JPS6059224B2 - トリヨ−ド−イソフタ−ル酸−モノアミノ酸アミドの製法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はトリヨードーイソフタール酸−モノアミノ酸ア
ミド（３−アシルアミノー５−アルキルカルバモイルー
２−、４、６−トリヨード−安息香酸のアミノ酸誘導体
）、その製法及びレントゲン造影剤として、特に尿路系
、心臓血管系及び脳・背髄液を有する腔の造影剤として
のその使用に関する。

３−アシルアミノー５−アルキルカルバモイルー２．４
，６−トリヨード安息香酸は米国特許第３１４５１９７
号明細書から公知である。

若干の３−アシルアミノー５−アルキルカルバモイルー
２，４，６−トリヨード安息香酸のアミノ酸誘導体、例
えば５−アセトアミド２−，４，６−トリヨードイソフ
タロイルージグリシンが米国特許第３１０２８冊号明細
書に、かつＮ−〔３−Ｎ−アシルアミノ）−５−アルキ
ルカルバモイルー２，４，６−トリヨードベンゾイル〕
−アミノ酸がヘルベチカ・ヒミカ・アクタ（ＨｅＩｖ．
Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ）５４巻（１９７１年）８、２５５
１〜２５５９頁に同様に記載されている。これらの化合
物は低い毒性を有するにも拘らず、若干の不所望の副作
用を惹起する。例えばこれらはを髄造影法のための造影
剤に出された高い要求を充たさない。（ウゲスクリフト
●フォー・レーガーニＵｇｅｓｋｒｉｆｔｆＯｒｌａｓ
？Ｒｌ３４（１８）、９３６（１９７２）及びＦＯｒｔ
ｓｃｈｒ．ＲＯｅｎｔ？Ｎｓｔｒ．ｌｌ５巻（１９７１
年）６８３及び６８４頁）。ところで、本発明によるア
ミノ酸誘導体は高い認容性を有し、かつ尿路造影法及び
血管造影法のためはかりでなくを髄造影法にも好適であ
ることが判明した。本発明の目的は一般式１： 〔式中、Ｒ３及びＲ４同一又は異なつていて、水素又は
メチル基を表わし、Ｒは炭素原子数１〜４の低級アルキ
ル基を表わし、Ｘは基−ーＮ乏 にこで、Ｒ１及びＲ
２は同一又は異なつていて、水素又は炭素原子数１〜４
のアルキル基を表わす）を表わす〕の新規のトリヨード
ーイソフタール酸−モノアミノ酸アミド並びに生理学的
に認容性の塩基とその塩の製法である。

生理学的に認容性の塩基として、例えば次のものがこれ
に該当する：苛性ソーダ溶液、グルカミン、Ｎ−メチル
グルカミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルグルカミン、エタノール
アミン、ジエタノールアミン、モルホリン等。

一定の範囲において、アルカリ金属をアルカリ土類金属
、例えば水酸化カルシウム及び水酸化マグネシウムに代
えることができる。塩の混合物を使用することもできる
。基： ｌ ′１′１１″ＶＶｌｌは常用のアミノカル
ボン酸から誘導される。

有利なアミノカルボン酸としては例えば次のものが挙げ
られる：グリシン、ザルコシン、アラニン等。

新規化合物は重要なレントゲン造影剤である。

この酸の無機又は有機塩基での塩の濃水溶液は、僅少な
毒性、高い排泄力（主に尿系を介して）を有し、かつ脳
内及び脳に極めて相容性である。槽（Ｚｉｓｔｅｒｎａ
ｌ）の相容性に関して、新規化合物は公知のレントゲン
造影剤を凌駕する。塩の水溶液は尿路造影法、血管造影
法のための注射製剤として使用することができる。次の
表に本発明による化合物Ｄ，Ｅ（Ａ，Ｂ，Ｃ，Ｆ，Ｇは
参考例）の標準的性質及び構造的に比較可能な公知の物
質Ｈのそれが挙げられている。Ａ：Ｎ−（３−カルボキ
シー５−アセトアミドー２，４，６−トリヨードーベン
ゾイル）−グリシンーアミドＢ：Ｎ−（３−カルボキシ
ー５−アセトアミドー２，４，６−トリヨードーベンゾ
イル）一ＤＬ−アラニンーメチルアミド Ｃ：Ｎ−（３−カルボキシー５−メトキシアセトアミド
ー２，４，６−トリヨードーベンゾイル）−グリシンー
メチルアミドＤ：Ｎ−（３−メチルアミノカルボニルー
５−アセトアミドー２，４，６−トリヨードーベンゾイ
ル）−ザルコシンＥ：Ｎ−（３−アミノカルボニルー５
−アセトアミドー２，４，６−トリヨードーベンゾイル
）グリシン Ｆ：Ｎ−（３−カルボキシー５−メトキシアセトアミド
ー２，４，６−トリヨードーベンゾイル）−ＤＬ−セリ
ンーメチルアミドＧ：ニＮ−（３−カルボキシー５−ヒ
ドロキシアセトアミドー２，４，６−トリヨードーベン
ゾイル）グリシン−メチルアミドＨ：イオタラメート（
ＩＯｔａｌａｍａｔ）−３−アセトアミドー５−メチル
カルバモイルー２，４，６−トリヨードー安息香酸（米
国特許第３１４５１９７号）。

