CH631697A5 - Verfahren zur herstellung neuer jodierter isophthalamsaeure-derivate. - Google Patents

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CH631697A5
CH631697A5 CH761377A CH761377A CH631697A5 CH 631697 A5 CH631697 A5 CH 631697A5 CH 761377 A CH761377 A CH 761377A CH 761377 A CH761377 A CH 761377A CH 631697 A5 CH631697 A5 CH 631697A5
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triiodo
hydroxypropyl
isophthalamic acid
isophthalamic
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CH761377A
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Erich Dr Klieger
Ulrich Dr Speck
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Schering Ag
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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer jodierter Isophthalamsäure-Derivate der allgemeinen Formel I
COOH
worin Rj einen gerad- oder verzweigtkettigen niederen Hy-45 droxyalkylrest und R2 den Hydroxymethylrest oder einen wenigstens 2 C-Atome enthaltenden niederen, gerad- oder verzweigtkettigen Alkylrest, der durch ein oder mehrere Sauerstoffatome unterbrochen sein kann oder den Rest W bedeutet,
COOH
worin Z für eine Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung oder für einen gerad- oder verzweigtkettigen Kohlenwasserstoffrest steht, der durch ein oder mehrere Sauerstoffatome unterbro-65 chen sein kann, oder auch die Methylgruppe bedeutet, wenn R! etwas anderes als den Rest -CH2CH2OH darstellt, und deren Salze mit physiologisch vertretbaren anorganischen oder organischen Basen.
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Die Verbindung der allgemeinen Formel I, worin Ri einen 2-Hydroxyäthylrest und R2 einen Methylrest bedeuten, ist bekannt als Ioxitalamsäure und ist als Natrium-/Meg-lumin-Mischsalz unter dem Namen Telebrix® im Handel.
Der Rest R! enthält als verzweigt- oder geradkettiger niederer Hydroxyalkylrest gewöhnlich 2-6, vorzugsweise 2-5 Kohlenstoffatome. Ist R! geradkettig, enthält der Rest vorzugsweise 2-3 Kohlenstoffatome, ist Rj verzweigtkettig, enthält der Rest vorzugsweise 3-5 Kohlenstoffatome. Die Hydroxygruppe in R! kann als primäre oder sekundäre Hydroxylgruppe vorliegen. Als Rest Ri seien beispielsweise der 2-Hydroxyäthyl-, 2-Hydroxypropyl-, 3-Hydroxypropyl-, 2-Hydroxy-1,1-dimethyl-äthyl- und 3 Hydroxy-1,1-dimethyl-propyl-Rest genannt.
Der gegebenenfalls Sauerstoff-unterbrochene niedere, gerad- oder verzweigtkettige Alkylrest R2 kann 1-6, vorzugsweise 2-5 Kohlenstoffatome enthalten. Für die praktische Anwendung sind besonders geeignet Verbindungen, in denen der Alkylrest R2 sauerstoff-unterbrochen ist, wobei solche mit 1 oder 2 Sauerstoffatomen im Rest R? bevorzugt sind. Beispielsweise genannt seien für R2 der Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Iso- oder tert.-Butyl-, der Methoxyme-thyl-, Methoxyäthyl- oder CH3-0-(CH2)2-0-CH2-Rest.
In den dimeren Verbindungen der Formel I ist Z eine Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung oder bedeutet einen gerad-oder verzweigtkettigen vorzugsweise niederen Kohlenwasserstoffrest, der durch ein oder mehrere, vorzugsweise durch ein, zwei oder auch drei Sauerstoffatome unterbrochen sein kann. Bevorzugt sind geradkettige Kohlenwasserstoffreste mit 1-6, vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise genannt seien hier -(CH^- und -(CH2-0-CH2)2-
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Sollen die Verbindungen der Formel I in Form ihrer physiologisch verträglichen Salze angewendet werden, so kommen zur Salzbildung normalerweise die dem Fachmann dafür bekannten sowohl anorganischen als auch organischen Basen in Frage. Die Herstellung der Salze erfolgt in der Regel durch Umsetzung der entsprechenden Säure mit der Base in an sich bekannter Weise.
Als physiologisch verträgliche Salze mit Basen kommen normalerweise somit sowohl Metallsalze, wie zum Beispiel Natrium-, Lithium- Calcium- und Magnesiumsalze, in Frage, als auch Aminsalze, wie beispielsweise Glucamin-, N-Methylglucamin-, N,N-Dimethylglucamin-, Äthanolamin-, Diäthanolamin- Morpholinsalze u.a. Geeignet sind auch Salze basischer Aminosäuren, wie beispielsweise Lysin-, Ornithin-, Arginin-, Histidin-Salze u.ä.
