DE1418527C

DE1418527C - Verfahren zum Herstellen von Aminosäureabkömmlingen. Anm9 Nippon Shinyaku Co., Ltd., Kyoto (Japan)

Info

Publication number: DE1418527C
Authority: DE
Inventors: Torizo; Ogiu Kikuo; Satoda Isao; Fukui Tomijiro; Matsuo Yoshiharu; Kanematsu Akira; Yamamoto Yasuo; Kyoto Takahasi (Japan)

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zum Herstellen von Aminosäureabkömmlingen der allgemeinen Formel

Ν — R, — CON

R₄

in der R Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy, alkylsubstituiertes Carboxyl, Halogen oder Hydroxyl, R₁ Acyl, alkylsubstituiertes Aminoacyl oder Carbamyl, R₂ Alkylen, R₃ Wasserstoff oder Alkyl und R₄ Alkyl bedeutet, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

Analoge Untersuchungen wurden unter Anwendung der Vergleichssubstanz

P-C₂H₅OQH₄N ⁺ HCH₂CON(CHj)₂ (V)

ausgeführt, wobei in gleicher Weise wie oben das Η-Atom des mit dem Arylkern verbundenen Stick-Stoffatoms durch den Acetylrest ersetzt wird, wodurch die erfindungsgemäß herzustellende Verbindung (VI) erhalten wird. Die vergleichenden pharrriakologischen

ίο Werte und Löslichkeiten sind in der folgenden Tabelle aufgeführt:

Ver bindung	LD₅₀	ED₅₀	LD_5O/ED_5O	Löslichkeit ■ (g'nil)
"5 (V) (VI)	7,3 7,9	OO_ (N_-	4,1 6,6	0,0021 2,1

30

in an sich bekannter Weise mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

XR₂CON

umsetzt, in der X Halogen ist und die anderen Symbole die gleiche Bedeutung haben, wie sie weiter oben aufgeführt sind.

Alle diese Verbindungen sind neu und bis jetzt noch nicht in der Literatur beschrieben worden. Diese Verbindungen besitzen antipyretische und analgetische Wirksamkeit. Die meisten der Verbindungen zeigen eine gute Wasserlöslichkeit und sind als Medikamente gewerblich verwendbar.

Wenn R₁ einen Acylrest darstellt, können gute Ergebnisse erhalten werden, wenn nichtpolare Löspngsmittel, wie Benzol und Xylol, als Lösungsmittel und Natriumamid als Kondensationsmittel angewandt werden.

In der folgenden Aufstellung sind bezüglich der nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbaren Verbindungen einige pharmakologische Werte aufgeführt, und zwar LD₅₀, ED₅₀ sowie die Löslichkeit in Wasser der Vergleichssubstanz

QH₅N⁺HCH₂CON(CHa)₂

(D

aus der durch Substitution des Wasserstoffatoms des direkt am Arylkern gebundenen Stickstoffes die erfindungsgemäßen Verbindungen (II), (III) und (IV) hergestellt werden. In der folgenden Aufstellung ist die entsprechend durch einen Aminoacetylrest erhaltene Verbindung als (II), die durch Substitution vermittels eines Carbamylrestes erhaltene Verbindung als (III) und die durch Substitution vermittels eines Acetylreites erhaltene Verbindung als (IV) gekennzeichnet:

60

Ver bindung	LD₅,	ED₃₀	LD_3O/ED_5O	Löslichkeit' (g/ml)
(I)	6,3.	1,8	3,5	0,0031
(II)	8,5	2,0	4,3	2,7
(III)	21,4	2,2	9,7	0,21
(IV)	14	0,5	28	2,3

Aus diesen Ergebnissen ergibt sich eindeutig, daß bei den nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbaren Verbindungen nicht nur der therapeutische Index (LD_5O/ED_5O) erhöht wird, sondern daß sie ebenfalls eine wesentlich höhere Wasserlöslichkeit aufweisen, die bekanntlich für die intravenöse Applikation außerordentlich wichtig ist. Weiterhin führen die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Verbindungen kaum zu Methämoglobinaemie.

In Beilstein, Handbuch der organischen Chemie, 4. Auflage, Ergw. II, Bd. 12, S. 249, wird das Anilinoessigsäureäthylamid beschrieben, das nach den vorstehenden Untersuchungsergebnissen mit den Vergleichssubstanzen (I) und (V) jedoch infolge des nur monosubstituierten Aminostickstoffes einer nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten, an dem Aminostickstoff spezifisch disubstituierten Verbindung hinsichtlich der Werte des therapeutischen Index und der Wasserlöslichkeit unterlegen ist.