全ての試験物質はメチルグルカミン塩として２００ｍ９
／溶液ＭＬで装入された。

脳内相容度はバルツエリ（Ｖａｌｚｅｌｌｌ）著〔Ｍｅ
ｄ．ｅｘｐ泪巻（１９６４ｊＶ．）２３〜２６頁〕によ
りラッチについて測定した。

槽相容度の検査のために、試験化合物を種々の用量で（
イ）．００８〜０．２００ｍ１／Ｋ９）ハミルトン（Ｈ
ａｍｊｌｔＯｎ）注射器第７１０を用いて軽くエーテル
，８麻酔したラッチの後頭下槽に直接注射した。

脳相容度は同様にラッチについて測定した。簡単なエー
テル麻酔下での手術において、カテーテルを左側総頚動
脈に装入結合し、その遠位末端の頚の側結合組織を貫通
させることによつて背中央に固定した。準備３時間後に
試験化合物を種々の用量で（１４．０〜２６．０ｍ１／
Ｋ９）総頚動脈に首側（ＣｒａｎｉａＩ）注射した。相
容度の尺度としてそのつどＥＤ５Ｏを挙げ、これは動物
の５０％において不所望の神経学的症状（痙皐及び死）
が惹起されるような用量である。

ることが明らかである。更に、第２表から本願発明によ
る化合物は一般的な毒性（ＬＤ５Ｏ静注）に関しても、
脳内相容度に関しても比較物質より優れていることは明
らかである。

一般式■の最終生成物は、一般式Ｚ″の化合物を有機又
は無機塩基の存在でアミノ酸と、又はアミノ酸エステル
と反応させ、場合によつては引続き得られたエステルを
鹸化し、かつ所望の場合には得られた酸を生理学的に認
容性の塩基を用いてその塩に変えることによつて製造さ
れる。アミノ酸又はアミノ酸エステルとの反応は殊に−
環状エーテル、例えばジオキサン又はテトラヒドロキシ
中で行なわれる。

出発物質として使用される一般式ｚ″の化合物はドイツ
特許公開公報２０３１７２４号明細書に記載されている
。

例１ ａＮ−（３−メチルアミノカルボニルー５−アセトアミ
ドー２，４，６−トリヨードーベンゾイル）−グリシン
ーメチルエステル３−メチルアミノカルボニルー５−ア
セトア．ミドー２，４，６−トリヨードベンゾイルクロ
リド（Ｒ１−Ｈ，Ｒ２−Ｒ３−ＣＨ３を有する一般式ｚ
″の化合物）０．１モル及びグリシンメチルエステルー
塩酸塩０．２モルをジオキサン７００ｍ１中でトリエチ
ルアミノ０．３モルの添加下４時間６０℃に．加熱し、
次いで室温で拓時間攪拌する。

沈殿を吸引濾過し、水で洗浄し、真空中６０′Ｃで乾燥
する。融点３０９〜３１ｒＣ（分解下）の所望の化合物
４７．３ｇ（６９％）が得られる。分析：Ｃｌ，Ｈｌ４
Ｊ３Ｎ３Ｏ，（６８５．０）計算値：Ｃ２４．５５％Ｈ
２．Ｏ６％Ｊ５５．５８％Ｎ６．ｌ３％実測値：２４．
２７２．１８５５．４７６．００ｂＮ−（３−メチルア
ミノカルボニルー５−アセトアミドー２，４，６−トリ
ヨードーベンゾイル）−グリシンａ）により得られるメ
チルエステルをアルコール中で過剰の１Ｎ苛性ソーダ溶
液の添加下２時間還流加熱し、濃塩酸を用いて生成物を
析出させる。

収量：融点２８８〜２９０′Ｃ（分解下）の６５％物質
は薄層クロマトグラム及びＩＲ（赤外線）吸収スペクト
ルにおいてＮ−（３−メチルアミノカルボニルー５−ア
セトアミドー２，４，６−トリヨードーベンゾイル）グ
リシンと一致する。

例２ ａＮ−（３−メチルアミノカルボニルー５−アセトアミ
ドー２，４，６−トリヨードーベンゾイル）−ＤＬ−ア
ラニンーメチルエステル例１ａと同様にして３−メチル
アミノカルボニルー５−アセトアミドー２，４，６−ト
リヨードーベンゾイルークロリド（Ｒ１＝Ｈ，．Ｒ２＝
Ｒ３＝ＣＨ３である一般式Ｚ″の化合物）とＤＬ−アラ
ニンーメチルエステルー塩酸塩とから製造される。