Die erfindungsgemäss herstellbaren neuen Verbindungen der Formel I sind als schattengebende Substanzen beispielsweise hervorragend zur Herstellung von bzw. zur Anwen-20 dung in Röntgenkontrastmitteln geeignet. Die Verbindungen zeigen im allgemeinen die von Röntgenkontrastmitteln geforderten Eigenschaften. So sind sie beispielsweise sehr gut wasserlöslich und die auch hochkonzentrierten wässrigen Lösungen zeigen die notwendige Stabilität. Neben sehr guter 25 Harngängigkeit zeichnen sich die neuen Verbindungen der Formel I insbesondere durch geringe Toxizität aus, wie die nachfolgende Tabelle am Beispiel der Verbindungen 2-7 im Vergleich zur bekannten Ioxitalamsäure (1) ausweist, wobei die Tests an der Ratte nach üblichen Methoden mit wäss-30 rigen Megluminsalzlösungen der entsprechenden Testsubstanzen durchgeführt wurden.:
Tabelle
COOH
R1 -HN-CO
NH-CO-R,
Substanz Ri
R*
LDjo (i.V.)
g Säure/kg
Valzelliwert [ED50: mg J/kg und Vertrauensbereich p 0,05]
-CH2CH2OH CH„
-CH,
15,2
12,3 (10,3-14,4)
-C-CHo0H I *
CH3
-CH2CH-CH3 OH
-CH2-CH2-CH2-OH
-ch2-ch2oh CH„
-CH,0-CH,
-CH,-0-CH,
-ch2o-ch3 -ch2-och3
20,0 71,4(61,4-99,9)
19,0 44,6 (35,5-52,2)
16,3 43,1 (32,6-50,9)
>18,6 44,9(36,7-51,8)
-C-CH2-CH20H CH_
-CH_-CH-CH-3 I 3 OH
-CH2-0-CH3
65
-ch3
18,4
18,2
67,2(58,7-84,8)
50,7(44,3-56,6)
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Die Tabelle zeigt, dass die erfmdungsgemäss herstellbaren neuen Verbindungen bezüglich ihrer allgemeinen Verträglichkeit (LDS0) weniger toxisch sind und insbesondere in ihrer neuralen Verträglichkeit (intra-cerebrale Verträglichkeit =Valzelli-Wert) der bekannten Ioxitalamsäure (1) deutlich überlegen sind.
Die Verbindungen der Formel I sind beispielsweise hervorragende schattengebende Substanzen und somit in der medizinischen Praxis als Röntgenkontrastmittel verwendbar, wobei sie in Form der freien Säure, der Salze oder Salzgemische eingesetzt werden können. Aufgrund ihrer sehr guten Wasserlöslichkeit und Harngängigkeit sind sie insbesondere zur Anwendung in der Urographie, Angiographie und Myelographie geeignet.
Hergestellt werden die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I derart, dass man ein 5-Amino-2,4,6-trijod-phthalamsäure-Derivat der allgemeinen Formel II
COOH
worin Rj die oben genannte Bedeutung hat, mit einem reaktiven Derivat einer Monocarbonsäure der Formel R2-COOH mit R2 in der oben genannten Bedeutung oder mit Hal-OC-Z-CO-Hal, worin Hai ein Chlor-, Brom- oder Jod-Atom und Z das gleiche wie oben bedeuten, acyliert und gewünschtenfalls anschliessend die so erhaltene freie Säure mit einer anorganischen oder organischen Base in das Salz überführt.
Als reaktives Derivat einer Monocarbonsäure R2-COOH kommt insbesondere das entsprechende Säure-halogenid (Chlorid, Bromid oder Jodid) oder das entsprechende Säureanhydrid in Frage.
Die Acylierungsreaktion wird in einem vorzugsweise polaren Lösungsmittel bei 0-150 °C, insbesondere 20-100 °C, und bevorzugt bei Raumtemperatur, durchgeführt. Als Lösungsmittel seien beispielsweise genannt Acetonitril, Chlorbenzol, Toluol, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylform-amid und vorzugsweise Dimethylacetamid. Es ist aber beispielsweise auch möglich, dass das im Überschuss angewandte Acylierungsmittel gleichzeitig als Lösungsmittel dient. Erfolgt die Acylierung mittels eines Säureanhydrids, ist es zweckmässig, die Umsetzung in Gegenwart katalyti-scher Mengen eines sauren Katalysators, vorzugsweise einer Mineralsäure wie Schwefelsäure oder Perchlorsäure, oder auch p-Toluolsulfosäure durchzuführen.
Die Überführung der erfmdungsgemäss herstellbaren neuen Säuren der Formel I mit den dem Fachmann gebräuchlichen anorganischen oder organischen Basen erfolgt im allgemeinen ebenfalls nach békannten Methoden.
