DE2629228C2 - Jodierte Isophthalamsäure-Derivate Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung - Google Patents

Jodierte Isophthalamsäure-Derivate Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung

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Description

(Π)
Ri- HN- CO I NH2 J
worin Ri die oben genannte Bedeutung hat, mit einem reaktiven Derivat einer Monocarbonsäure der Formel R:—COOH mit R2 in der oben genannten Bedeutung, acyliert und gewünschtenfalls anschließend die so erhaltene freie Säure mit einer anorganischen oder organischen Base in das Salz überführt.
13. Röntgenkontrastmittel enthaltend eine Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 — 11 als schattengebende Komponente.
Die vorliegende Erfindung betrifft jodierte Isophthalamsäure-Derivate der allgemeinen Formel
COOH
J I J
worin Ri einen gerad- oder verzweigtkettigen Hydroxyaikylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und R2 den Hydroxymethylrest oder einen 2 bis 5 Kohlenstoffatome enthaltenden gerad- oder verzweigtkettigen Alkylrest, der durch ein oder mehrere Sauerstoffatome unterbrochen sein kann oder die Methylgruppe, wenn Ri etwas anderes als -CH2-CH2-OH darstellt, bedeuten, und deren Salze mit physiologisch vertretbaren anorganischen oder organischen Basen.
Die Erfindung betrifft auch die Herstellung der Verbindungen gemäß Formel I und Röntgenkontrastmittel auf Basis der Verbindungen gemäß Formel I.
Der Rest Ri enthält als verzweigt- oder geradkettiger niederer Hydroxyaikylrest 2—6, vorzugsweise 2—5 Kohlenstoffatome. Ist Ri geradkettig, enthält der Rest vorzugsweise 2—3 Kohlenstoffatome, ist R, verzweigtkettig, enthält der Rest vorzugsweise 3—5 Kohlenstoffatome. Die Hydroxygruppe in Ri kann als primäre
oder sekundäre Hydroxylgruppe vorliegen. Als Rest R) seien beispielsweise genannt der 2-Hydroxyäthyl-, 2-Hydroxypropyl-, 3-Hydroxypropyl-, 2-Hydroxy-l,l-dimethyläthyl- und 3-Hydroxy-l,l-dimethylpropyl-Rest
Der gegebenenfalls Sauerstoff-unterbrochene niedere, gerad- oder verzweigtkettige Alkylrest R2 kann 2—5 Kohlertstoffatome enthalten. Für die praktische Anwendung sind besonders geeignet Verbindungen, in denen der Alkylrest R2 sauerstoff-unterbrochen ist wobei solche mit 1 oder 2 Sauerstoffatomen im Rest R2 bevorzugt sind. Beispielsweise genannt seien für R2 der Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Iso- oder tert-Butyl-, der Methoxymethyl-, Methoxyäthyl- oder CH3-O-(CH2J2-O-CH2-ReSt
Sollen die Verbindungen der Formel I in Form ihrer physiologisch verträglichen Salze angewendet werden, so kommen zur Salzbildung die dem Fachmann dafür bekannten sowohl anorganischen als auch organischen Basen in Frage. Die Herstellung der Salze erfolgt durch Umsetzung der entsprechenden Säure mit der Base in an sich bekannter Weise.
Als physiologisch verträgliche Salze mit Basen kommen somit sowohl Metalisalze, wie zum Beispiel Natrium-, Lithium-Calcium- und Magnesiumsalze, in Frage als auch Aminsalze, wie beispielsweise Glucamin-, N-Methylglucamin-, Ν,Ν-Dimethylglucamin-, Äthanolamin-, Diethanolamin- Morpholinsalze.