Ferner sind in der USA.-Patentschrift 2 568 142 Stoffgruppen beschrieben, für die das dort aufgeführte a-Anilino-^N-diäthyiacetamid ein typischer Vertreter ist. Diese Verbindung ist durch analgetische Eigenschaften ausgezeichnet. Es wurden nun unter Verwendung dieser Verbindung als Vergleichssubstanz [Verbindung (VIII) der nachstehenden Tabelle] vergleichende pharmakologische Untersuchungen bezüglich der analgetischen Wirksamkeit mit zwei nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Verbindungen, nämlich N-Carbamyl-N-phenyl-N'.N'-dimethylglycinamid und N-Benzoyl-N-phenyl-N',N'-dibutylglycinamid [Verbindung (III) bzw. (VII) der nachstehenden Tabelle] mit Mäusen der dd-Zucht mit einem Körpergewicht von 12 bis 14 g durchgeführt, wobei die entsprechenden Verbindungen intraperitonal injiziert und die Werte für ED₅₀ und LD₅₀ nach dem Verfahren von Litchfield — Wilcoxon auf der Grundlage des abgewandelten Verfahrens nach H a ff η e r berechnet und auf die Anzahl der innerhalb von 24 Stunden nach der Verabreichung getöteten Mäuse bezogen wurden.

Ver bindung	LD₅₀')	ED₅₀*)	Therapeutischer Index (LD_5O/ED_5O)
(III) (ViI) (VIII)	21,4 16,8 10,9	■ 2,2 >5 >5	9,73 > 3,36 > 2,18

·) mg/IO g i. p.

Wie aus der Tabelle ersichtlich, weist die als Vergleichssubstanz herangezogene Verbindung (VIII) den niedrigsten therapeutischen Index unter den geprüften Verbindungen auf. Außerdem wurde festgestellt, daß nach Verabreichung von 250 mg/kg der Vergleichsverbindung (VIII) die Versuchstiere einschliefen und kaum noch laufen konnten. Bei Verabreichung einer größeren Dosis wurde außerdem an den Mäusen eine starke hypnotische Wirkung ohne analgetische Wirksamkeit festgestellt.

Demgegenüber sind die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen nicht nur analgetisch wirksam, sondern sie zeigen auch eine starke antipyretische und antiphlogistische Wirksamkeit, und dies ohne unerwünschte, vor allem ohne hypnotische Nebenwirkung.

Zwei der erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen, nämlich N-Acetyl-N-phenyl-N^N'-dimethylglycinamid (IV) und N-Acetyl-N-(p-äthoxyphenyl)-Ν',Ν'-dimethylglycinamid (VI) haben sich bei ihrer Erprobung im Laufe der Zeit als besonders wertvoll hinsichtlich ihrer pharmakologischen Wirksamkeit, der Löslichkeit, der klinischen Effekte u. dgl. gezeigt und bei Kontrolluntersuchungen, bei denen das gleiche Untersuchungsverfahren angewandt wurde, die vorstehend angeführten, hervorragenden Ergebnisse im wesentlichen bestätigt.

Die Erfindung wird im einzelnen durch die folgenden Beispiele erläutert.

Beispiel 1

N-Acetyl-N-(4-äthoxyphenyl)-N',N'-dimethylglycinamid

(R = 4-C₂H₅O, R₁ = CH₃CO, R₂ = CH₂,

Zu 200 ml Xylol werden 17,9 g Phenacetin und 2,3 g metallisches Natrium gegeben. Sodann wird erwärmt, abgekühlt und 16,6 g Bromacetyldimethylamid zugesetzt. Sodann wird langsam wieder erwärmt und etwa 1 Stunde lang bei 80 bis 90° C umgesetzt. Die sich abscheidende Umsetzungsmasse wurde abfiltriert. Das Filtrat wird mit einer geringen Wassermenge gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt, um das Xylol zu entfernen. Der sich ergebende Rückstand wird aus einem Gemisch aus Benzol und η-Hexan umkristallisiert, wodurch eine Verbindung mit einem Fp. = 80⁰C erhalten wird. '

B e is ρ i e1 2

N-Dimethylaminoacetyl-N-phenyl-N'.N'-dimethylglycinamid

(R = H, R₁ = COOH₂N(CH₃J₂, R₂ = CH₂,
R₃ = R₄ = CH₃)

Zu einer Lösung von 16,4 g N-Dimethylaminoacetylanilin in wasserfreiem Xylol werden 3,9 g Natriumamid zugesetzt, etwa 2 Stunden erwärmt, abgekühlt und sodann 16,6 g Bromacetyldimethylamid zugesetzt. Sodann wird wiederum auf 80 bis 90⁰C erwärmt und, wie im Beispiel 1 angegeben, weitergearbeitet. Hierdurch erhält man Kristalle, die aus einem Gemisch aus Benzol und η-Hexan umkristallisiert Werden, wodurch eine Verbindung erhalten wird, die einen Fp. = 83 bis 84° C aufweist.