Die Herstellung der neuen Röntgenkontrastmittel auf Basis der erfmdungsgemäss herstellbaren neuen Verbindungen der Formel I ist dadurch gekennzeichnet, dass man vorzugsweise die schattengebende Substanz, gegebenenfalls unter Salzbildung mit einer physiologisch verträglichen Base, mit den in der Galenik üblichen Zusätzen, in eine für die intravenöse Applikation geeigneten Form bringt. Als gale-nisch übliche Zusätze seien insbesondere beispielsweise genannt: Dinatriumedetat und Calziumedetat.
Für die intravenöse Applikation können so Lösungen mit etwa 5 bis 45% gebundenem Jod hergestellt werden, also
Salzlösungen, die pro 100 ml etwa 10 bis 100 g schattengebende Substanz der Formel I enthalten.
Die Ausgangsprodukte der Formel II erhält man beispielsweise aus dem bekannten 5-Nitro-isophthalsäure-5 monomethylester, den man mit dem entsprechend substituierten Amin RX-NH2 (Rt hat die oben angegebene Bedeutung) zurN-CR^-S-mtro-isophthalamsäure umsetzt. Anschliessend wird üblicherweise die Nitrogruppe in bekannter Weise mit Wasserstoff in Gegenwert von katalytischem Ra-io ney-Nickel zur Aminogruppe reduziert und schliesslich werden - ebenfalls in bekannter Weise - die 3 Jodatome mittels KJCl 2 oder Cl J eingeführt.
Die nachfolgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung des vorliegenden Erfindungsgegenstandes:
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Beispiel 1
N-(2-Hydroxy-l,l-dimethyläthyl)-2,4,6-trijod-5-methoxy-amidoisophthalamsäure a) Zu einer Lösung von 112,5 g (0,5 Mol) 5-Nitro-iso-20 phthalsäure-monomethylester in 500 ml Methanol werden 191,7 ml 2-Amino-2-methyl-propanol-(l) zugefügt und die Lösung unter Rühren 12 Stunden am Rückfluss gekocht. Zu diesem Zeitpunkt ist die Umsetzung laut Dünnschicht-chromatogramm [Dünnschichtsysteme: Toluol/Eisessig/ 25 Essigester/Methanol (360/240/240/180) und Dioxan/Wasser/ konzentriertes Ammoniak (700/175/35)] beendet. Danach wird im Vakuum eingeengt, der Rückstand in 2500 ml Wasser mit Aktiv-Kohle behandelt, die Kohle entfernt, mit konzentrierter Salzsäure unter Rühren angesäuert und einige 30 Stunden nachgerührt. Anschliessend wird vom Niederschlag abgesaugt, sorgfältig mit Wasser salzfrei gewaschen und das Produkt im Vakuum bei 70 °C getrocknet. Man erhält so 135 g (96% d. Theorie) N-(2-Hydroxy-l,l-dimethyläthyl)-5-nitro-isophthalamsäure. Fp.: 209-210 °C.
35 b) 98,7 g (350 mMol) N-(2-Hydroxy-l,l-dimethyl)-5-ni-tro-isophthalamsäure in 800 ml Wasser werden unter Zusatz von 175 ml 2 N Ammoniak gelöst und bei Raumtemperatur mit 10% Raney-Nickel als Katalysator bei etwa 120 atü hydriert. Nach Entfernen des Katalysators wird die Hydrier-40 lösung mit Wasser auf 39,2 Liter aufgefüllt, unter Rühren 700 ml konzentrierte Salzsäure und 700 ml 2 N KJCl2-Lö-sung zugefügt und 3 Tage bei Raumtemperatur verrührt. Anschliessend wird vom Niederschlag abgesaugt, mit Wasser sorgfaltig nachgewaschen und im Vakuum bei 70 °C ge-45 trocknet. Man erhält so 169,8 g (77% der Theorie) 5-Amino-N-(2-hydroxy-l,l-dimethyläthyl)-2,4,6-trijod-isophthalam-säure.
Fp.: 275-276 °C (unter Zersetzung).
c) Zu 27,3 ml (360 mMol) Methoxyessigsäure in 90 ml so Dimethylacetamid lässt man bei maximal 10 °C innerhalb von 30 Minuten 26,1 ml (360 mMol) Thionylchlorid unter Rühren zutropfen. Nachdem man noch eine weitere Stunde bei 0 °C gerührt hat, werden in die Lösung 56,7 g (90 mMol) 5-Amino-N-(2-hydroxy-l,l-dimethyläthyl)-2,4,6-trijod-iso-55 phthalamsäure, Schmelzpunkt 275-276 °C (Zersetzung) in 90 ml Dimethylacetamid im Verlauf von 45 Minuten bei höchstens 8 °C unter Rühren tropfenweise zugegeben, nachfolgend noch 1 Stunde bei 0 °C und sodann über Nacht bei Raumtemperatur nachgerührt. Danach werden 20 ml Was-60 ser zugefügt und nach 30-minütigem Verrühren im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird anschliessend in 540 ml Wasser 1 Stunde auf etwa 80 °C erwärmt, über Nacht bei Raumtemperatur verrührt, der Niederschlag abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Sodann wird das Produkt in 90 ml 2 N 65 Natronlauge mit 5 g Aktiv-Kohle 1 Stunde lang behandelt, die Kohle entfernt, das Filtrat mit konzentrierter Salzsäure angesäuert, 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, abgesaugt, mit Wasser salzfrei gewaschen und im Vakuum bei
70 °C getrocknet. Man erhält so 56,3 g (89% der Theorie) N-(2-Hydroxy-l,l-dimethyläthyl)-2,4,6-trijod-5-methoxyacet-amido-isophthalamsäure.