Geeignet sind auch Salze basischer Aminosäuren, wie beispielsweise Lysin-, Ornithin-, Arginin-, Histidin-Salze.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I sind als schattengebende Substanzen hervorragend zur Herstellung von bzw. zur Anwendung in Röntgenkontrastmitteln geeignet Die Verbindungen zeigen die von Röntgenkontrastmitteln geforderten Eigenschaften. So sind sie beispielsweise sehr gut wasserlöslich und die auch hochkonzentrierten wäßrigen Lösungen zeigen die notwendige Stabilität Neben sehr guter Harngängigkeii zeichnen sich die neuen Verbindungen der Formel ί insbesondere durch geringe Toxizität aus, wie die nachfolgende Tabelle am Beispiel der Verbindungen 2—7 im Vergleich zur bekannten Ioxitalamsäure (1) ausweist, wobei die Tests an der Ratte nach üblichen Methoden mit wäßrigen Megluminsalzlösungen der entsprechenden Testsubstanzen durchgeführt wurden:
Tabelle
25
R1-HN-Co' ' \
NH- CO-R2 		R. R2 LD50(Lv.) Valzelliwert
I g Säure/kg [ED50 : mg J/kg
und Veitrauens-
Lereich ρ 3,05]
■(■? -CH2CH2OH -CH3 15,2 12,3 (10,3-14,4)
-f. Ioxithalamsäure CH3
1 — (
(		 -CH2O-CH3 20,0 71,4 (61,4-99,9)
Herstellungs
beispiel 1		 : —CH2OH
:h3 		-CH2-O-CH3 19,0 44,6 (35,5-52,2)
Herstellungs
beispiel 2		 -CH2CH-CH3
OH		 -CH2O-CH3 16,3 43,1 (32,6-50,9)
Herstellungs
beispiel 5		 -CH2-CH2-CH2-OH -CH2-OCH3 >18,6 44,9 (36,7-51,8)
Herstellungs
beispiel 6		 -CH2-CH2OH
CH3
I 		-CH2-O-CH3 18,4 67,2 (58,7-84,8)
Herstellungs
beispiel 7		 — ( -CH3 18,2 50,7 (44,3-56,6)
Herstellungs
beispiel 16		 : —CH2-CH2OH
:h3
— CH3--CH-CH3
OH
30 35 40 45 50 55 60 65
Die Tabelle zeigt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen bezüglich ihrer allgemeinen Verträglichkeit (LD50) weniger toxisch sind und insbesondere in ihrer neuralen Verträglichkeit (intracerebrale Verträglichkeit = Valzelli-Wert) der bekannten Ioxithalamsäure deutlich überlegen sind.
Die Verbindungen der Formel I sind hervorragende schattengebende Substanzen und somit in der medizinisehen Praxis als Röntgenkontrastmittel verwendbar, wobei sie in Form der freien Säure, der Salze oder Salzgemische eingesetzt werden können. Auf Grund ihrer sehr guten Wasserlöslichkeit und Harngängigkeit sind sie insbesondere zur Anwendung in der Urographie. Angiographie und Myelographie geeignet.
Hergestellt werden die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel 1 derart, daß man in an sich bekannterWeise ein 5-Amino-2.4.6-trijodph:halamsäure-Derivat der allgemeinen Formel
10
(ID
R1-HN-CO I NH2
J
worin R; die oben genannte Bedeutung hat. mit einem reaktiven 'Derivat einer Monocarbopsäure der Formel R;—COOH. mit R; ir. der obei. genannten Bedeutung, aeyliert und gewünschtenfalls a;·.-chließend die so erhaltene freie Säure mit einer anorganischen oder organischen Base in das Salz überführt.
Als reaktives Derivat einer Monocarbonsäure R:—COOH kommt insbesondere das entsprechende Säurehalogenid (Chlorid. Bromid oder Jodid) oder das entsprechende Säureanhydrid in Frage.
Die Acylierungsreaktion wird in einem vorzugsweise polaren Lösungsmittel bei Or —150"C. insbesondere 20= — 100" C. und bevorzugt bei Raumtemperatur, durchgeführt. Als Lösungsmittel seien beispielsweise genannt Acetonitril. Chlorbenzol. Toluol. Dioxan. Tetrahydrofuran. Dimethylformamid und vorzugsweise Dimethylacetamid. Es ist aber auch möglich, daß das im Überschuß angewandte Aylierungsmiue! gleichzeitig als Lösungsmittel dient. Erfolgt die Acylierung mittels eines Säureanhydrids, ist es zweckmäßig, die Umsetzung in Gegenwart katalytischer Mengen eines sauren Katalysators, vorzugsweise einer Mineralsäure wie Schwefelsäure oder Perchlorsäure, oder auch p-ToIuolsulfosäure durchzuführen.
Die Überführung der erfindungsgemäßen Säuren der Formel I mit den dem Fachmann gebräuchlichen anorganischen oder organischen Basen erfolgt ebenfalls nach bekannten Methoden.
