DE2207950A1

DE2207950A1 - Trijod-isophthalsaeure-monoaminosaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als roentgenkontrastmittel

Info

Publication number: DE2207950A1
Application number: DE2207950A
Authority: DE
Inventors: Wolfgang Dr Beich; Erich Dr Klieger; Eberhard Dr Schroeder
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1972-02-16
Filing date: 1972-02-16
Publication date: 1973-08-23
Also published as: IT1048111B; FR2181737B1; IL41556A0; HU165260B; SU555846A3; CA987325A; CS182796B2; YU27673A; NO138168B; JPS4892339A; SE410597B; AR209257A1; ZA731089B; DD103890A5; ES411117A1; AR207951A1; US3953501A; FI55294B; BE795555A; CS182780B2

Description

SCHERING AG

Patentabteilung

Berlin, den 15· 2. 1972

Trijod-isophthalsäure-monoaminosäureamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Röntgenkontrastmittel

Die Erfindung betrifft neue Trijod-isophthalsäure-monoaminosäureamide der allgemeinen Formel E

R-CO-HN^ ^V^ ^CO-A-Y (E) J

worin A einen Aminoacylrest, R einen Alkylrest, der auch'durch eine Hydroxy- oder. Alkoxygruppe substituiert sein kann, darstellt und X 'und Y verschieden sind und eine Hydroxygruppe oder die Gruppe /^Rl "

bedeuten, wobei R₁ und R₀-unabhängig voneinander Wasser-

stoffatome, gegebenenfalls durch Hydroxygruppen substituierte Alkylgruppen oder R-, und Rp zusammen mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Rest, der ein weiteres Heteroatom enthalten kann, bedeuten,

sowie deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen. Als physiologisch verträgliche Basen kommen beispielsweise in Betracht: Natronlauge, Glucamin, N-Methylglueamin, N,N-Dimethylglucamin, Äthanolamin, Diäthanoiamin, Morpholin usw. In gewissem

3 0 9 S 3 4 / 1 1 0 7

SCHERNG AG

- P —

^ Patentabteilung

Umfang kann man auch Alkali durch Erdalkali, wie Calcium- und Magnesiumhydroxid, ersetzen. Es können auch Mischungen der Salze verwendet werden.

Der Aminoacylrest leitet sich von einer üblichen Amihocarbonsäure ab. Die Aminocarbonsäure kann eine beliebige Konfiguration einnehmen. Es können ein oder zwei Aminogruppen in beliebiger Position stehen, wenn auch die a-Aminocarbonsäuren bevorzugt sind. Weiterhin können die Aminocarbonsäuren auch ungesättigt, verzweigt, mehrbasisch und in üblicher Weise substituiert sein, z.B. durch Hydroxy-, Mercapto-, gegebenenfalls substituierte Aryl-, Cycloalkyl- oder heterocyclische Gruppen. Ferner kann die Aminogruppe durch aliphatische, aromatische oder gemischt aromatisch-aliphatische Reste substituiert sein. Als bevorzugte Aminocarbonsäuren seien beispielsweise genannt: Glycin, Sarkosin, Alanin, N-Phenylalanin, N-Benzylalanin, Valin, Leucin, Isoleucin, Serin, Threonin, Cystein, Methionin, Ornithin, Lysin, Asparaginsäure, Glutaminsäure, Asparagin, Glutamin, Arginin, Phenylalanin, Tyrosin, Prolin, Oxyprolin, Tryptophan, Histidin, ferner auch ß-Aminosäuren, wie ß-Alanin, oder Oligopeptide, wie Glycyl-glycin, Glycyl-1-Leucin usw.

R, und R^ zusammen mit dem Stickstoffatom sollen vorzugsweise den Pyrrolidin-, Morpholin- oder Piperazinrest bedeuten. Unter Alkyl und Alkoxy sollen vorzugsweise niedere Reste mit 1-6 Kohlenstoffatomen verstanden werden.

Die neuen Verbindungen stellen wertvolle Röntgenkontrastmittel ; dar. Konzentrierte wäßrige Lösungen von Salzen dieser Säuren

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SCHERING AG

■* Patentabteilung

mit anorganischen oder organischen Basen "besitzen eine geringe Toxizität, hohes Ausscheidungsvermögen, überwiegend über das Harnsystem,und sind intracerebral und cerebral ausgezeichnet verträglich. Hinsichtlich der zisternalen Verträglichkeit sind die neuen Verbindungen den bekannten Röntgenkontrastmittel·!!

überlegen.

Die wäßrigen Lösungen der Salze können als Injektionspräparate

für die Uro-, Angio- und Myelographie eingesetzt werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel E lassen sich herstellen, indem man die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel Z

CO-A-Y (Z) ,

worin A, X und Y die obengenannte Bedeutung besitzen, mit einem Acylierungsmittel umsetzt.

Das Acylierungsmittel RCO-W, worin W eine funktionelle Gruppe bedeutet, kann beispielsweise ein Säureanhydrid in Gegenwart katalytischer Mengen einer Mineralsäure, wie Schwefelsäure oder Perchlorsäure, sein. Als Lösungsmittel können z.B. überschüssiges .Säureanhydrid, Säure oder Säureester oder Gemische derselben dienen.

_ 4 _ 3098 3 4/1107

SCHERING A3

Patentabteilung

Bevorzugte Acylierungsmittel sind jedoch Säurehalogenide, vorzugsweise in einem polaren Lösungsmittel wie Dimethylacetamid.

Endprodukte der allgemeinen Formel E, in der X die Gruppe

N. und Y die Hydroxygruppe bedeuten, können auch herge-

stellt werden, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel Z¹

R-CO-HN

mit Aminosäuren in Gegenwart organischer oder anorganischer Basen oder mit Aminosäureestern umsetzt und. gegebenenfalls anschließend die erhaltenen Ester verseift.

Die Umsetzung mit Aminosäuren oder Aminosäureestern wird vorzugs weise in cyclischen Äthern, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, vorgenommen.

Die als Ausgangsmaterialien verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel Z¹ sind in der deutschen Offenlegungsschrift Nr. 2 031 724 beschrieben.

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. ₅ _ SCHERING AG

Patentabteilung

Die Verbindungen der allgemeinen Formel Z, eine besonders wichtige Gruppe von Ausgangsverbindungen, können nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden.