Fp.: 285-286 °C.
Beispiel 2
N-(2-Hydroxypropyl)-2,4-6-trijod-5-methoxy-acetamido-isophthalamsäure a) 225,2 g (1,0 Mol) 5-Nitro-isophthalsäure-mono-methylester in 1000 ml Methanol und 310 ml 1-Amino-pro-panol-(2) unter 14-stündigem Erwärmen am Rückfluss analog Beispiel 1 a) umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält so 221,0 g (82%) N-(2-Hydroxypropyl)-5-nitro-isophthalam-säure.
Fp.: 195-198 °C.
b) 214,5 g (800 mMol) der voranstehenden N-(2-Hy-droxypropyl)-5-nitro-isophthalamsäure vom Schmelzpunkt 195-196 °C werden unter Zusatz von 400 ml 2 N Ammoniak in 200 ml Wasser gelöst und mit 10% Raney-Nickel als Katalysator bei ca. 100 atü hydriert. Sodann wird vom Katalysator abgesaugt und nach Zusatz von 1,6 Liter konzentrierter Salzsäure und 1,6 Liter 2 N KJCl2-Lösung 3 Tage bei Raumtemperatur verrührt. Vom Niederschlag wird abgesaugt, dieser sorgfältig salzfrei gewaschen und im Vakuum bei 20 °C getrocknet. Man erhält so 389,3 g (79%) 5-Amino-N-(2-hydroxypropyl)-2,4,6-trijodphthalamsäure.
Fp.: 247-248 °C (unter Zersetzung).
c) Analog Beispiel 1 c) werden 61,59 g (100 mMol) 5-Amino-N-(2-hydroxypropyl)-2,4,6-trijod-isophthalamsäure und Methoxyacetylchlorid (frisch hergestellt aus 30,3 ml Methoxyessigsäure und 29 ml Thionylchlorid in Dimethylacetamid) umgesetzt. Man erhält so 53,8 (78%) N-(2-Hy-droxypropyl)-2,4,6-trijod-5-methoxyacetamido-iso-phthalamsäure.
Fp.: 263-265 °C (unter Zersetzung).
Beispiel 3 N-(2-Hydroxypropyl)-2,4,6-trijod-5-(2-methoxyäthoxyacetamido)-isophthalamsäure
Zu 30,8 g (50 mMol) 5-Amino-(2-hydroxypropyl)-2,4,6-trijod-isophthalamsäure in 60 ml Dimethylacetamid werden bei maximal 10 °C (Eiskühlung) unter Rühren innerhalb von 30 Minuten 16,5 ml Methoxyäthoxyacetylchlorid zugetropft, 1 Stunde bei 0°C und sodann 16 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt. Danach werden weitere 2 ml des Säurechlorids zugegeben, 4 Stunden bei Zimmertemperatur verrührt, 10 ml Wasser zugefügt und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in 350 ml Wasser gelöst, mit 32%iger Natronlauge der Neutralpunkt eingestellt, mit weiteren 5 ml 32%iger Natronlauge versetzt und nach Zugabe von 5 g Aktiv-Kohle einige Zeit verrührt. Nach Entfernen der Kohle wird mit konzentrierter Salzsäure angesäuert, vom Niederschlag nach einigem Stehen abgesaugt und dieser im Vakuum getrocknet: Ausbeute 21,3 g (58%).
Fp.: 275 °C (unter Zersetzung).
Beispiel 4
5-Hydroxyacetamido-N-(2-hydroxypropyl)-2,4,6-trijod-isophthalamsäure
Zu einer Lösung von 30,8 g (50 mMol) 5-Amino-(2-hy-droxypropyl)- 2,4,6-trijod-isophthalamsäure in 60 ml Dimethylacetamid wird bei Temperaturen nicht höher als 10 °C 13,3 ml Acetoxy-acetylchlorid langsam unter Rühren zugetropft. Nach 16stündigem Verrühren bei Raumtemperatur wird nach Zugabe von 10 ml Wasser 30 Minuten bei Zimmertemperatur verrührt und dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird nach mehrmaligem Behandeln mit frischem Wasser mit 70 ml 2 N Natronlauge in 250 ml Wasser auf dem Dampfbad unter Rühren verseift, nach Abkühlen
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wird das Reaktionsgemisch mit 12,5 ml konzentrierter Salzsäure angesäuert, 16 Stunden bei Raumtemperatur verrührt und nach Zugabe etwa des gleichen Volumens an gesättigter Kochsalzlösung 4 Tage stehengelassen. Danach wird vom ausgefallenen Niederschlag abgenutscht, mit möglichst geringen Portionen Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet: Ausbeute 17,2 g (51%) vom Schmelzpunkt 275-277 °C (unter Zersetzung).