Die Herstellung der neuen Röntgenkontrastmittel auf Basis der erfindungsgemäßen Verbindungen der For-
J5 mel I ist dadurch gekennzeichnet, daß man die schattengebende Substanz, gegebenenfalls unter Salzbildung mit einer physiologisch verträglichen Base, mit den in der Galenik üblichen Zusätzen in eine für die intravenöse Applikation geeigneten Form bringt. Als galenisch übliche Zusätze seien insbesondere beispielsweise genannt Dinatriumedetat und Calziumedetat.
Für die intravenöse Applikation können so Lösungen mit etwa 5 bis 45% gebundenem Jod hergestellt werden. also SaI-lösungen.die pro 100 ml etwa IO bis 100 g schattengebende Substanz der Formel I enthalten.
Die Ausgangsprodukte der Formel 11 erhält man beispielweise aus dem bekannten 5-Nitro-isophthalsäure-
monomethylester. den man mit dem entsprechend substituierten Amin R: —NH: (R: hat die oben angegebene Bedeutung) zur N— (Ri)-5-nitro-isophthalamsäure umsetzt. Anschließend wird die Nitrogruppe in bekannter Weise mit Wasserstoff in Gegenwert von katalytischem Raney-Nickel zur Aminogruppe reduziert und schließlieh werden — ebenfalls in bekannter Weise — die 3 Jodatome mittels KJCI: oder CIJ eingeführt.
Die nachfolgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung des vorliegenden Erfindungsgegenstandes:
Beispiel 1
N -(2- Hydroxy- 1.1-dimeihy lä ihyl) -2.4.6- trijod-S-methoxy-acetamido-isophthalamsäure
a) Zu einer Lösung von 112.6 g (0.5 Mol)5-Nitro-isophthalsäi're-monomethylester in 500 ml Methanol werden 191.7 ml 2-Amino-2-methyl-propanol-(l) zugefügt und die Lösung unter Rühren 12 Stunden unter Rückflußbedingungen gesiedet. Zu diesem Zeitpunkt ist die Umsetzung laut Dünnschichtchromatogramm [Dünnschichtsysteme: Toluol/Eisessig/Essigester/Methanol (360/240/240/180) und Dioxan/Wasser/konzentrier.es Ammoniak (700/175/35)] beendet. Danach wird im Vakuum eingeengt, der Rückstand in 2500 ml Wasser mit Aktiv-Kohle behandelt, die Kohle entfernt, mit konzentrierter Salzsäure unter Rühren angesäuert und einige Stunden nachgerührt. Anschließend wird vom Niederschlag abgesaugt, sorgfältig m.< Wasser salzfrei gewaschen und das Produkt im Vakuum bei 700C getrocknet. Man erhält so 135 g (96% d.Theorie) N-(2-Hydroxy-l.l-dimeihyläthyl)-5-nitro-isophthalamsäure.
Fp.: 209-2100C.
b) 98.7 g (35OmMoI) N-(2-Hydroxy-l.l-dimethyl)-5-nitro-isophtha!amsäure in 800 mi Wasser werden urjler Zusatz von 175 ml 2 N Ammoniak gelöst und bei Raumtemperatur mit 10% Raney Nickel als Katalysator bei etwa 120 atü hydriert. Nach Entfernen des Katalysators wird die Hydrierlösung mit Wasser auf 39.2 Liter aufgefüllt, unter Rür.rsn 700 ml konzentrierte Salzsäure und 700 ml 2 N KJCIj-Lösung zugefügt und 3 Tage bei Raumtemperatur verrührt. Anschließend wird vom Niederschlag abgesaugt, mit Wasser sorgfältig nachgewa-
sehen und im Vakuum bei 70:C getrocknet. Man erhält so 169.8 g (77% der Theorie) 5-Amino-N-(2-hydroxyl.l-dimethyläihyl)-2.4.6-trijod-isophthalamsäure.