Zur Herstellung der Verbindungen Z, in denen X die Hydroxygruppe

R₁
und Y die Gruppe N^" darstellt, wird z.B. 3-Methoxycarbonyl-

^R2
5-nitro-benzoylchlorid (J.Med.Chem. 6 (1963)24-) mit einem Aminosäureamid zu dem entsprechenden N-(3-Methoxycarbonyl-5-nitrobenzoyl)-aminosäureamid (I) umgesetzt. Dieses wird in üblicher Weise zur Säure II verseift, durch Reduktion (Druckhydrierung mit Raney-Mckel als Katalysator) in das Amino-isophthalsäure-monoaminosäureamid (III) überführt, das dann beispielsweise mit KJCl^ zu der gewünschten Verbindung IV jodiert werden kann.

Die Aminosäureamide werden in an sich bekannter Weise durch Umsetzung von Aminosäurealkylestern mit Ammoniak oder mit den entsprechenden Aminen erhalten.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel Z, in denen X die Gruppe N und Y die Hydroxygruppe bedeutet, können hergestellt

werden, indem man z.B. 3-Methoxycarbonyl-5-nitro-benzoylchlorid (J.Med.Chem.6(1963)24·) mit einer Aminosäure zur entsprechenden N-(3-Methoxycarbonyl-5-nitro-benzoyl)-aminosäure (VI) umsetzt; anschließend die Methoxycarbonylgruppe mit einem entsprechend substituierten Amin oder Ammoniak zu VII amidiert, die Nitrogruppe hydriert und die Aminoverbindung (VIII) zu IX jodiert.

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SCHERING AG

— 6 — Patentabteilung

N-(3-Methoxycarbonyl-5-nitrot>enzoyl)-aminosäureamid (I) kann auch durch Umsetzung der entsprechenden Aminosäure (VI) mit einem Amin, z.B. nach der Methode der gemischten Anhydride, erhalten werden.

Die Umsetzungen seien anhand des folgenden Formelschemas näher erläutert.

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SCHERING AG

Patentabteilung

COOCH,

H₂N

COOH JiJ

co-a-n;

.R. \R

CO-A-OH

R_xGO-HH

XO-A-OH

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— δ — Patentabteilung

Die Ausgangsverbindungen können wie folgt hergestellt werden: N-(3-Methoxycarbonyl-5-nitro-benzoyl)-glycin-methylamid (I a)

Verfahren 1:

Zu 193,3 g (1,55 Mol) Glycin-methylamid-hydrochlorid in 3»75 Liter Wasser werden 378,0 g (1,5 Mol) Natriumbicarbonat zugefügt unter Eiskühlung. 365,4- g 3-Methoxycarbonyl-5-nitro-benzoylchlorid in

/werden
1,3 1 Aceton/innerhalb von 3 Stunden zugetropft. Danach wird noch 1 1/2 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt, das Produkt abgesaugt, mit Wasser salzfrei gewaschen und im Vakuum bei 7O⁰C getrocknet.

Ausbeute: 424- g. Zur Analyse wird aus Methanol oder Acetonitril umkristallisiert.

Verfahren 2:

8»5 g (0»03 Mol) N-(3-Methoxycarbonyl-5-nitro-benzoyl)-glycin (VI a) in 130 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst, werden nach Zusatz von 4,2 ml Triäthylamin auf -15 C gekühlt und unter Rühren mit 3 ml Chlorkohlensäureäthylester versetzt. Man rührt ca. 10 Minuten bei -10 bis -5⁰C und fügt eine auf -15°C gekühlte Lösung von 2,8 ml Methylamin in 20 ml absolutem Tetrahydrofuran tropfenweise unter Rühren langsam hinzu. Danach wird noch 30 Minuten bei-15⁰C und anschließend über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, das TriäthylaminhydroChlorid abfiltriert, das Filtrat im Vakuum eingeengt und der Rückstand aus Acetonitril umkristallisiert. Schmelzpunkt: 173-174⁰C.

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_ Q _ Patentabteilung

N-Q-Carboxy-^-nitro-benzoyl^glycin-methylamid (II a) 443,0 g (1,5 Hol) N-{3- Methoxyearbonyl -5-nitro-benzoyl)-glycinmethylamid in 5,5 1 Dioxan werden unter Zusatz von 3,3 1 O,5n Natronlauge 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach werden noch 400 ml Wasser zugefügt, das Dioxan wird im Vakuum abdestilliert, die Säure mit konzentrierter Salzsäure ausgefällt, abgesaugt, mit Wasser salzfrei gewaschen und im Vakuum bei 7O°C getrocknet.
Ausbeute: 408 g.

N-(3-Carboxy-5-^am^-^no-benzoyl)-p;lycin-methylamid (III a) 44-9,9 g (1,6 Mol) N-(3-Carboxy-5-nitrobenzoyl)-glycin-methylamid in 2 1 Wasser werden unter Zusatz von 880 ml 2n Ammoniak gelöst und bei Raumtemperatur mit 10%-Raney-Nickel als Katalysator bei etwa 120 atü hydriert. Nach Entfernen des Katalysators wird die Hydrierlösung als solche zur Jodierung weiterverwendet. Die freie Verbindung kann aus dem in Methanol gelösten schaumigen Ammoniumsalz durch Ausfällen mit Trifluoressigsäure erhalten werden.

N-(3-Carboxy-5-amino-2,4,6-tri,iod-benzoyl)-p;lycin-methylamid (IVa) Eine Lösung des Ammoniumsalzes von N-(3-Carboxy-5-amino-benzoyl)-glycin-methylamid, hergestellt durch Hydrierung von l,ß Mol der entsprechenden Nitroverbindung wird auf 140 1 Wasser aufgefüllt, und unter Rühren werden 3,6 1 konzentrierte Salzsäure

- 10 -

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- 10 — Patentabteilung

und 3»5 1 2n KJC^-Lösung zugegeben. Nach 3-tägigem Rühren wird vom Niederschlag abgesaugt, mit Wasser sorgfältig nachgewaschen» danach noch 2 Stunden mit Wasser verrührt, abgesaugt und im Vakuum bei 70⁰C getrocknet. Ausbeute: 910,5 g·

N-(3-Methoxycarbonyl-5-nitro--benzoyl)-p;lycin ( VI a) Zu einer Lösung von 62,0 g (0,825 Mol) Glycin und 189,0 g Natriumbicarbonat in 3 1 Wasser werden unter Rühren im Verlaufe von 2 1/2 Stunden 183,0 g (0,75 Mol) 3-Methoxycarbonyl-5-nitrobenzoyl-chlorid in 750 ml Aceton tropfenweise zugefügt. Der zunächst ausfallende Niederschlag geht nach weiterem 3-stündigem Verrühren allmählich wieder in Lösung. Danach wird 2 mal mit Äther ausgeschüttelt, die wäßrige Phase mit konzentrierter Salzsäure angesäuert, das ausgefallene öl mehrmals mit Essigester extrahiert und die vereinigten Essigesterauszüge nach Waschen mit Wasser und Trocknen mit Natriumsulfat mit der berechneten Menge an Dicyclohexylamin versetzt. Nach einigem Stehen wird vom ausgefallenem Dicyclohexylammoniumsalz (Schmelzpunkt: 204-2O5°C aus Chloroform/Äther)abgesaugt,mehrmals mit Äther gewaschen und die Säure durch Verteilen zwischen Essigester und 2n Schwefelsäure wieder freigesetzt. Nach Waschen der Essigesterphasen mit Wasser, Trocknen mit Natriumsulfat und Einengen im Vakuum erhält man 181,0 g der oben angegebenen Verbindung.