Beispiel 5 N-(3-Hydroxypropyl)-2,4,6-trijod-5-methoxyacetamido-isophthalamsäure a) Analog Beispiel 1 a) werden 112,6 (500 mMol) 5-Ni-tro-isophthalsäure-monomethylester in 500 ml Methanol mit 147 ml 3-Aminopropanol-(l) 16 Stunden unter Rückfluss umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält so 119,3 g (89%) N-(3-Hydroxy-propyl)-5-nitro-isophthalamsäure.
Fp.: 163-164 °C.
b) 93,7 g (350 mMol) N-(3-Hydroxypropyl)-5-nitro-iso-phthalamsäure gelöst in 720 ml Wasser + 180 ml 2 N Ammoniak werden bei etwa 100 atü unter Zusatz von 10% Raney-Nickel hydriert, der Katalysator entfernt, auf 1750 ml mit Wasser aufgefüllt und die Lösung innerhalb von 2 Stunden in eine auf 75-80 °C erwärmte Lösung von 4550 ml Wasser, 630 ml kon2entrierte Salzsäure und 105 ml 94%igem
Cl J unter Rühren zugetropft. Man rührt noch 4 Stunden bei dieser Temperatur und dann 16 Stunden bei Raumtemperatur nach, nutscht vom ausgefallenen Niederschlag ab,
wäscht diesen mit Wasser salzfrei und trocknet im Vakuum bei 70 °C. Zur weiteren Reinigung wird gegebenenfalls über das Ammoniumsalz unter Verwendung von Aktiv-Kohle umgefällt. Man erhält so 167,9 g (78%) 5-Amino-N-(3-hy-droxypropyl)-2,4,6-trijod-isophthalamsäure.
Fp.: 211-213 °C (unter Zersetzung).
c) 76,8 g (125 mMol) 5-Amino-N-(3-hydroxypropyl)-2,4,6-trijod-isophthalamsäure und 37,9 ml Methoxyessig-säure/36,3 ml Thionylchlorid in Dimethylacetamid werden analog Beispiel 1 c) umgesetzt. Man erhält so 53,3 g (62%) N-(3-Hydroxypropyl)-2,4,6-trijod-5-methoxyacetamido-iso-phthalamsäure vom Schmelzpunkt 210 °C (sintern) bis
~ 265 °C (Zersetzung).
Beispiel 6 N-(2-Hydroxyäthyl)-2,4,6-trijod-5-methoxyacetamido-isophthalamsäure
Analog Beispiel 1 c) werden 90,3 g (150 mMol) 5-Amino-N-(2-hydroxyäthyl)-2,4,6-trijod-isophthalamsäureund Methoxyacetylchlorid (frisch hergestellt aus 45,5 ml Meth-oxyessigsäure/43,5 ml Thionylchlorid) in Dimethylacetamid umgesetzt: Ausbeute 84,7 g (84%) vom Schmelzpunkt 285 °C (unter Zersetzung).
Beispiel 7 N-(3-Hydroxy-l, 1 -dimethylpropyl)-2,4,6-trijod-5-methoxyacetamido-isophthalamsäure a) Analog Beispiel 1 a) werden aus 112,6 g (500 mMol) Nitro-isophthalamsäure-monomethylester und 224,3 ml 3-Amino-3-methyl-butanol-(l) in 1000 ml Methanol durch 40stündiges Erhitzen am Rückfluss 114 g (77%) N-(3-Hy-droxy-1,1 -dimethylpropyl)-5-nitro-isophthalamsäure vom Schmelzpunkt 181-182 °C hergestellt.
b) 88,9 g (300 mMol) N-(3-Hydroxy-l,l-dimethyl-propyl)-5-nitro-isophthalamsäure werden in 750 ml Wasser und 150 ml 2 N Ammoniak bei etwa 85 atü in Gegenwart von 10% Raney-Nickel hydriert, der Katalysator abgetrennt, die Hydrierlösung auf 33,6 Liter mit Wasser aufgefüllt und nach Zusatz von je 600 ml konzentrierter Salzsäure und 2 N KJC12 3 Tage bei Raumtemperatur verrührt. Der
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gebildete Niederschlag wird abgesaugt, sorgfaltig mit Wasser salzfrei gewaschen und im Vakuum bei 70 °C getrocknet. Man erhält so 150,2 g (78%) 5-Amino-N-(3-hydroxy-l,l-di-methylpropyl)-2,4,6-trijod-isophthalamsäure.