Werte für C₁₄H₂₁O₂N₃ = 263,33:

Berechnet ... C 63,85, H 8,04, N 15,96%;
gefunden ... C 64,04, H 7,96, N 15,99%.
Beispiel 3

N-Acetyl-N-pheriyl-N'^'-dimethylaminoglycinamid

(R = H, R₁ = CH₃CO, R₂ = CH₂, R₃ = R₄ = CH₃)

ίο Acetanilid und Bromacetyldimethylamid werden in Xylol in Gegenwart von Natriumamid in der gleichen Weise, wie im Beispiel 1 angegeben, behandelt. Hierdurch wird eine Verbindung mit einem Fp. = 100° C erhalten.

Beispiel 4

N-(4-Äthoxyphenyl)-N-dimethylaminoacetyl-Ν',Ν'-dimethylglycinamid

(R = 4-C₂H₅O, R₁ = COCH₂N(CH₃)₂, R₂ = CH₂, R₃ = R₄ = CH₃)

4 - Äthoxy - N - dimethylaminoacetylanilin, Bromacetyldimethylamid und Natrium werden in der gleichen Weise, wie im Beispiel 2 beschrieben, zur Umsetzung gebracht, wodurch eine Verbindung mit einem Fp. = 77 bis 78 C erhalten wird.

Beispiel 5

N-^-CarbäthoxyphenylJ-N-acetyl-N'^'-dimethylglycinamid

(R = 4-COOC₂H₅, R₁ = CH₃CO, R₂ = R₃ = CH₃)

p-Acetaminobenzoesäureäthylester wird mit Bromacetyldimethylamid in Xylol in Gegenwart von Natriumamid zur Umsetzung gebracht und genauso, wie im Beispiel 1 angegeben, weitergearbeitet. Hierdurch wird eine Verbindung mit einem Fp. = 8O⁰C erhalten.

Beispiel 6

N-Benzoyl-N-(4-äthoxyphenyl)-N\N'-dimethylglycinamid

(R = 4-C₂H₅O, R₁ = QH₅CO, R₂ = CH₂,
R₃ = R₄ = CH₃)

Durch Umsetzung von 4-Äthoxy-N-benzoylanilin mit Bromacetdimethylamid in Xylol in Gegenwart von Natriumamid wird eine Verbindung mit einem Fp. = 94 bis 95⁰C erhalten.

Beispiel 7

N-Acetyl-N-(4-äthoxyphenyl)-N',N'-dimethylalaninamid

(R = 4-C₂H₅O, Rj = CH₃CO, R₂ = CH(CH₃),

Durch Umsetzung von Phenacetin und a-Brom-

propiqnyldimethylamid wird eine Verbindung mit einem Fp. = 76 bis 77⁰C und einem Sdp. = 168 bis 169° C bei einem Druck von 2 mm Hg erhalten.

Beispiel 8

N-Carbamyl-N-phenyl-N',N'-dimethylglycinamid (R = H, R₁ = CONH₂, R₂ = CH₂, R₃ = R₄ = CH₃)

Durch Umsetzung von Phenylharnstoff und Bromacetyldimethylamid wird eine Verbindung mit einem Fp. = 162° C erhalten.

Beispiel 9

N-Carbamyl-N-(4-äthoxyphenyl)-N',N'-dimethylglycinamid

(R = 4-C₂H₅O, R₁ = CONH₂, R₂ = CH₂,

R₃ = R₄ = CH₃)

Durch Umsetzung von p-Äthoxyphenylharnstoff und Bromacetyldimethylamid wird eine Verbindung mit einem Fp. = 132 bis 133° C erhalten.

Beispiel 10

N-Propionyl-N-phcnyl-N'^'-dimethylglycinamid (R = H, R₁ = COCH₂CH₃, R₂ = CH₂, R₃ = R₄ = CH₃)

Durch Umsetzung von N-Propionylanilin und Chloracetyldimethylamid wird eine Verbindung mit einem Fp. = 77 bis 78 C erhalten.