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~" 11 "" Patentabteilung

N-(5-Methylaminocarbonyl-5-nitro-benzoyl)-glycin-DßthylaimiioniiMi-

salz (VII a)

Zu 42,3 S (0,15 Mol) N-(3-Methoxycarbonyl-5-nitro-benzoyl)-glycin (VI a) in I50 ml Methanol werden 15 ml flüssiges Methylamin bei O⁰C zugefügt und 3 Tage bei Raumtemperatur aufbewahrt. Danach wird die Reaktionsmischung im Vakuum bis zur Trockne eingeengt und der Rückstand mit absolutem Alkohol unter Rückfluß behandelt. Nach Erkalten wird abgesaugt, mit Alkohol nachgewaschen und im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 43»2 g.

N-(3-Methylaminocarbonyl-5-amino-tri_t1odbenzoyl)-glycin (IX a) 43»7 g (0,14 Mol) N-(3-Methylaminocarbonyl-5-nitro-benzoyl)-glycin-methylammoniumsalz (VII a) in 0,6 1 Wasser werden mit Raney-Nickel als Katalysator bei ca. 140 atü und Raumtemperatur hydriert. Nach Entfernen des Katalysators werden in das Piltrat noch 15»4 1 Wasser, 280 ml konzentrierte Salzsäure und 280 ml 2 η KJClp-Lösung zugefügt und 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird vom Niederschlag abgesaugt, mit Wasser sorgfältig nachgewaschen, das Produkt einige Zeit mit Wasser verrührt und im Vakuum bei VO⁰G getrocknet. Ausbeute: 74,2 g.

In analoger V/eise werden auch die anderen Ausgangsverbindungen hergestellt. In der folgenden Tabelle sind die Ausbeuten und Schmelzpunkte einiger Verbindungen I bis IV und VI bis IX zusammengestellt .

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Tabelle

	A	^Rl	-r\	I	%	Schmp.	_n	Schmp.	III	IY	Schmp.
			R₂	Ausb.	⁰C	%	⁰C	Schmp.	Ausbeute	⁰C (Z)
	GIy	H		96	174-175	Ausb.	256-257	⁰C	%	252-253
	DL-Ser	H	CH₃	71	169-170	97	239-240	236-237	90	259-260
a)	GIy	H	CH,	86	190-191	82	245-245	223-224	78	248-249
b)	DL-AIa	H	H	62	173-174	90	248-250	23I-255	51	208-209
c)	S ar	H	CH₃	91	126-127	97	212-215	217-219	73	238-240
d)	ß-Ala	H	CH₃	81	181-182	85	247-248	Schaum	92	I7O/25O-252
e)	L-Phe	H	CH₃	90	204-205	90	258-239	199-200	80	281-282
f)	L-Pro	H	CH₃	77	159-160	99	228-229	235-237	93	248-250
e)	GIyGIy	H	CH₃	89	219-220	89	249-25O	*)	84	23O-232
h)	GIy-L- Leu	H	CH-,	79	I9I-I92	93	223-225	244-245	52	228-230
i)	GIy	s s	CH	36	I94-I95	98	227-228	*)	36	200
	GIy	H		OH 47	I7I-I72	68	I9I-I92	*)	73	201-202
D	GIy	CH₅	CH₂CH₂	63	I74-I75	99	'236-237	*)	79	239-241
m)			CH₃			94		·)	62
n)

*) Substanz ohne Isolierung weiterverarbeitet

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	VI	Schmp. ⁰C	^Rl	^E2	VII	T a b e 1 1	e	VIII	IX	Schmp. ⁸C (Z)
	A % Ausb.	142-14-3	H H	CH-, 0 H	Ausb.		Schmelzpunkt ⁰C	Ausb.	265-266 271-272
	GIy 85	168-169	H	CH₅	92 100	Schmelzp. ⁰C	*)	84 80	^190
a) b)	ß-Ala	174-175	H	H. "	89	216-217 24-5-246	*)	76 -	239-241
c)	by ß-Ala	168-169	H	OH,	62	185-186	*)	81	247-248
d)	DL-Ser 61	135-136	H	CH₅	95	202-203**)	*)	70	263-264
e)	DL-Thr 64-		H	CH₅	69	180-182**)	*■)	95	228-229
f)	Sar 80				92	190-192**)	*)	53
s)			181-182

*) Substanz ohne Isolierung weiterverarbeitet
■**) als Methylammonium- bzw. Ammoniumsalz

CO
OO
CO
-P-

lsi K)

CO cn O

SCHERING A3

Patentabteilung Beispiel

N-(3-Carboxy-5-acetamido-2,4,6-triood-benzoyl)-glycin-methyl-

amid

a) 629,0 g (1 Mol) N-(3-Carboxy-5-amino-2,4-,6-triood^benzoyl)-glycin-methylamid (IV a), Schmelzpunkt 252-253°C (Zersetzung), werden in 1,2 1 Dimethylacetamid gelöst, und unter Kühlen und Rühren werden 170 ml Acetylchlorid zugetropft. Man rührt bei Raumtemperatur über Nacht, fügt etwas Wasser hinzu und engt im .Vakuum ein. Das zurückbleibende öl wird unter Rühren mit 600 ml Wasser behandelt, wobei ein fester Niederschlag ausfällt. Man läßt einige Zeit stehen, saugt die Verbindung ab, wäscht mit Wasser sorgfältig nach, löst dann in 2,5 1 Wasser unter Zusatz der berechneten Menge an 2n Ammoniak, behandelt die Lösung 2 Stunden mit Aktiv-Kohle und säuert schließlich nach Entfernen der Kohle das Filtrat mit konzentrierter Salzsäure an. Nach Stehen über Nacht wird das Produkt abgesaugt, mit Wasser gewaschen, danach mit Wasser einige Zeit verrührt, wiederum abgesaugt und im Vakuum bei 70⁰C getrocknet.