Fp.: 253-255 °C (unter Zersetzung).
c) 64,4 g (100 mMol) 5-Amino-N-(3-hydroxy-l,l-dime-thylpropyl)-2,4,6-trijod-isophthalamsäure und Methoxyacetylchlorid (aus 30,3 ml Methoxyessigsäure und 29 ml Thionylchlorid dargestellt) in Dimethylacetamid werden analog Beispiel 1 c) umgesetzt. Man erhält so: Ausbeute 61,0g (85%) N-(3-Hydroxy-l,l-dimethylpropyl)-2,4,6-trijod-5-methoxyacetamido-isophthalamsäure vom Schmelzpunkt 287-288 °C (unter Zersetzung).
Beispiel 8 N-(2-Hydroxypropyl)-2,4,6-trijod-5-propionylamido-isophthalamsäure Analog Beispiel 3 werden 5-Amino-N-(2-hydroxy-propyl)-2,4,6-trijod-isophthalamsäure und Propionylchlorid in Dimethylacetamid umgesetzt. Ausbeute 73%. Fp.: 267-269 °C (unter Zersetzung).
Beispiel 9 N-(2-Hydroxypropyl)-2,4,6-trijod-5-valerylamido-isophthalamsäure 5-Amino-N-(2-hydroxypropyl)-2,4,6-trijod-isophthalam-säure und Valerylchlorid in Dimethylacetamid werden analog Beispiel 3 umgesetzt: Ausbeute 75%.
Fp.: 264-266 °C (unter Zersetzung.)
Beispiel 10
5,5'-(3,6-Dioxaoctandioyldiimino)-bis[N-(2-hydroxy-
l,l-dimethyl-äthyl)-2,4,6-trijod-isophthalamsäure] 18,9 g (30 mMol) 5-Amino-N-(2-hydroxy-l,l-dimethyl-äthyl)-2,4,6-trijod-isophthalamsäure gelöst in 36 ml Dimethylacetamid werden bei 0 °C unter Rühren tropfenweise mit 2,91 ml Dioxaoctansäuredichlorid versetzt, 1 Stunde bei 0 °C und dann über Nacht bei Raumtemperatur verrührt. Danach werden weitere 1,25 ml Disäurechlorid zugefügt und 3 Tage bei Raumtemperatur nachgerührt. Danach wird die Reaktionsmischung in 400 ml Wasser gegossen und nach 4stündigem Rühren wird der gebildete Niederschlag abgesaugt. Dieser wird sodann in einer Lösung von 22,5 g Soda in 225 ml Wasser gelöst, 3 Tage verrührt, die Lösung mit Aktiv-Kohle behandelt und nach Entfernen der Kohle mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Nach 16stündigem Verrühren wird das ausgefällte Produkt abgesaugt, mit Wasser salzfrei gewaschen und im Vakuum bei 70 °C getrocknet: Ausbeute 15,0 (71%).
Fp.: 285-286 °C (unter Zersetzung).
Beispiel 11
5,5'-Hexandioyldiimino-bis [N-(2-hydroxy-l, 1-dimethyläthyl)-2,4,6-trijod-isophthalamsäure] Analog Beispiel 10 werden 5-Amino-N-(2-hydroxy-l,l-dimethyläthyl)-2,4,6-trijod-isophthalamsäure und Hexandi-säure-dichlorid in Dimethylacetamid umgesetzt und aufgearbeitet. Das erhaltene Produkt schmilzt bei Fp. 280-281 °C (unter Zersetzung).
Beispiel 12 5,5'-Hexandioyldiimino-bis[N-(2-hydroxypropyl)-2,4,6-trijod-isophthalamsäure] Analog Beispiel 10 werden 5-Amino-N-(2-hydroxy-pro-pyl)-2,4,6-trijod-isophthaIamsäure und Hexandisäure-di-chlorid in Dimethylacetamid umgesetzt und aufgearbeitet. Das so erhaltene Produkt schmilzt bei Fp. 284-285 °C (unter Zersetzung).
Beispiel 13
Herstellung einer gebrauchsfertigen Methylglucaminsalz-lösung:
N-(2-Hydroxy-l,l-dimethyläthyl)-2,4,6-trijod-5-methoxy-s acetamido-isophthalamsäure 700,70 g
N-Methyl-glucamin 194,85 g
Dinatriumedetat 0,10 g
Bidestilliertes Wasser ad 1000,00 ml
Die Lösung wird in Ampullen oder Multivials abgefüllt io und bei 120 °C sterilisiert. Sie enthält 380 mg J/ml.
