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Verfahren zur Herstellung von nicht substituierten Carbaminsäureestern
disubstituierter Aminoalkohole Gegenstand der vorliegenden Erfindung bildet ein
Verfahren zur Herstellung der in der Literatur bisher noch nicht beschriebenen,
nicht substituierten Carbaminsäureester von disubstituierten Aminoalkoholen. Es
wurde gefunden, daß dieselben sich durch vorzügliche hypnotische Wirkung auszeichnen.
Von den in der Patentschrift 272 52g beschriebenen Verbindungen, welche sich von
den gemäß vorliegender Erfindung hergestellten Präparaten dadurch unterscheiden,
daß in denselben die Aminogruppe der Carbaminsäure substituiert ist, weicht die
physiologische Wirkung insofern ab, als die beschriebenen Subtanzen Lokalanästhetika
darstellen, während die neuen Verbindungen keine anästhetische, sondern hypnotische
Wirkung besitzen. Sie können durch die Formel H2 N # Co # O R dargestellt werden,
worin R ein basisch substituiertes Radikal, z. B. Diäthylaminoäthyl, darstellt.
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Die Herstellung wird in der Weise durchgeführt, daß man die disubstituierten
Aminoalkohole mit Carbaminsäureestern oder mit Harnstoffchlorid in Reaktion bringt
oder mit Phosgen umsetzt und auf die erhaltenen Chlorkohlensäureester Ammoniak einwirken
läßt. Die Reaktionen werden zweckmäßig in Gegenwart eines indifferenten Lösungsmittels
durchgeführt.
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Daß diese Verfahren glatt verlaufen würden, war keineswegs vorauszusehen,
da die sehr empfindlichen disubstituierten Aminoalkohole bei längerem Erhitzen auf
hohe Temperaturen weitgehend zur Verharzung neigen. Soweit bei den Reaktionen Salzsäure
abgespalten wird, mußte mit einer Bindung der Säure sowohl durch den noch nicht
in Reaktion getretenen disubstituierten Aminoalkohol wie auch den schon gebildeten
basischen Ester gerechnet werden. Es ist zwar bekannt, daß bei der Herstellung von
Chlorkohlensäureestern aus Alkoholen und Phosgen in indifferenten Lösungsmitteln
tertiäre Basen zur Bindung der bei den Reaktionen gebildeten Salzsäure zugesetzt
werden. Hierbei fallen zwar die salzsauren Salze der tertiären Basen aus, aber sowohl
der als Ausgangsmaterial dienende Alkohol als auch das Reaktionsprodukt (Chlorkohlensäureester
bzw. Carbaminsäureester) werden während des ganzen Prozesses in Lösung gehalten,
so daß eine Komplikation, wie sie bei der Herstellung der Carbaminsäureester der
Aminoalkohole möglich ist, auf Grund der basischen Eigenschaften vom Ausgangs- und
Endprodukt nicht eintreten kann. Im vorliegenden Falle dagegen war zu erwarten,
daß Schwierigkeiten bei der Ausführung des Prozesses auftreten würden, da die salzsauren
Salze des Aminoalkohols und des Carbaminsäureesters in den indifferenten Lösungsmitteln,
in welchen sich der Prozeß abspielt, unlöslich sind.
Anstatt die
freien Aminoalkohole mit Phosgen bzw. mit Harnstoffchlorid in Reaktion zu bringen,
kann man die Carbamüisäureester auch durch Umsetzung der Alkoholate der Aminoalkohole
erhalten.
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Die Herstellung der Carbaminsäureester aus den disubstituierten Aminoalkoholen
mit Urethanen einfacher Alkohole geschieht zweckmäßig bei einer höheren Temperatur,
welche etwas oberhalb des Siedepunktes des Aminoalkohols liegt, evtl. bei Gegenwart
von geeigneten Katalysatoren. Diese Umsetzung läßt sich sowohl bei gewöhnlichem
wie auch bei erhöhtem Druck durchführen.
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Die Urethane der Aminoalkohole bilden gut kristallisierte Salze.
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Beispiel z goTeile Carbaminsäureäthylesterund24oTeile Diäthylaminoäthanol
werden -8 Stunden unter Rückfluß gekocht. Die Mischung wird der fraktionierten Destillation
im Vakuum unterworfen. Hierbei geht zunächst unveränderter Aminoalkohol über, dann
nicht in Reaktion getretenes Urethan und schließlich das Reaktionsprodukt als hochviskoses
Öl. Dasselbe wird in absolutem Alkohol aufgenommen, die stark basische Lösung mit
absolut alkoholischer Sa&-säure neutralisiert und schließlich mit Äther versetzt.
Es fällt das salzsaure Salz des Diäthylaminoäthanolurethans als Kristallmasse vom
Schmelzpunkt 153 bis 155' und der Formel H2 N . CO . O # CH, #
CH, . N (C2H5)z # HCl. Die Ausbeute beträgt etwa 6o % der Theorie.
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Beispiel 2 Zu einer Lösung von roo g Phosgen in 4oo g Äther wird unter
guter Kühlung und kräftigem Rühren eine Lösung von 117 g Diäthylaminoäthanol in
300 g Äther zugetropft. Es scheidet sich das salzsaure Salz des Diäthylaminoäthanolchlorcarbonats
aus. Letzteres wird abfiltriert und mit Äther gewaschen. Hierauf wird es in Äther
suspendiert und in die Aufschlämmung trockenes Ammoniakgas eingeleitet. Das voluminöse
salzsaure Salz verschwindet allmählich, und an Stelle dessen scheidet sich in gleichem
Maße Ammonchlorid aus. Nach dem Filtrieren desselben wird der Äther abdestilliert
und der ölige Rückstand mittels ätherischer Salzsäure in das salzsaure Salz verwandelt.
Dieses zeigt nach dem Umkristallisieren aus Aceton die Eigenschaften des im Beispiel
z beschriebenen Präparats.
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Beispiel 3 38g Diäthylaminoäthanol (oder 5o g Diäthylaminoäthanolhydrochlorid)
werden in Methylenchlorid gelöst und hierzu 25 g Harnstoffchlorid, zweckmäßig ebenfalls
in Lösung, unter guter Kühlung und kräftigem Turbinieren allmählich unter Feuchtigkeitsabschluß
zugefügt. Das salzsaure- Salz des Diäthylaminoäthanolurethans scheidet sich zunächst
in öliger Form aus und erstarrt allmählich kristallin. Es wird aus Alkohol umkristallisiert
und als voluminöse Kristallmasse vom Schmelzpunkt 153 bis 155' erhalten. Die Ausbeute
beträgt etwa 6o °/,) der Theorie. Beispiel 4 23,4 g Diäthylaminoäthanol werden in
Benzol gelöst, in die Lösung 4,6 g Natriummetall eingetragen und so lange unter
Rühren unter Rückfluß gekocht, bis die Wasserstoffentwicklung beendet ist. Zu der
Aufschlämmung des Diäthylaminoäthanolnatriums werden unter guter Kühlung langsam
16 g Harnstoffchlorid zugegeben. Die Natriumverbindung verschwindet, und Kochsalz
scheidet sich aus. Letzteres wird abfiltriert und das Filtrat vorsichtig mit absolut
alkoholischer Salzsäure neutralisiert. Das salzsaure Salz wird abgesaugt, aus absolutem
Alkohol umkristallisiert und zeigt dann die Eigenschaften des Präparates gemäß Beispiel
3.