Ausbeute: 611 g (91 %) vom Schmelzpunkt 284~285°C (unter Zersetzung).

Analyse: ^ci₅ ^Hi2^J3^N3°5 C⁶?¹*⁰) '

Berechnet: C 23,?7 % H 1,80% J 56,74% N 6,26% Ä 671 Gefunden: 23,53 1,78 56,69 6,35 668

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SCHERING AG

Patentabteilung

if 220^950

b) Die oben genannte Verbindung kann auch durch Acetylierung mit Essigsäureanhydrid in Eisessig in Gegenwart von konzentrierter Schwefelsäure als Katalysator in üblicher Weise mit einer Ausbeute von 52 % vom Schmelzpunkt 282-283°C (unter Zersetzung) erhalten werden.

Beispiel 2

N-( 3-Carboxy-5-acetamido-2,4, 6-tri jodi)enzoyl)-DL-s erin-methyl-

amid

82,4 g (0,125 Mol) N-(3-Carboxy-5-ainino-2,4-,6-triood-benzoyl)-DL-Serin-methylamid (IV b), Schmelzpunkt 259-26O°C (Zersetzung), werden in 200 ml Dimethylacetamid gelöst, und unter Rühren werden 33»4- ml Acetylchlorid zugetropft. Man rührt noch 20 Stunden, versetzt mit 40 ml Wasser und engt nach weiteren 30 Minuten Rühren im Vakuum ein. Der Rückstand wird über Nacht mit 150 ml Wasser verrührt, der Niederschlag wird abgesaugt, in I50 ml In Natronlauge unter Zusatz von I5 ml 37%iger Natronlauge und Aktiv-Kohle 2 Stunden verrührt, die Aktiv-Kohle entfernt und das Piltrat mit konzentrierter Salzsäure auf pH 1 gebracht. Nach Stehen über Nacht bei O⁰C wird der Niederschlag abgesaugt, mit Eiswasser nachgewaschen und im Vakuum bei 7O⁰C getrocknet. Ausbeute:62,0 g vom Schmelzpunkt 276-277°C (unter Zersetzung).

Analyse: C₁₄H₁₄J₅N₅O₆ (701,0)

Berechnet: C 23,99 % H 2,01 % J 54,31 # ^ 701,0 Gefunden: 24,30 2,40 54, "27 696,0

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SCHERING AG

Patentabteilung Beispiel 3 <

N-(5-Carboxy-5-acetamido-2,4.6-tri.1od-benzoyl)-p;lycin--amid Zu 40,0 g (65 mM) N-(3-Carboxy-5-amino-2,4,6-trijod-benzoyl)-glycin-amid (IV c), Schmelzpunkt 248-249°C (Zersetzung), in 80 ml Dimethylacetamid werden unter Rühren und Wasserkühlung 13,5 ml Acetylchlorid tropfenweise zugefügt. Danach wird noch 1 l/2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, weitere 2 ml Acetylchlorid werden zugefügt, und es wird eine weitere Stunde gerührt. Nach Zugabe von 10 ml Wasser wird im Vakuum eingeengt, zum Rückstand 70 ml Wasser hinzugefügt und 16 Stunden gerührt. Der Niederschlag wird abgesaugt und mit Wasser salzfrei gewaschen. Ausbeute: 40,0 g (93,7 %) vom Schmelzpunkt 273-274⁰C (unter Zersetzung).

.Analyse: ^ci2^H10^3^N3°5
Berechnet: C 21,93 H 1,54 N 6,39 J 57,95 A" 657 Gefunden: 21,87 2,08 5,89 57,80 650

Beispiel 4
N-(3-Carboxy-5-acetamido-2,4,6-trijod-benzoyl)-DL-alanin-methyl-

amid '

Aus 190,3 g (0,17 Mol) N-(3-Carboxy-5-amino-2,4,6-triood-benzoyl)-DL-alanin-methylamid (IV d), Schmelzpunkt 208-209°C (Zersetzung), in 210 ml Dimethylacetamid und 61,2 ml Acetylchlorid werden analog Beispiel 1 95,2 g (81,8 %) N-(3-Carboxy-5-acetamido-2,4,6-

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SCHERING AG

"~ "*o — Patentabteilung

trijod-benzoyl)-DL-alanin-metliylamid erhalten. Schmelzpunkt 273-274-⁰C (unter Zersetzung).

Analyse: C₁₄H₁₄J₅N₅O₅ (685,0)

Berechnet: C 24,53 % H 2,06 % N 6,13 % J 55,58 % 1 685 Gefunden: 24,70 2,44 6,14 55,58 689

Beispiel 5
N-(3-Carboxy-5-acetamido~2,4,6-trijod-ben3oyl)-sarkosin-methyl-

amid

Aus 90 g (0,14 Mol) N-(3-Car"boxy-5-amino~2,4,6-triood-benzoyl)-sarkosin-methylamid (IV e), Schmelzpunkt 238-240°C (Zersetzung), in 170 ml Dimethylacetamid und 27,4 ml Acetylchloric, ,'3rden analog Beispiel 3 71,5 g (74-»5 °/°) IⁱT-(3-Carboxy-5-acetamido-2,4,6-trijod-benzoyl)-sarkosin-methylamid erhalten. Schmelzpunkt 270-271°C (unter Zersetzung).

Analyse: C₁₄H₁₄J₅N₅O₅ (685,0) Berechnet; J 55,58 % 1 685 Gefunden: 55,54- 678

Beispiel 6
N-(3-Carboxy-5-acetamido-2,4,6-trijod-benzoyl)-ß-alanin-methyl-

amid

99,5 g (0,15 Mol) N-(3-Carboxy-5-amino-2,4,6-triood-benzoyl)-ßalanin-methylamid · 1,1 H₃O (IV f), Schmelzpunkt 250-252⁰C (Zersetzung), in I90 ml Dimethylacetamid

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SCHERING AG

Patentabteilung

ergeben nach Umsetzung mit 4-0,0 ml Acetylchlorid analog Beispiel 1 60,4- g (58,8 %) der gewünschten Verbindung. Eine Analysenprobe wird in Alkohol über das Dimethylammoniumsal ζ gereinigt. Schmelzpunkt: 288-289°C (unter Zersetzung).
Analyse: C₁₄H₁₄J₅N₅O₅ (685,0)
Berechnet: J 55,58% Ä 685
Gefunden: 55,55 695

Beispiel 7
N-(3-Carboxy-5-acetamido-2,4-,6-trijod-benzoyl)-L-phenylalanin-

methylamid

Aus 71,9 g (0,1 Mol) N-(3-Carboxy-5-amino-2,4-,6-trijod-benzoyl)-L-phenylalanin-methylamid (IV g), Schmelzpunkt 281-282°C (Zersetzung), in 120 ml Dimethylacetamid mit I7 ml Acetylchlorid werden analog Beispiel 1 67,5 g (88,7 %) der gewünschten Verbindung vom Schmelzpunkt 276-277°C (unter Zersetzung) erhalten.