Beispiel 14
Herstellung einer gebrauchsfertigen Natriumsalzlösung: N-(2-Hydroxy-l,l-dimethyläthyl)-2,4,6-trijod-5-methoxy-15 acetamido-
isophthalamsäure 553,18 g
Natriumhydroxid 31,52 g
Dinatriumedetat 0,10 g
Bidestilliertes Wasser ad 1000,00 ml
20 Die Lösung wird in Ampullen oder Multivials abgefüllt und bei 120 °C sterilisiert. Sie enthält 300 mg J/ml.
Beispiel 15
N-(2-Hydroxyäthyl)-2,4,6-trijod-5-methoxyacetamido-isophthalam-
säure 672,70 g
N-Methyl-glucamin 194,85 g
Dinatriumedetat 0,10 g
Bidestilliertes Wasser ad 1000,00 ml
Die Lösung wird in Ampullen oder Multivials abgefüllt
25
30
und bei 120 °C sterilisiert. Sie enthält 380 mg J/ml.
35
Beispiel 16
N-(2-Hydroxypropyl)-2,4,6-trijod-5-methoxyacetamido-isophthalam-
säure 542,13 g
Natriumhydroxid 31,52 g
Dinatriumedetat 0,10 g
Bidestilliertes Wasser adI000,00 ml
Die Lösung wird in Ampullen oder Multivials abgefüllt 40 und bei 120 °C sterilisiert. Sie enthält 300 mg J/ml.
Beispiel 17
5-Acetamido-N-(2-hydroxy-l,l-dimethyläthyl-2,4,6-trijod-isophthalamsäure 45 Analog Beispiel 3 werden 63,0 g (100 mMol) 5-Amino-N-(2-hydroxy-l,l-dimethyläthyl)-2,4,6-trijod-isophthalam-säure in 120 ml Dimethylacetamid mit 17 ml Acetylchlorid umgesetzt und aufgearbeitet.
Ausbeute: 64,0 g (95%).
so Fp.: 279-281 °C (unter Zersetzung).
Beispiel 18 5-Acetamido-N-(3-hydroxypropyl)-2,4,6-trijod-isophthalamsäure ss 5-Amino-N-(2-hydroxypropyl)-2,4,6-trijod-isophthalam-säure und Acetylchlorid in Dimethylacetamid werden analog Beispiel 3 umgesetzt.
Ausbeute: 45%.
Fp.: 277-279 °C (unter Zersetzung).
60
Beispiel 19 5-Acetamido-N-(2-hydroxypropyl)-2,4,6-trijod-isophthalamsäure Analog Beispiel 3 werden 5-Amino-N-(2-hydroxypro-65 pyl)-2,4,6-trijod-isophthalamsäure und Acetylchlorid in Dimethylacetamid umgesetzt.
Ausbeute: 87%.
Fp.: 276-278 °C (unter Zersetzung).
s

Claims (12)

  1. 631 697
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung neuer jodierter Iso-phthalamsäure-Derivate der allgemeinen Formel I
    COOK
    J
    worin R! einen gerad- oder verzweigtkettigen niederen Hy-droxyalkylrest und R2 den Hydroxymethylrest oder einen wenigstens 2 C-Atome enthaltenden niederen, gerad- oder verzweigtkettigen Alkylrest, der durch ein oder mehrere SauerstofiFatome unterbrochen sein kann oder den Rest W bedeutet,
    COOÏÏ
    J
    worin Z für eine Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung oder für einen gerad- oder verzweigtkettigen Kohlenwasserstoffrest steht, der durch ein oder mehrere Sauerstoffatome unterbrochen sein kann, oder auch die Methylgruppe bedeutet, wenn Rj etwas anderes als den Rest-CH2CH2OH darstellt, und deren Salze mit physiologisch vertretbaren anorganischen oder organischen Basen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 5-Amino-2,4,6-trijodphthalamsäure-Derivat der allgemeinen Formel II
    COOH
    worin Rj die oben genannte Bedeutung hat, mit einem reaktiven Derivat einer Monocarbonsäure der Formel R2-COOH mit R2 in der oben genannten Bedeutung oder mit Hal-OC-Z-CO-Hal, worin Hai ein Chlor-, Brom- oder Jod-Atom und Z das gleiche wie oben bedeuten, acyliert und gewünschtenfalls anschliessend die so erhaltene freie Säure mit einer anorganischen oder organischen Base in das Salz überführt.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man N-(2-Hydroxy-l,l-dimethyIäthyl)-2,4,6-trijod-5-methoxyacetamido-isophthalamsäure herstellt.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man N-(2-Hydroxypropyl)-2,4,6-trijod-5-methoxyacet-amido-isophthalamsäure herstellt.
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 5-Hydroxyacetamido-N-(2-hydroxypropyl)-2,4,6-trijod-isophthalamsäure herstellt.
  5. 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man N-(3-Hydroxypropyl)-2,4,6-trijod-5-methoxyacet-amido-isophthalamsäure herstellt.
  6. 6;.Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, 5 dass man N-(2-Hydroxyäthyl)-2,4,6-trijod-5-methoxyacet-amidoisophthalamsäure herstellt.
