt.
Die bekannten Methoden sind deshalb zur Herstellung von optisch aktiven Isonitrilen, die der - Synthese von Peptiden dienen, nicht geeignet.
Es wurde nun gefunden, daß man unter schonenden und die optische Aktivität erhaltenden Bedingungen Isonitrile herstellen kann, indem man N-monosubstituierte Thioformamide in Gegenwart von Basen mit Acylierungsmitteln behandelt, wobei Schwefelwasserstoff abgespalten wird.
Es ist überraschend, daß es unter den erfindung gemäßen sehr schonenden Reaktionsbedingungen gelingt, Schwefelwasserstoff aus den Thioformamiden abzuspalten. Es ist weiterhin überraschend, daß die erfindungsgemäßen Acylierungsmittel die Schwefelwasserstoffabspaltung bewirken, da bislang diese Acylierungsmittel noch niemals für eine solche Abspaltungsreaktion verwendet worden sind.
Geht man bei dem erfindungsgemäßen Verfahren von Thioformanilid aus, so kann die Reaktion durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden: Als Ausgangsstoff kommen für das erfindungsgemäße Verfahren N-monosubstituierteThioformamide in Frage. Als besonders vorteilhaft haben sich Thioformamide der folgenden Formel erwiesen: R - NH - CHS In dieser Formel steht R für Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Alkarylgruppen. Im einzelnen seien als besonders günstige Beispiele angeführt: Äthyl-, n-Butyl-, tert.-Butyl-, Cyclohexyl-, 3-Dimethylaminopropyl-, Benzyl-, Phenyl-, p-Methoxyphenyl- sowie Thiofornyl-valinmethylester.
Die für R angegebenen Reste können durch inerte Gruppen weiter substituiert sein. Hierzu gehören vor allem Halogen, Alkoxyl, Estergruppen und Carbonamidgruppen.
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren können z. B. einheitliche optisch aktive Formen von a-Aminosäure-Derivaten, wie des a-Isocyan-isovaleroyl-glycinäthylesters, hergestellt werden.
Als Lösungsmittel kommen für das erfindungsgemäße Verfahren alle inerten organischen Lösungs- mittel in Frage. Besonders bewährt haben sich Kohlenwasserstoffe, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid und Chloroform, Ester, wie Essigsäureäthylester, und Äther, wie Diäthyläther, Dioxan und Tetrahydrofuran. Als besonders zweckmäßig hat sich Methylenchlorid erwiesen. Bei der Wahl des Lösungsmittels ist im wesentlichen dessen Siedepunkt entscheidend. Der Siedepunkt des Lösungsmittels soll bei der Herstellung flüchtiger Isonitrile möglichst verschieden sein von dem Siedepunkt des Isonitrils.
Als Hilfsmittel werden in dem erfindungsgemäßen Verfahren Acylierungsmittel und Basen verwendet.
Als Acylierungsmittel kommen die allgemeinen Acylierungsmittel in Frage. Als besonders vorteilhaft haben sich erwiesen: Phosgen, Phosphoroxychlorid, Benzolsulfochlorid, Trifluoressigsäureanhydrid, Bromcyan, 2,4-Dinitro-chlorbenzol, Pikrylchlorid und N-Acetyl-N,N'-dicyclohexyl-chlor-formamidin.
Als Basen können sowohl anorganische als auch organische Basen verwendet werden. Besonders vorteilhaft sind: Alkalihydroxyde, Alkali-alkoxyde, wie Kalium-tert.-butylat, tertiäre Amine, wie Triäthylamin oder Pyridin.
Eine besonders günstige Kombination aus Acylierungsmitteln und Basen besteht in der Kombination Bromcyan und Triäthylamin. Sie führt Thioformamide in die entsprechenden Isonitrile, Triäthylammoniumrhodanid und Triäthylammonium-bromid über.
Die erfindungsgemäße Umsetzung wird in Temperaturen zwischen -50 und t 1000 C durchgeführt, vorzugsweise im Bereich von -20 bis +20° C.
Zur erfindungsgemäßen Umsetzung verwendet man zweckmäßigerweise 0,5 bis 2 Mol Acylierungsmittel, vorzugsweise 1 bis 1,5 Mol, sowie 1 bis 5 Mol Base, vorzugsweise 1,8 bis 2,5 Mol, aufl MolThioformamide.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann man in der Weise durchführen, daß man Thioformamide und die Base gegebenenfalls mit einem Verdünnungsmittel vorlegt und unter Kühlung dann das Acylierungsmittel zugibt. Man kann jedoch auch alle drei Reaktionspartner gemeinsam reagieren lassen.
Die Aufarbeitung erfolgt nach an sich bekannten Methoden. Sie wird zweckmäßigerweise so durchgeführt, daß das Reaktionsgemisch in Wasser eingegossen wird und man die ausgeschiedene organische Phase abtrennt und die wäßrige Phase mit einem organischen Lösungsmittel ausschüttelt. Die erhaltene Lösung wird nach guter Trocknung des Destillation unterworfen.