Analyse: C₂QH₁₈J₅N₅O₅ (761,1)

Berechnet: C 31,56 H 2,38 N 5,52 J 50,0 Ä 761

Gefunden: 31,4-7 2,55 5,53 50,0 764-

Beispiel 8

N-(5-Carboxy-5-acetamido-2,4,6-tri,iod-benzoyl)-L-prolin-methylamid

Aus 53,5 g (0,080 Mol) N-(3-Carboxy-5-amino-2,4-,6-trijod-benzoyl')-

/(IV h)
L-prolin-methyl-amid in 96 ml Dimethylacetamid mit 13,6 ml Acetyl-

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SCHERINGAG

"" *" ~" Patentabteilung

chlorid werden analog Beispiel 1 36,5 S (64 ⁰Z⁰") äer S^e~ wünschten Verbindung vom Schmelzpunkt 245-24-7⁰C (unter Zersetzung) erhalten.

Analyse; ^G±e\ß^J^7,⁰^ (711,1) Berechnet: J 53,55 % Ä 711 Gefunden: 53,64 710

Beispiel 9

N-(3-Carboxy-5-acetamido-2,4,6-trijod-benzoyl)-glycyl-glycin-

methylamid

Aus N-(3-Carboxy-5-amino-2,4,6-trijod-benzoyl)-glycyl-glycinmethylamid (IV i), Schmelzpunkt 23O-232°C (Zersetzung), in Dimethylacetamid werden unter Zugabe yon AcetylChlorid,wie in Beispiel 1 beschrieben, und nach Umkristallisation aus wäßrigem Acetonitril 34,3 % der gewünschten Verbindung vom Schmelzpunkt 253-255°G (unter Zersetzung) erhalten.

Analyse: G₁₅H₁₅J₅N₄O₆ (728,1) Berechnet: N 7,70 % J 52,3 % Gefunden: 7,68 52,1

Beispiel 10
N-(3-Carboxy-5-acetamido-2,4,6-trijod-benzoyl)-glycyl-L-leucin-

methylamid

Aus der entsprechenden 5-Aminoverbindung (IV k), Schmelzpunkt 228-230°C (Zersetzung), wird analog Beispiel 1 die gewünschte Ver bindung erhalten. 309834/1 107

- 19 -

SCHERING AG

Patentabteilung

Beispiel 11
N-(3-Carboxy-5-methoxyacetamido-2_i4₁6-trijod-benzoyl)-glycin-

methylamid

Zu 28,2 Mol Methoxyessigsäure in 100 ml Dimethylacetaraid läßt man bei¹ maximal 10⁰C 29,0 ml Thionylchlorid unter Rühren innerhalb von 40 Minuten zutropfen. Nachdem man noch weitere 2 Stunden bei O⁰C gerührt hat, werden in die Lösung 63,0 g (0,1 Mol) N_(3_Carboxy-5-amino-2,4,6-trijod-benzoyl)-glycin-methylamid (IV a), Schmelzpunkt 252-253°C (Zersetzung), in 100 ml Dimethylacetamid im Verlaufe von 1 Stunde bei maximal 8 C unter Rühren tropfenweise hinzugegeben und dann über Nachtgerührt· Nach Zugabe von 5 ml Wasser wird im Vakuum eingeengt, der Rückstand mit 700 ml Wasser gerührt, der Niederschlag abgesaugt, mit Wasser sorgfältig gewaschen und noch feucht aus verdünntem Ammoniak mit konzentrierter Salzsäure umgefällt. Nach einigem Stehen wird die Säure abgesaugt, mit Wasser gut nachgewaschen, mit frischem Wasser verrührt und nach nochmaligem Absaugen im Vakuum bei 70⁰C getrocknet.

Ausbeute 54,0 g (77 %) dünnschichtchromatographisch einheitliches Produkt vom Schmelzpunkt 226-228⁰C (unter Zersetzung).

Analyse: C₁₄H₁₄J₅N₅O₆ (701,0) Berechnet: J 54,3 % Ä 701 Gefunden: 54,3 706

Beispiel 12
N-(3-Carboxy-5-methoxyacetamido-2,4,6-tri,jod-benzoyl)-L-phenylala-

nin-methylamj ei ...___

- 20 -

SCHERING AG

Patentabteilung

2207350

Aus 71,9 S (0,1 Mol) N-(3-0ar'boxy-5-amino-2,4,6-tridod-¹benzoyl)-L-phenylalanin-methylamid (IV g), Schmelzpunkt 231-282⁰G, werden analog Beispiel 11 51,5 S (65 %) der gewünschten Substanz vom Schmelzpunkt 250-252⁰C (unter Zersetzung) erhalten. Analyse: C₂₁H₂₀J₃N₅O₆ (791,1)

Berechnet: J 48,12 % Ä 791 Gefunden: 48,02 796

Beispiel I3
N-(3-Carboxy-5-valeroylamino-2,4,6-trijod'benzoyl)-glycin-

methylamid

Zu 45,8-g (0,073 Mol) N-(3-Gar-boxj-5-amino-2,4,6-tri-iod-benaoyl)™ glycin-methylamid (IV a), Schmelzpunkt 252-253⁰O (τ;·, ,, Zersetzung), in 120 ml Dimethyl ac et amid werden unter Rühre er) und Wasserkühlung tropfenweise 31,5 ml Valeroylchlorid atigefügt. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur fällt man das Produkt durch Zugabe von V/asser aus, saugt es ab und reinigt es durch Lösen des entsprechenden Natriumsalzes und Abscheiden der freien Säure durch Zugabe von Mineralsäure. Ausbeute: 41,8 g (80,1 %) vom Schmelzpunkt 258-260°ö (unter Zersetzung).