  7. 7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man N-(3-Hydroxy-l,l-dimethylpropyl)-2,4,6-trijod-5-methoxyacetamido-isophthalamsäure herstellt, io
  8. 8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man N-(2-Hydroxypropyl)-2,4,6-trijod-5-propionyl-amido-isophthalamsäure herstellt.
  9. 9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 5-Acetamido-N-(2-hydroxy-l,l-dimethyläthyl)-
    15 2,4,6-trijod-isophthalamsäure herstellt.
  10. 10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 5-Acetamido-N-(3-hydroxypropyl)-2,4,6-tri-jod-isophthalamsäure herstellt.
  11. 11. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeich-20 net, dass man 5-Acetamido-N-(2-hydroxypropyl)-2,4,6-tri-
    jod-isophthalamsäure herstellt.
  12. 12. Verwendung der nach Anspruch 1 erhaltenen Verbindungen als schattengebende Komponente in Röntgenkontrastmitteln.
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Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4321368A (en) * 1975-10-20 1982-03-23 Mallinckrodt, Inc. Glycosyl triidobenzoic acid derivatives
DE2628517C2 (de) * 1976-06-23 1985-02-21 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Dicarbonsäure-bis(3,5-dicarbamoyl-2,4,6-trijodanilid)-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und Röntgenkontrastmittel
US4278654A (en) * 1978-07-04 1981-07-14 Nyegaard & Co. A/S Process for the preparation of a sterile injectable physiologically acceptable solution of an X-ray contrast agent and solutions of the X-ray contrast agent and a buffer
DE2852094A1 (de) * 1978-11-30 1980-06-12 Schering Ag Neue roentgenkontrastmittel
GB2156345B (en) * 1984-03-30 1987-07-08 Squibb & Sons Inc Alkylamine salts of 3,5-diacetylamino-2,4,6-triiodobenzoic acid as x-ray contrast agents
US4567034A (en) * 1984-09-07 1986-01-28 E. R. Squibb & Sons, Inc. Esters of diatrizoic acid as X-ray contrast agents
CA1327600C (en) * 1987-05-22 1994-03-08 Ernest Felder Process for the preparation of 5-acylamino-2,4,6- triiodo-or tribromo-benzoic acid derivatives and corresponding novel 5-acylamino-2,4,6-triiodo or tribromo-benzoic acid derivatives obtained by said process
US5250283A (en) * 1990-03-28 1993-10-05 Molecular Biosystems, Inc. Organic contrast agent analog and method of making same
US5143715A (en) * 1990-03-28 1992-09-01 Molecular Biosystems, Inc. Organic contrast agent analog and method of making same
ATE151993T1 (de) * 1991-07-05 1997-05-15 Nycomed Imaging As Verbesserungen an kontrastmitteln
US20060068362A1 (en) * 2004-09-27 2006-03-30 Ormco Corporation Endodontic instrument with depth markers

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR6777M (de) * 1967-07-10 1969-03-10
US3660464A (en) * 1970-06-19 1972-05-02 Squibb & Sons Inc Tri-iodinated diaminobenzoic acid derivatives
DE2124904C3 (de) * 1971-05-15 1980-09-18 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Hydroxy- und Alkoxyacetamido-trijodbenzoesäuren, deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Röntgenkontrastmittel
BE787669A (fr) * 1971-08-17 1973-02-19 Schering Ag Anilides d'acide n-methyl-dicarboxylique triiodes, et leur procede de preparation
US4032567A (en) * 1972-02-16 1977-06-28 Schering Aktiengesellschaft Triiodoisophthalic acid monoamino acid amides, process for the preparation thereof, and use thereof as x-ray contrast media
US3914294A (en) * 1972-06-01 1975-10-21 Squibb & Sons Inc 3,5-Disubstituted-2,4,6-triiodobenzoic acids
DD104193A5 (de) * 1972-12-22 1974-03-05
CH576256A5 (de) * 1973-07-17 1976-06-15 Bracco Ind Chimica Spa
AR207465A1 (es) * 1974-05-31 1976-10-08 Guerbet Lab Andre Procedimiento de preparacion de derivados de acido triiodoi2,4,6-(triiodo-2,4,6-benzoil)-amino-alcanoilaminobenzoico de acido triiodo-2,4,6-(triiodo-2,4,6-(triiodo-2,4,6-benzoil)-aminoalcanoilaminobenzoil)-amino-alcanoil-aminobenzoico y de acido triiodo-2,4,6-bis((triiodo-2,4,6-fenil)-carbamoil-metil)-aminoalcanoil-aminobenzoico
US3953497A (en) * 1974-07-29 1976-04-27 Mallinckrodt, Inc. 2,4,6-Triiodo-5-methoxyacetamido-N-methylisophthalamic acid and salts, acyl halides and esters thereof

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