Fp.: 275-276-C (unter Zersetzung).
c) Zu 27.3 ml (360 mMol) Methoxyessigsäure in 90 ml Dimethylacetamid läßt man bei maximal IO=C innerhalb von 30 Minuten 26.1 ml (360 mMol) Thionylchlorid unter Rühren zutropfen. Nachdem man noch eine weitere Stunde bei 0:C gerührt hat. werden in die Lösung 56.7g (9OmMoI) 5-Amino-N-(2-hydroxy-l.l-dimethyläthyl)-2.4.6-trijod-isophthalamsäure. Schmelzpunkt 275 — 276:C (Zersetzung) in 90ml Dimethylacetamid im Verlauf von 45 Minuten bei höchstens 8:C unter Ruhren tropfenweise zugegeben, nachfolgend noch 1 Stunde bei 0;C und sodann über Nacht bei Raumtemperatur nachgerührt. Danach werden 20 ml Wasser zugefügt und nach 30minütigem Verrühren im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird anschließend in 540 ml Wasser 1 Stunde auf etwa 80=C erwärmt, über Nacht bei Raumtemperatur verrührt, der Niederschlag abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Sodann wird das Produkt in 90 ml 2 N Natronlauge mit 5 g Aktiv-Kohle 1 Stunde lang behandelt, die Kohle entfernt, das Filtrat mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, abgesaugt, mit Wasser salzfrei gewaschen und im Vakuum bei 70:C getrocknet. Man erhält so 56.3 g(89% der Theorie) N-(2-H\dro\y-l.l-dimeih\läth\l)-2.4. b-trijod-S-meihoxyaceiamido-isophthalamsäure. Fp.: 285-286= C.
Beispiel 2
N-(2-H>droxypropyl)-2.4.6-trijod-5-methoxyacetamido-isophthalamsäure
a) 2252 g (1.0 Mol) 5-Nitro-isophtha!säure-monometh\lester in 1000 ml Methanol und 310 ml 1-Amino-propanol-(2) unter 14stündigem Erwärmen unter Rückflußbedingungen analog Beispiel la) umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhäit so 221.0 g(82°/b) N-(2- Hydroxy props I )-5-n it ro- isophthalamsäure.
Fp.: 195-196= C.
b) 214.5 g (800 mMol) der voranstehenden N-(2-Hydroxypropyl)-j-nitro-isophthalamsäure vom Schmelzpunkt !95—196:C werden unter Zusatz vom 400 ml 2 N Ammoniak in 200 ml Wasser gelöst und mit 10% Raney-Nickel als Katalysator bei ca. 100 atü hydriert. Sodann wird vom Katalysator abgesaugt und nach Zusatz von 1.6 Liter konzentrierter Salzsäure und 1.6 Liter 2 N KJCI:-Lösung 3 Tage bei Raumtemperatur verrührt. Vom Niederschlag wird abgesaugt, dieser sorgfältig salzfrei gewaschen und im Vakuum bei 20:C getrocknet. Man erhält so 389.3 g (79%) 5-Amino-N-(2-hydroxypropyl)-2.4.6-trijodphthalarnsäure.
Fp.: 247 — 248" C (unter Zersetzung).
c) Analog Beispiel Ic) werden 61.59 g(100 mMol) 5-Amino-N-(2-hvdroxypropyl)-2.4.6-trijod-isophthalamsäu- TC und MctriGxyacciy'chiorid (frisch hcfgesieiit aus 30.3 mi Methoxyessigsäure und 29 mi Thionyichiorid in Dimethylacetamid) umgesetzt. Man erhält so 53.8 (78%) N-(2-Hydroxypropyl)-2.4.6-trijod-5-methoxyacetamido-isophthalamsäure.
Fp.: 263 — 265= C (unter Zersetzung).
Beispiel 3
N-(2-Hydroxypropyl)-2.4.6-trijod-5-(2-methoxyäthoxyacetamido)-isophthalamsäure
Zu 30.8 g (50 mMol) 5-Amino-(2-hydroxypropyl)-2.4.6-trijod-isophthalamsäure in 60 ml Dimethylacetamid werden bei maximal 10'C (Eiskühlung) unter Rühren innerhalb von 30 Minuten 16.5 ml Methoxyäthoxyacetylchlorid zugetropft, 1 Stunde bei 0=C und sodann 16 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt. Danach werden weitere 2 ml des Säurechlorids zugegeben. 4 Stunden bei Zimmertemperatur verrührt. 10 ml Wasser zugefügt und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in 350 ml Wasser gelöst, mit 32%iger Natronlauge der Neutral- punkt eingestellt, mil weiteren 5 ml 32%iger Natronlauge versetzt und nach Zugabe von 5 g Aktiv-Kohle einige Zeit verrührt Nach Entfernen der Kohle wird mit konzentrierter Salzsäure angesäuert, vom Niederschlag nach einigem Stehen abgesaugt und dieser im Vakuum getrocknet: Ausbeute 213g (58%).