Analyse: C₁₆H₁₈J^N₅O,- (713,1) Berechnet: J 53,4 % Ά 713 Gefunden: 53,1 706

Beispiel IA-

N-(3-Hethylnminocarbonyl-5'-acetamido-2 _t 4,6-tri;;o:^"öGr£ao Zu 66,0 g (0,105 NoI) H-(3-Methyj.aiüiriocar'bonyl"r_J»aii:inc.-2₁4_io-

3 0 9 S 3 4 / 1 1 0 7

SCHERING AG

Patentabteilung

trijod-benzoyl)-glycin (IX a), Schmelzpunkt 265-266°C, in 140 ml Dimethylacetamid werden unter Rühren 20 ml Acetylchlorid zugetropft und über Nacht gerührt. Nach Zugabe von etwas Wasser wird weitere 2 Stunden gerührt, im Vakuum eingeengt und der ölige Rückstand mit 50 ml Wasser 16 Stunden gerührt. Danach wird der Niederschlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen, die Verbindung mit 2 η NH^OH neutral gelöst, mit Aktiv-Kohle behandelt und nach Entfernen der Kohle mit konzentrierter SaIz-

oa.

säure angesäuert. Nach 20 Stunden bei Raumtemperatur wird abgesaugt, mit Wasser salzfrei gewaschen und im Vakuum bei 70 C getrocknet. Ausbeute: 4-5,6 g (64,7 %) vom Schmelzpunkt 289-291⁰C (unter Zersetzung).

Analyse; ^ci3^Hi2^N3^J5°5 Berechnet: J 56,74 % Ä 671 Gefunden: 56,66 671

Beispiel 15

N-(3-Methylaminocarbonyl-5-acetamido-2,4,6-trij od-benzoyl)-ß-

alanin

Aus 100,0 g (0,155 Mol) N-(3-Methylaminocarbonyl-5-amino-2,4,6-trijodbenzoyl)-ß-alanin (IX c), Schmelzpunkt bei 190°C, in 190 ml Diraethylacetamid werden unter Zusatz von 28,7 ml Acetylchlorid analog Beispiel 14 und nach Umfallen aus wäßrigem Ammoniak mit Salzsäure 70, Ir (66,0 %) vom Sciiraelzpunkt 295-297° (unter Zersetzung) erhalten.

τ 22 -

309334/1107

SCHERING AG

Patentabteilung

Analyse: C₁₄II₁₄J₅N₅O₅ (685,0) Berechnet: J 55,58 % Ä 685 Gefunden: 55,56 681

Beispiel 16

a) N~(3~Methyla:niinocarbonyl-5-acetaHiido-2,4,6-tri;iod-benzoyl)-

glycin-methylester

0,1 Mol 3-Methylaminocarbonyl~5~acetamido-2-,-4,,6-trijodbenzoyl-

chlorid (Verbindung der allgemeinen Formel Z' mit R₁=H, Rg=R_x= CH^) und 0,2 Mol Glycinmethylester-hydrochlorid werden in 7OO ml Dioxan unter Zusatz von 0,3 Mol Triäthylamin 4 Stunden auf 60⁰C erhitzt, dann 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.

Es wird vom Niederschlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei 60⁰C getrocknet. Man erhält 47,3 g (69 %) der gewünschten Verbindung vom Schmelzpunkt 3O9-3H°C (unter

Zersetzung).

Analyse: :;_WH_WJ₅N₅O₅ (685,0)

Berechnet: C 24,55 % H 2,06 % J 55,58 % N 6,13 % Gefunden: 24,27 2,18 55,4-7 6,00

b) N-(3-Methylaminocarbonyl-5-acetamido-2,4,6-triöod-benzoyl)-

glycin

Der nach a) erhaltene Methylester wird 2 Stunden in Alkohol unter Zusatz überschüssiger 1 η Natronlauge unter Rückfluß erhitzt und das Produkt mit konzentrierter Salzsäure ausgefällt.

Ausbeute: 65 % vom Schmelzpunkt 288-290⁰C (unter Zersetzung).

- 23 3 0 S 8 3 4 / 1 1 G 7

SCHERINGAG

Patentabteilung

Die Substanz ist im Dünnschichtehromatοgramm und IR-Spektrum identisch mit der Verbindung gemäß Beispiel 14.

Beispiel Y]

N-(3-Carboxy-^-acetamido-2,4,6-tri,iod-benzoyl)-glycin-niorpholid Durch Acetylierung von N-(3-Carboxy-5-amino-2,4,6-trijod-benz.oyl)· glycin-morpholid (IV l), Schmelzpunkt bei 200⁰C (unter Zersetzung), in Dimethylacetamid analog Beispiel 1. Ausbeute. 56 % vom Schmelzpunkt 278-279°C (unter Zersetzung).

Analyse; G₁₆H₁₆J₅N₅O₆ (727,0)

Berechnet: C 26,43 % H 2,22 % J 52,37 % N 5,78 % Ä 727 Gefunden: 26,59 2,31 5?,21 5,97 716

Beispiel 18
N-(3-Carboxy-5-acetamido-2,4,6-trijod-benzoyl)-glycin-äthanol-

amid

Aus N-(3-Carboxy-5-sonino-2,4,6-trijod-benzoyl)-glycin-äthanolamid (IV m), Schmelzpunkt 201-202⁰C (unter Zersetzung), analog Beispiel 1. Nach Einengen der Dimethylacetamidlösung im Vakuum wird der Rückstand 48 Stunden mit gesättigter Sodalösung bei Raumtemperatur aufbewahrt, die Säure mit konzentrierter Salzsäure ausgefällt und nochmals durch Umfallen aus wäßrigem Ammoniak mit Mineralsäure gereinigt. Ausbeute 59 % vom Schmelzpunkt 271-272⁰C (unter Zersetzung).

Analyse: C₁₄H₁₄J₃N₅O₆ (701,0)

- 24 309834/1107

SCHERiNG AG

Patentabteilung

Berechnet: C 23,99 % H 2,01 % J 54,31 % Έ 5,99 % 1 7 Ol Gefunden: 24,09 2,06 54,04 5,99 696

Beispiel 19
N-(3-Carboxy-5-acetamido-2,4,6-triood-benzoyl)-glycin~aimethyl-

amid .

N-(3-Carboxy-5-amino-2,4,6-trijod-bensoyl)-glycin-dimethylamid (IV n), Schmelzpunkt 239-241°C (unter Zersetzung), wird analog Beispiel 1 mit Acetylchlorid in Mmethylaeetamid acetyliert. Ausbeute: 62 % vom Schmelzpunkt 251-253⁰C (unter Zersetzung).