Die Vorteile des erfindungsgemäßen Verfahrens bestehen in den schonenden Reaktionsbedingungen und den mild wirkenden Reagenzien. Wegen der Affinität der Thioamidgruppen gegenüber Alkylierung- und Acylierungsmitteln läßt sich die erfindungsgemäße Umsetzung unter besonders schonenden Bedingungen und elektiv durchführen.
Von größter Wichtigkeit ist die Möglichkeit, einheitliche optisch aktive Isonitrile herzustellen. Dies ist besonders wichtig für Peptidsynthesen.
Die erfindungsgemäß erhaltenen Isonitrile stellen wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung von Pflanzenschutzmitteln dar. Außerdem können sie für Peptidsynthesen verwendet werden.
Beispiel 1 In In eine Lösung von 13,7 g Thioformanilid in 30 g Triäthylamin und 30ccm Methylenchlorid wird bei 0°C unter Rühren eine Lösung von 11,5 g Bromcyan in 15 ccm Methylenchlorid gegeben. Nach einer halben Stunde gießt man das Reaktionsgemisch in Wasser ein, trennt die organische Phase ab, trocknet sie mit wasserfreiem Kaliumcarbonat und unterwirft die filtrierte Lösung einer fraktionierten Destillation, und man erhält 6,8 g Phenylisocyanid (66 0/o der Theorie) vom Siedepunkt 68 bis 70"C/12 mm.
Beispiel 2 17,7 Gewichtsteile l-Thioformyl-valin-methylester werden in 30 Gewichtsteilen Triäthylamin und 60 Gewichtsteilen Methylenchlorid gelöst. Unter Eiskühlung und Rühren werden 11,5 Gewichtsteile Bromcyan in 20 Gewichtsteilen Methylenchlorid zugetropft. Nach Beendigung der Rhodanwasserstoffeliminierung wird in Wasser ausgegossen, abgetrennt, mit Magnesiumsulfat getrocknet und aufdestilliert. Ausbeute: 4,4 Gewichtsteile 1- - Isocyan- isovaleriansäure - methylester vom Schmelzpunkt 40 bis 42"C/1,3 Torr; ]2dO = 4,8°.
Beispiel 3 31,7 Gewichtsteile Thioformyl-alanyl-sarcosyl-glycin-tert.-butylester werden in 30 Gewichtsteilen Triäthylamin und 60 Gewichtsteilen Methylenchlorid bei 0 bis 10°C mit 11,5 Gewichtsteilen Bromcyan umgesetzt. Es wird mit Wasser versetzt, abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum bei etwa 20"C eingeengt. Es bleiben 23,2 Gewichtsteile eines braunen, amorphen Rückstandes zurück, der laut IR-Spektrum zu etwa 5001, aus o-Isocyan-propionylsarcosyl-glycin-tert.-butylester besteht.
Beispiel 4 33,2 Gewichtsteile Thioformyl-valyl-glycolyl-glycintert.-butylester werden in 50 Gewichtsteilen Pyridin gelöst und bei 0 bis 5"C mit 11,5 Gewichtsteilen Bromcyan umgesetzt. Es wird mit Wasser und Essigsäureäthylester versetzt, abgetrennt, über Kaliumcarbonat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Ausbeute: 21,4 Gewichtsteile eines braunen Rückstands, der laut IR-Spektrum zum Teil aus os-Isocyan-isovaleroylglycolyl-glycin-tert. -butylester besteht.
Beispiel 5 22 Gewichtsteile 2,4-Dimethoxy-5-chlor-thioformanilid in 30 Gewichtsteilen Triäthylamin und 60 Gewichtsteilen Methylenchlorid werden vorgelegt. Unter Eiskühlung und Rühren versetzt man mit der Lösung von 25 Gewichtsteilen Pikrylchlorid in 50 Gewichtsteilen Methylenchlorid. Nach 24 Stunden Stehen bei etwa 20"C wird mit Wasser versetzt, abgetrennt, über Kaliumcarbonat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird aus Toluol und Isopropanol umgelöst. Ausbeute: 3,8 Gewichtsteile 2,4-Dimethoxy-5-chlor-phenyl-isocyanid vom Schmelzpunkt 109 bis IlOiC.

Claims

PATENTANSPRÜCHE: 1. Verfahren zur Herstellung von Isonitrilen, dadurch gekennzeichnet, daß man Thioformamide in Gegenwart von Basen mit Acylierungsmitteln behandelt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart eines Verdünnungsmittels durchgeführt wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß als Basen Alkalihydroxyde, Alkalialkoxyde oder Amine verwendet werden.
4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß als Acylierungsmittel Phosgen, Phosphoroxychlorid, Benzolsulfochlorid, Trifluoressigsäureanhydrid, Bromcyan, 2,4-Dinitrochlorbenzol, Pikrylchlorid und N-Acetyl-N,N'-dicyclohexyl-chlor-formamidin verwendet werden.
5. Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Verfahren bei Temperaturen von -50 bis +150°C durchgeführt wird.