Fp.: 275° C (unter Zersetzung).
55 Beispiel 4
5-Hydroxyacetamido-N-{2-hydroxypropyl)-2.4.6-trijod-isophthalamsäure
Zu einer Lösung von 303 g (50 mMol) 5-Amino-{2-hydroxypropyI)-2,4.6-trijod-isophthaIamsäure in 60 ml Dimethylacetamid wird bei Temperaturen nicht höher als 10cC 13. 3 ml Acetoxy-acetyichlorid langsam unter Rühren zugetropft. Nach 16stündigem Verrühren bei Raumtemperatur wird nach Zugabe von 10 ml Wasser 30 Minuten bei Zimmertemperatur verrührt und dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird nach mehrma ligem Behandeln mit frischem Wasser mit 70 mi 2 N Natronlauge in 250 ml Wasser auf dem Dampfbad unter Rühren verseift, nach Abkühlen wird das Reaktiönsgefnisch mti ΊΖ5 ml konzentrierter Salzsäure angesäuert, 16 Stunden bei Raumtemperatur verrührt und nach Zugabe etwa des gleichen Volumens an gesättigter Kochsalzlösung 5 Tage stehengelassen. Danach wird vom ausgefallenen Niederschlag abgenutscht, mit möglichst geringen Portionen Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet: Ausbeute 17,2 g (51%) vom Schmelzpunkt
275-277° C (unter Zersetzung).
Beispiel 5
N-(3-Hydroxypropyl)-2,4,6-trijod-5-methoxyacetamido-isophthalamsäure
a) Analog Beispiel la) werden 112,6 (500 mMol) 5-Nitroisophthaisäure-monomethylester in 500 ml Methanol mit 147 ml 3-Aminopropanol-(l) 16 Stunden unter Rückflußbedingungen umgesetzt und aufgearbeitet. Man eii'.jlt so 119,3 g(89%) N-(3-Hydroxy-propyl)-5-nitro-isophthalamsäure.
Fp.: 163-164° C.
b)93,7 g (350 mMol) N-(3-Hydroxypiopyl)-5-nitro-isophthalamsäure gelöst in 720 ml Wasser + 180 rnl 2 N Ammoniak werden bei etwa 100 atü unter Zusatz von 10% Raney-Nickel hydriert, der Katalysator entfernt, auf 1750 ml mit Wasser aufgefüllt und die Lösung innerhalb von 2 Stunden in eine auf 75—800C erwärmte Lösung von 4550 ml Wasser, 630 ml konzentrierte Salzsäure und 105 ml 94%igem Cl) unter Rühren zugetropft. Man rührt noch 4 Stunden bei dieser Temperatur und dann 16 Stunden bei Raumtemperatur nach, nutscht vom ausgefallenen Niederschlag ab, wäscht diesen mit Wasser salzfrei und trocknet im Vakuum bei 7O0C. Zur weiteren Reinigung wird gegebenenfalls über das Ammoniumsalz unter Verwendung von Aktiv-Kohle umgefällt. Man erhält so 167,9 g (78%) 5-Amino-N-(3-hydroxypropyl)-2,4,6-trijod-isophthalamsäure.
Fp.: 21 i — 2 i 3" C (unter Zersetzung).
20
c) 76,8 g (125 mMol) 5-Amino-N-(3-hydroxypropyl)-2,4,6-trijod-isophthalamsäure und 37,9 ml Methoxyessigsäure/36,3 ml Thionylchlorid in Dimethylacetamid werden analog Beispiel Ic) umgesetzt. Man erhält so 533 g (62%) N-(3-Hydroxypropyl)-2,4,6-trijod-5-methoxyacetamido-isophthalamsäure vom Schmelzpunkt 210°C(sintern)bis -265° C (Zersetzung).
Beispiel 6
N-(2-Hydroxyäthyl)-2,4,6-trijod-5-methoxyacetamido-isophthalamsäure
Analog Beispiel Ic) werden 90,3 g (150 mMol) 5-Amino-N-(2-hydroxyäthyl)-2,4,6-trijod-isophthalamsäure und lwethoxyacetylchlorid (frisch hergestellt aus 45,5 ml Methoxyessigsäure/43,5 ml Thionylchlorid) in Dimethylacetamid umgesetzt: Ausbeute 84,7 g (84%) vom Schmelzpunkt 285°C (unter Zersetzung).