Analyser ^ci4^Hi4^J3^N3°5 (685,0)

Berechnet: C 24,55 % H 2,06 % J 55,58 % F 6,13 /* 1 Gefunden: 24,38 2,44 55*52 6,06

Beispiel 20

N-(3-Γ^ίIethyl·aminocal·^>bonyl·-5-acetaπlido-? _v'i-₎ _?β-tri.1od-benzoyl)-sarkos·irl Die Verbindung wird analog Beispiel 14 aus li-(3-Methylaminocarbonyl-5-amino-2,4,6-trijod-benzoyl)-sarkosin (IX g), Schmelzpunkt 228-229⁰G (unter Zersetzung), und Acetylchlorid in Dimethylacetamid mit einem Schmelzpunkt von 287~289°C (unter Zersetzung) erhalten.

Analyse: C^H₁₄J-JT₅O₁- (685,0)
Berechnet: J 55,58 % Ä 685
Gefunden: 55,28 675

- 25 -309834/1107

SCHERING AG

tabteilung

Beispiel 21

~—► Patentabteilung

Aus 61,5 g (0,1 Mol) N-(3-Aminocarbonyl-5-amino-2,4,6-trijodbenzoyl)-glycin (IX b), Schmelzpunkt 271-272°C (unter Zersetzung), in 120 ml Dimethylacetamid und 22 ml Acetylchlorid analog Beispiel 14. Ausbeute: 5^,8 g (83,4 %), vom Schmelzpunkt *— 310⁰C (unter Zersetzung).

Analyse: ^ci2^Hio^j7N3°S (⁶57i°)

Berechnet: C 21,93 % H 1,54 % J 57,95 % N 6,39 % A' 657 Gefunden: 22,21 1,71 57,71 6,47 656

Beispiel 22
N-(3-Carboxy-5-methoxyacetamido-2,4,6-tri3od-benzoyl)-DL-

serin-methylamid

Aus N-(3-Carboxy-5-amino-2,4,6-trijod-benzoyl)-DL-serinmethylamid (IV b), Schmelzpunkt 259-260°G (unter Zersetzung) und Methoxyessigsäure/Thionylchlorid in Dimethylacetamid gemäß Beispiel 11. Ausbeute: 64,3 % vom Schmelzpunkt 267-268°C (unter Zersetzung).

Analyse: ^c ₁5^Hie^J3^N3°7 (731,0)

Berechnet: C 24,64 % H 2,21 % J 52,08 % N 5,75 % A" 731 ' Gefunden: 24,90 2,36 52,07 5,93 726

Beispiel 23
N-(3-Carboxy-5-hydroxyacetamido^2,4,6-triJod-benzoyl)-glycin-

mathylamid .

- 26 -309834/11Ö7

SCHERING AG

~* ββ" — Patentabteilung

Zu einer Lösung von 63 g (0,1 Mol) N-(5-Carboxy-5-ainino-2,4, 6-tri3od-benzoyl)-glycin-methylamid (IV a), Schmelzpunkt 252-253°C (unter Zersetzung)in 100 ml Dimethylacetamia werden bei Temperaturen nicht höher als 1O⁰C 44 ml Acetoxy-acetylchlorid langsam unter Rühren zugetropft. Nach 8 stündigem Rühren bei Raumtemperatur fügt man 5OO ml Wasser hinzu, saugt den ausgefallenen Niederschlag nach einigem Stehen bei O⁰C ab, wäscht gut nach und erwärmt dies₍en nach Lösen in I50 ml 2 η Natronlauge und 500 ml Wasser unter Verrühren 1 Stunde auf dem Dampfbad. Nach Erkalten werden nochmals 5OO ml Wasser zugefügt und das Produkt mit konzentrierter Salzsäure ausgefällt, Nach Abnutschen, sorgfältigem ITachwaschen und Trocknen im Vakuum erhält man 51 g (74,2 %) Rohprodukt. Zur \*eiteren Reinigung wird das aus Methanol isolierte Ammoniumsalz in wäßriger Lösung mit konzentrierter Salzsäure in die freie Säure vom Schmelzpunkt 227-229°C (unter Zersetzung) überführt.

Analyse: ^ci3^Hi2^J3^N3°6 (⁶⁸?»°)

Berechnet: C 22,73 % H 1,76 % J 55,4-2 N 6,12 ⁰A Ä 687 Gefunden: 22,98 1,76 55,09 6,22 698

Beispiel 24
N-(3-Methylaminocarbonyl-5-acetamido-2,4,6-triood-benzoyl)-

DL-threo.nin

Aun N-(3-nethylaminccarbonyl-5~amino-2,·'+,6-trijod-foenzoyl-)-DL-threonin (IX f), Schmelzpunkt 263-264⁰C (unter Zersetzung),

■ _ 27 -

3 0 9 8 3 4/1107

SCHERING AG

und Acetylchlorid in Dimethylacetamid analog Beispiel 2. Ausbeute: 58,1 % vom Schmelzpunkt 264-265°C (unter Zersetzung).

(715,0)

Berechnet: C 24,19 % H 2,26 % J 53,24 % Έ 5,88 % Ä ?15 Gefunden: 24,29 2,39 53,25 5,77 713

Beispiel 25

N-(3-AΓ.inocarbonyl-5-acetamido-g,4,f-tr^,^iod-benzoyl·)-ß-al·anin Aus der entsprechenden Trijod-aminoverbindung (IX d),Schmelzpunkt 239-241⁰G (unter Zersetzung), und Acetylchlorid in Dimethylacetamid wird analog Beispiel 2 die obengenannte Verbindung vom Schmelzpunkt 277-279°C (unter Zersetzung) erhalten.

Analyse: C₁₅H₁₂J₅N₇Of- (671,0)

Berechnet: C 23,27 % H 1,80 % J 56,74 % N 6,26 % Ä 671 Gefunden: 23,07 2,10 56,79 6,29 672

Beispiel 26
N-(3-Nethylaminocarbonyl-5-acetamido-2,4,6-trijod-benzoyl)-DL-

serin

Durch Acetylierung der 5-Aminoverbindung (IX e), Schmelzpunkt 247-248⁰C (unter Zersetzung), mit Acetylchlorid in Dimethylacetamid analog Beispiel 2, Ausbeute: 75,4 % vom Schmelzpunkt 257-259⁰C (unter Zersetzung).
Analyne: C^H^J₃N₅ ⁰ _β (701,0)

- 28 309834/1107

SCHERING AG

Patentabteilung

Berechnet: G 23,99 % H 2,01 % J 5^,31 % IT 6,00 % Gefunden: 23,68 2,32 54-,64- 6,13

Beispiel 27

Herstellung einer gebrauchsfertigen Kethylglucamiiisalziösung:

U_(3_Carboxy-5-acetamido~2,4,6-tri_l1od-benaoyl)-glycin-inethyl-

amid , 669,2 g

N-Methyl-glucamin 194-, 5 g

Dinatriumedetat 0,1 g

Bidestxllxertes Wasser ad 1000,0 ml

Die Lösung wird in Ampullen oder Hultivials abgefüllt und bei 120⁰C sterilisiert. Sie enthält 380 mg J/ml«

Beispiel 28

Herstellung einer gebrauchsfertigen Natriumsalzlösung: N-(3-Carboxy-5~acetamido-2,4-,6-triτod-benzoyl)-

glycin-methylamid 669,2 g

Ätznatron 39,9 S

Dinatriumedetat 0,1 g

Bidestxllxertes V/asser ad 1000,0 ml

Die Lösung wird in Ampullen oder Hultivials abgefüllt und bei 120⁰C sterilisiert. Sie enthält 380 mg J/ml.