'5

Beispiel 11

N-Acetyl-N-(4-chlorphenyl)-N',N'-dimethylglycinamid

(R = 4-CI, R₁ = COCH₃, R₂ = CH₂, R₃ = R₄ = CH₃)

Durch Umsetzung von 4-Chloracetanilid und Chloracetyldimcthylamid wird eine Verbindung mit einem Fp. = 133 bis 134 C erhalten.

Beispiel 12 "

N-Acetyl-N-phcnyl-N',N'-dimethylalaninamid (R = H, R₁ = CH₃CO, R₂ = CH(CH₃). R₃ = R₄ = CH₃)

Durch Umsetzung von Acctanilid und «-Brompropionyldimcthylamid wird eine Verbindung mit einem Fp. = 98 bis 99 C erhalten.

Beispiel 13

N-Dimelhylaminoacctyl-N-phenyl-N'.N'-dimethyl-

aluninamid

(R = H. R₁ = COCH₂N(CH₃),, R₂ = CH(CH,). R₃ = R₄ = CH₃)

Die Umsetzung von N - (Dimcthylaminoacelyl)-anilin und <i-Brompropionyldimcthylamid ergibt eine Verbindung mit einem Fp. = 90 bis 91 C.

Beispiel 14

N-Acetyl-N-(2-metliylphcnyl)-N'.N'-dimethyl-

glycinamid

(R = 2-CH₃. R₁ = CH₃CO. R, = CH,. R₃ = R₄ = CH,)

Die Umsetzung von 2 - Mcthylacctanilid und (i-Bromacctyldimcthylainid ergibt eine Verbindung mit einem Sdp. = 183 bis 185 C bei einem Druck von 4 mm Hg. Bei langem Stehen kristallisierte diese Verbindung, wobei die Kristalle einen Fp. — 72 bis 73" C aufweisen.

B e i s ρ i c I 15 to

N-AcctyI-N-(2-carbäthoxyphenyl)-N',N'-dimcthylglyciriamid

(R = 2-COOC₂H₅. R₁ = CH₃CO. R, = CH₂.

R₃ = R₄ = CH₃) " "5

Durch Umsetzung von Äthyl-2-aminobenzoat und Bromacetyldimethylamid wird eine Verbindung mit einem Sdp. = 190 bis 191°C bei einem Druck von 0,08 mm Hg erhalten.

Beispiel 16

N-Acetyl-N-(4-propoxypheny I)-N ',N '-d i met hy lglycinamid

(R = 4-OC₃H₇, R₁ = CH₃CO, R₂ = CH₂,
R₃ = R₄ = CH₃)

Durch Umsetzung von 4-Propoxyacetanilid und «-Bromacetyldimethylamid wird eine Verbindung mit einem Fp. = 63 bis 65 C erhalten.

Beispiel 17

N-Acetyl-N-^-äthoxyphenyO-N'.N'-diüthylglycinamid

(R = 4-C₂H₅O, R₁ = CH₃CO, R₂ = CH₂,

₃ — K₄ — C₂M₅)

20 g Phenacetin und 5,7 g Natriumamid werden in Toluol auf 100 bis 1IO C erwärmt. Sodann werden g Chloracetyldiäthylamid bei 40 bis 50 C eingetropft. Nach Beendigung der Umsetzung wird eine ölige Substanz aus der Toluollösung erhalten und im Vakuum destilliert, wodurch 30 g einer Verbindung mit einem Sdp. = 181 bis 182 C bei einem Druck von 0,01 mm Hg erhalten werden.

Werte für C₁₀H₂₄O₃N₂ = 292.37:

Berechnet ... C 65 JZ H 8.27. N 9,58"/,,:
gefunden .... C 65.67. H 8.33, N 9.56%. '

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zum Herstellen von Aminosüurcabkömmlingcn der allgemeinen Formel

N-R, CON
R₁

in der R Wasserstoff. Alkyl. Alkoxy, alkylsubstituicrtcs Carboxyl. Halogen oder Hydroxyl, R₁ Acyl, alkylsubstiiuicrles Aminoacyl oder Carbamyl. R₂ Alkylen. R₃ Wasserstoff oder Alkyl und R₄ Alkyl bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

NH

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

XR₂CON

wobei X Halogen ist und die anderen Symbole die gleiche, weiter oben beschriebene Bedeutung besitzen, in an sich bekannter Weise umsetzt.