Beispiel 7
N-(3-Hydroxy-l,l-dimethylpropyl)-2,4,6-trijod-5-methoxyacetamido-isophthalamsäure
a) Analog Beispiel la) werden aus 112,6 g (500 mMol) Nitroisophthalsäure-monomethylester und 224,3 ml 3-Amino-3-methyl-butanol-(l) in 1000 ml Methanol durch 40stündiges Erhitzen unter Rückflußbedingungen 114 g (77%) N-(3-Hydroxy-l,l-dimethylpropyl)-5-nitro-isophthalamsäure vom Schmelzpunkt 181 — 182°C hergestellt
b)88,9 g (30OmMoI) N-(3-Hydroxy-l,l-dimethylpropyl)-5-nitroisophthalamsäure werden in 750 ml Wasser und 150 ml 2 N Ammoniak bei etwa 85 atü in Gegenwart von 10% Raney-Nickel hydriert, der Katalysator abgetrennt, die Hydrierlösung auf 33,6 Liter mit Wasser aufgefüllt und nach Zusatz von je 600 ml konzentrierter Salzsäure und 2 N KJCI2 3 Tage bei Raumtemperatur verrührt. Der gebildete Niederschlag wird abgesaugt, sorgfältig mit Wasser salzfrei gewaschen und im Vakuum bei 700C getrocknet. Man erhält so 150,2 g (78%) 5-Amino-N-(3-hydroxy-l,l-dimethylpropyl)-2,4,6-trijod-isophthalamsäure.
Fp.: 253—255° C (unter Zersetzung).
c)64,4 g (100 mMol) 5-Amino-N-(3-hydroxy-l,l-dimethylpropyl)-2,4,6-trijod-isophthalamsäure und Methoxyacetylchlorid (aus 303 ml Methoxyessigsäure und 29 ml Thionylchlorid dargestellt) in Dimethylacetamid werden analog Beispiel Ic) umgesetzt Man erhält so Ausbeute 61,0 g (85%) N-(3-Hydroxy-1,1 -dimethylpropyl)-2,4,6-trijod-5-methoxyacetamidoisophthaIamsäure vom Schmelzpunkt 287—288° C (unter Zersetzung).
55
Beispiel 8
N-(2-Hydroxypropyl)-2,4,6-trijod-5-propionylamido-isophthalarnsäure
Analog Beispiel 3 werden 5-Amino-N-(2-hydroxypropyl)-2,4,6-trijod-isophthalamsäure und Propionylchlorid in Dimethylacetamid umgesetzt Ausbeute 73%.
Fp.: 267—269° C (unter Zersetzung).
jO B e i s ρ i e 1 9
U N-(2-Hydroxypropyl)-2,4,6-trijod-5-valerylamido-isophth.ilamsäure
p 5-Amino-N-(2-hydroxypropyl)-2,4,6-trijod-isophthalamsäure und Valerylchl&rid in Dimethylacetamid werden
B) analog Beispiel 3 umgesetzt: Ausbeute 75%.
Ώ Fp.: 264-266° C (unter Zersetzung).
j| Beispiel 10
Jf Herstellung einer gebrauchsfertigen Methylglucaminsalzlösung:
N-(2-Hydroxy-l,l-dimethyIäthyl)-2,4,6-trijod-5-methoxy-
acetamidoisophthalamsäure 700,70 g
N-Methyl-glucamin 194,85 g !5
Dinatriumedetat 0,10 g
Bidestilliertes Wasser ad 1000,00 ml
Die Lösung wird in Ampullen oder Multivilas abgefüllt und bei 120°C sterilisiert. Sie enthält 380 mg J/ml.
Beispiel Il Herstellung einer gebrauchsfertigen Natriumsalzlösung:
N-(2-Hydroxy-l,I-dimethyläthyl)-2,4,6-trijod-5-methoxy-
acetamidoisophthalamsäure 553.18 g
Natriumhydroxid 31,52 g
Dinatriumedetat 0,10 g
Bidestilliertes Wasser ad 1000,00 ml
Die Lösung wird in Ampullen oder Multivals abgefüllt und bei 120°C sterilisiert. Sie enthält 300 mg J/ml.