収率：７４％、融点：２９５〜２９７℃（分解下）。鋒
析：Ｃｌ５Ｈｌ６Ｊ３Ｎ３Ｏ５（６９９．０）汁算値：
Ｃ２５．７７％Ｈ２．３ｌ％Ｊ５４．４６％Ｎ６．Ｏｌ
史測値：２５．７６２．５７５４．０５５．９９ｂＮ−
（３−メチルアミノカルボニルー５−アセトアミドー２
，４，６−トリヨードーベンゾイル）−ＤＬ−アラニン
ａ）により得られたメチルエステルから、例１ｂ中に記
載されているようにアルコール中の１Ｎ水酸化ナトリウ
ム溶液で処理することにより製造される。

反 率：６８％、融点：２８０〜２８１℃（分解下）。

：＞析：Ｃｌ４Ｈｌ４Ｊ３Ｎ３Ｏ５（６８５．０）汁算
値：Ｊ５５．５８％Ｎ６．ｌ３％Ａ６８５起測値：５５
．４５６．０７６７６列３ （Ｎ−（３−メチルアミノカルボニルー５−アセトアミ
ドー２，４，６−トリヨードーベンゾイル）−ザルコシ
ンーメチルエステル３−メチルアミノカルボニルー５−
アセトアミドー２，４，６−トリヨードーベンゾイルク
ロリド（Ｒ１＝Ｈ，Ｒ２＝Ｒ３＝ＣＨ３を有する一般式
ｚの化合物）とザルコシンメチルエステル塩酸塩とから
例１ａに記載されてると同様に製造。

収 率：６７％、融点：約２７５℃（分解下）。

分析：Ｃ，，Ｈ，Ｊ，Ｎ．Ｏ，（６９．９０）計算値：
Ｃ２５．７７％Ｈ２．３ｌ％Ｊ５４．４６％Ｎ６．Ｏｌ
％実測値：２５．７４２．４８５４．３１６．０２ｂＮ
−（３−メチルアミノカルボニルー５−アセトアミドー
２，４，６−トリヨードベンゾイル）−ザルコシン前記
メチルエステルａ）を例ルと同様にしてアルコール中の
ＩＮ水酸化ナトリウム溶液で鹸化することにより収率６
４％で融点２８９〜２９ｒｃ（分解下）で表題化合物が
得られる。

分析：Ｃ，，Ｈ，，Ｊ。

Ｎ。Ｏ。（６８５．０）計算値：Ｊ５５．５８％Ａ６８
５ 実測値：５５．２８６７５ 例４ ａＮ−（３−アミノカルボニルー５−アセトアミドー２
，４，６−トリヨードーベンゾイル）−グリシンーメチ
ルエステル３−アミノカルボニルー５−アセトアミドー
２，４，６−トリヨードーベンゾイルクロリド（Ｒ，＝
Ｒ２＝Ｈ，Ｒ３＝ＣＨ。

を有する一般式Ｚ’の化合物）とグリシン−メチルエス
テル塩酸塩とから例１ａと同様にして製造される。収
率：７４％、融点：２９３〜２９５℃（分解下）分析：
Ｃ，。

Ｈ，Ｊ。Ｎ。Ｏ，（６７１．０）計算値：Ｃ２３．２７
％Ｈｌ．８Ｏ％Ｊ５６．７４％Ｎ６．２６％実測値：２
３．２９２．１２５６．６５６．２７ｂＮ−（３−アミ
ノカルボニルー５−アセトアミドー２，４，６−トリヨ
ードーベンゾイル）−グリシン前記メチルエステルａ）
をアルコール中のＩＮ水酸化ナトリウム溶液を用いて例
１ｂと同様にして鹸化するとにより製造。

収 率：７６％、融点：３１０℃（分解下）。分析：Ｃ
，。

Ｈ，Ｊ。Ｎ．Ｏ５（６５７．０）計算値：Ｃ２ｌ．９３
％Ｈｌ．５４Ｊ５７．９５％Ｎ６．３９％実測値：２２
．２１１．７１５７．７１６．４７計算値：Ａ６５７ 実測値：６５６

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）〔式中、Ｒ
   ＿３及びＲ＿４同一又は異なつており、水素又はメチル
   基を表わし、Ｒは炭素原子数１〜４の低級アルキル基を
   表わし、Ｘは基▲数式、化学式、表等があります▼（こ
   こで、Ｒ＿１及びＲ＿２は同一又は異なつており、水素
   又は炭素原子数１〜４のアルキル基を表わす）を表わす
   〕のトリヨードイソフタル酸モノアミノ酸アミドを製造
   するために、一般式Ｚ′▲数式、化学式、表等がありま
   す▼（Ｚ′）〔式中、Ｒ、Ｒ＿１及びＲ＿２は前記のも
   のを表わす〕の化合物をグリシン、アラニン又はザルコ
   シンのエステルと反応させ、引続き得られたエステルを
   鹸化することを特徴とするトリヨードイソフタル酸−モ
   ノアミノ酸アミドの製法。