Beispiel 29

Herstellung einer gebrauchsfertigen Methylglucaminsalalösung:

N_(5_Carboxy-5-acetamido-2,4,6-triJod-bensoyl)-i)L-serin-

methylamid 699,2 S

309834/1107 -29-

SCHERING AG

N-Methyl-glucamin 194,5 g

Dinantriumedetat 0,1 g

Bidestilliertes Wasser ad 1000,0 ml

Die Lösung wird in Ampullen oder Multivials abgefüllt und bei 120⁰C sterilisiert. Sie enthält 380 mg J/ml.

309834/1107

Claims

Patentansprüche

)yTrijod-isophathalsäure~monoaminosäureamide der allgemeinen Formel E . ■

CO-Z

R-CO-HN

CO-A-T

(E)

worin A einen Aminoacylrest, R einenAlkylrest, der auch durch eine· Hydroxy- oder Alkoxygruppe substituiert sein kann, darstellt und
X und T verschieden sind und eine Hydroxygruppe oder die

Gruppe

bedeuten, wobei R_n und R₀ unabhängig vonein-

J- ^

ander Wasserstoffatome, gegebenenfalls durch Hydroxygruppen substituierte Alkylgruppen oder R₁ und Rp zusammen mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Rest, der ein weiteres Heteroatom enthalten kann, bedeuten,
sowie deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen.

2.) N-(3-Carboxy-5-acetamidoS,4-,6-trijod-benzoyl)-glycin-methylamid.

3.) N-(3-Carboxy-5-acetamido-2,4,6-trijodbensoyl)-DL-serin-methylamid.

309834/1107

SCHERING AG

Patentabteilung

4-,) N-(3-Carboxy-5-acetamido-2,4,6-trijod-benzoyl)-glycin-amid.

5.) N-(3-Carboxy-5-acetamido-2_i ^/(-_i6-trijod-benzoyl)-DL-alaninmethylamid.

6.) N- (3-Carboxy-5-acetamido-2,4,6-trij od-benzoyl)-sarkosinmethylamid.

7.) N-(3-Carboxy-5-acetamido-2,4,6-trijod-benzoyl)-ß-alaninmethylamid.

8.) N-(3-Carboxy-5-acetamido-2_>4,6-trijod-benzoyl)-L-phenylalaninmethylamid.

* 9·) N-(3-Carboxy-5-acetamido-2₎4,6-trijod-benzoyl)-L-prolinmethyIamid.

10.) N-(3-Carboxy-5-acetamido-2,4,6-trijod-benzoyl)-glycyl-glycinmethylamid.

11.) N-(3-Carboxy-5-acetamido-2₁4-,6-trijod-benzoyl)-g.lycyl-L-leucin-methylamid.

12.) N-(3-Carboxy-5-methoxyacetamido2,4,6-trijod-benzoyl)-glycinmethylamid.

13.) N-(3-Carboxy-5-methoxyacetamido2,^-,6-triJod-benzoyl)--L-phenylalonin-methylamid.

309834/1107 -32-

SCHERING AG

Patentabteilung

14-,) N-(3-Carboxy-5-valeroylamino-2,4,6-triood^:benzioyl)-glycinmethylamid.

15.)N-(5-Methylaminocar'bonyl-5-acetaniido-2,4,6-trijoa-'benzoyl)-glycin.

16.) N-(3-Methylaminocar'bonyl-5-acetamido-2,4,6-triood-'beiizoyl)-ß-alanin.

17-) K-(3-Garboxy-5-acetaniido-2₎4,6-triood-"benzoyl)-glycinmorpholid.

18.) N-(3-Garboxy-5-acetamido-2,4,6-trijod-benzoyl)-glycinäthanolamid.

19-) N-(3-Carboxy-5~acetamido-2,4,6-trinod-benzoyl)-glycindiraethylamid.

20.) N-(3-Methylarainocarbonyl-5-acetamido-2,4,6-trigod-benzoyl)-sarkosin.

21.) N-(3-Aminocarbonyl-5-acetamido-2,4_i6-trijod-benzoyl)-glycin.

22.) N-(3-Carboxy-5-methoxyacetamido-2,^zl-₎6-triood-benzoyl)-DL-serin-methylamid.

23.) N-(3-Carboxy-5-hydroxyacetamido-2,4,6-trijod-benzoyl)-glycin-mcthylamid.

309834/1107 -33-

SCHERING AG

"~ ^⁷^ "" Patentabteilung

24.) N-(5-Methylaminocarbonyl-5-acetnmido-2,4,6-trioöd-, benzoyl)-DL-threonin.

25.) N-(3-Aminocarbonyl-5-acetamido-2,4,6-trijod-benzoyl)-ß-alanin.

26.) N-(3-Methylaminocarbonyl-5-acetamido-2,4,6-trijod-benzoyl)-. DL-serin. _v

27.) Röntgenkontrastmittel, enthaltend mindestens eine Verbindung gemäß Anspruch 1.

28.) Röntgenkontrastmittel, enthaltend mindestens eine Verbindung gemäß Ansprüchen 2—26.

29·) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel E, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel Z

COX

CO-A-Y (Z) ,

worin A, X und Y die obengenannte Bedeutung besitzen, mit einem Acylierungsmittel umsetzt und Verfahren zur Herstellung

- 34- -

30983W1107

3Γ

SCHERING AG

Patentabteilung

von Verbindungen der allgemeinen Formel E, in der X die

/^Rl

Gruppe N_x und I die IIjdroxygruppe bedeuten, dadurch

"^R2

gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel

R-CO-HN

CO-Gl

(Z¹)

mit Aminosäuren in Gegenwart organischer oder anorganischer Basen oder mit Aminosäureestern umsetzt und gegebenenfalls anschließend die erhaltenen Ester verseift.

309834/1107