Beispiel 12
N-(2-Hydroxyäthyl)-2,4,6-trijod-5-methoxyacetamido-
isophthalamsäure 672,70 g
N-Methyl-glucamin 194,85 g
Dinatriumedetat 0,10 g
Bidestiüiertes Wasser ad 1000,00 ml
Die Lösung wird in Ampullen oder Muitivials abgefüllt und bei 120° C sterilisiert. Sie enthält 380 mg J/ml.
Beispiel 13
N-(2-Hydro)iypropyl)-2,4,6-trijod-5-methoxyacetamido-
isophthalamsäure 542,13 g
Natriumhydroxid 31,52 g
Dinatriumedetat 0,10 g
Bidestilliertes Wasser ad 1000,00 ml
Die Lösung wird in Ampullen oder Muitivials abgefüllt und bei 120°C sterilisiert. Sie enthält 300 mg J/ml.
Beispiel 14 5-Acetamido-N-(2-hydroxy-l,l-dimethyläthyl)-2,4,6-trijod-isophthalamsäure
Analog Beispiel 3 werden 63,0 g (100 raM) 5-Amino-N-(2-hydroxy-l,l-dimethyläthyl)-2,4,6-trijodisophthalamsäure in 120 ml Dimethylacetamid mit 17 ml Acetylchlorid umgesetzt und aufgearbeitet Ausbeute: 64,0 g (95%).
Fp.: 279—281°C (unter Zersetzung).
Beispiel 5· Acetamido-N-(3-hydroxypropvl)-2.4.6-irijod-isophthalamsäure
i 5-Amino-N-(2-hydroxypropyl)-2.4.6-trijodisophthalamsäure und Acetylchlorid in Dimethylacetamid werden analog Beispiel 3 umgesetzt. Ausbeute: 45%. Fp.: 277-279C C (unter Zersetzung).
ίο B e i s ρ i e I
5-Acetamido-N-(2-hydroxy propy I )-2.4.6-trijod-isophthalamsäure
Analog Beispiel 3 werden 5-Arnino-N-(2-hydro\ypropyl)-2.4.6-trijod-isophthalarnsäure und Acetylchlorid in 15 Dimethylacetamid umgesetzt. Ausdeuti:87%. Fp.: 276—278;C (unter Zersetzung).

Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    1. Jodierte Isophthalamsäure-Derivate der allgemeinen Formel
    (D
    ίο R1-HN-CO I NH-CO-R2
    worin Ri einei\.gerad- oder verzweigtkettigen Hydroxyaikylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und R2 den Hydroxymethylrest oder einen 2 bis 5 Kohlenstoffatome enthaltenden gerad- oder verzweigtkettigen Alkylrest, der durch ein oder mehrere Sauerstoffatome unterbrochen sein kann,
    oder die Methylgruppe, wenn Ri etwas anderes als -CH2-CH2-OH darstellt, bedeuten, und deren Salze mit physiologisch vertretbaren anorganischen oder organischen Basen.
    2.N-(2-Hydroxy-l,l-dimethyläthyl)-2,4,6-trijod-5-methoxyacetamido-isophthaIamsäure.
    3. N-p-Hydroxypropyl^Ae-trijod-S-methoxyacetamido-isophthalamsäure.
    4.5-Hydroxyacetamido-N-(2-hydroxypropyl)-2,4,6-trijod-isophthalamsäure.
    5. N-(3-Hydroxypropyl)-2,4,6-trijod-5-methoxyacetarnido-isophthalamsäure.
    6. N-^-HydroxyäthyO-^Aö-trijod-S-methoxyacetamido-isopnthalamsäure.
    7. N-(3-Hydroxy-l,l-dimethylpropyl)-2,4,6-trijod-5-methoxyacetamido-isophthalamsäure.
    8. N-(2-Hydroxypropyl)-2,4,6-trijod-5-propionylamido-isophthalamsäure.
    9.5-Acetamido-N-(2-hydroxy-l,l-dimethyläthyl)-2,4,6-trijodisophthalamsäure.
    10.5-Acetamido-N-(3-hydroxypropyl)-2,4,6-trijod-isophthalamsäure.
    11.5- Acetamido-N-^-hydroxypropylj^Ae-trijod-isophthalamsäure.
    12. Verfahren zur Herstellung jodierter Isophthalamsäure-Derivate gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein 5-Amino-2,4,6-trijodisophthalamsäure-Derivat der allgemeinen Formel
    COOH
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