JPH0138797B2 - - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/12—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D493/14—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Description
本発明は新規な化合物、この種の化合物に対す
る中間体、この種の化合物を含有する放射性組成
物およびこの種の放射性組成物の使用に関するも
のである。 脈管内および中枢神経系を可視化するための非
イオン性造影剤は複雑な分子である。公知のよう
に、分子中の沃素はＸ−線に対し不透明化をもた
らす。分子の他の部分は沃素原子を移動させるた
めの下部構造を与える。しかしながら、分子の構
造配置は、各種の器管における安定性、溶解性お
よび生物学的安全性を与える上で重要である。安
定な炭素−沃素結合は、大抵の化合物においてこ
れを芳香族核に結合させることにより達成され
る。高度の溶解性ならびに安定性は、適当な可溶
化基と解毒基とを付加することにより分子に付与
される。 脈管内および中枢神経系の非イオン性造影剤に
関し望ましい特徴の幾つかは、しばしば不適合性
であり、したがつてこの種の薬剤は妥協的なもの
である。最良の妥協性を探し出す際、支配的因子
は薬理学的不活性、すなわち生体内安全性と高い
水溶性とである。たとえば、理想的な脈管内また
は中枢神経系非イオン剤は、次の規準を得るため
の努力において妥協を示す。 １ Ｘ−線に対する最大不透明化 ２ 薬理学的不活性 ３ 高水溶性 ４ 安定性 ５ 選択的排泄 ６ 低粘度 ７ 最小浸透効果 本発明の目的は、非イオン性Ｘ−線造影剤を提
供することである。本発明の他の目的は、上記規
準のほぼ全てを満足する非イオン性Ｘ−線造影剤
を提供することである。 本発明は、Ｎ，N′−ビス（２，３−ジヒドロ
キシプロピル）−２，４，６−トリヨード−５−
（２−ケト−Ｌ−グロンアミド）イソフタルアミ
ドに関するものである。Ｎ，N′−ビス（２，３
−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−トリヨ
ード−５−（２−ケト−Ｌ−グロンアミド）イソ
フタルアミドは、下記するような多くの異なる種
類の異性化を受けやすい。本発明は、２−ケト−
グロンアミド部分をＬ型で有する全ての異性体を
包含する。本明細書において、Ｎ，N′−ビス
（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−
トリヨード−５−（２−ケト−Ｌ−グロンアミド）
イソフタルアミドとは、Ｎ，N′−ビス（２，３
−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−トリヨ
ード−５−（２−ケト−Ｌ−グロンアミド）イソ
フタルアミドおよび２−ケト−グロンアミド部分
をＬ−型で有するその全ての異性体を意味する。 また、本発明は、Ｎ，N′−ビス（２，３−ジ
アセトキシプロピル）−５−（２，３：４，６−ジ
−Ｏ−イソプロピリデン−２−ケト−Ｌ−グロン
アミド）−２，４，６−トリヨードイソフタルア
ミド、Ｎ，N′−ビス（２，３−ジヒドロキシプ
ロピル）−５−（２，３：４，６−ジ−Ｏ−イソプ
ロピリデン−２−ケト−Ｌ−グロンアミド）−２，
４，６−トリヨードイソフタルアミドおよび２−
ケト−グロンアミド部分をＬ型で有するその異性
体にも関するものである。さらに、本発明は５−
アミノ−Ｎ，N′−ビス−（２，３−ジアセトキシ
プロピル）−２，４，６−トリヨードベンズアミ
ドおよびその全ての異性体にも関するものであ
る。これらは全て、Ｎ，N′−ビス（２，３−ジ
ヒドロキシプロピル）−２，４，６−トリヨード
−５−（２−ケト−Ｌ−グロンアミド）イソフタ
ルアミドを製造する際に有用な中間体である。 Ｎ，N′−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピ
ル）−２，４，６−トリヨード−５−（２−ケト−
Ｌ−グロンアミド）イソフタルアミドは、糖アミ
ドの光学特性に基いて光学異性を示す。 通常、糖アミドのＬ型が本発明に使用される
が、Ｄ型も同等に使用することができる。 炭素−13核磁気共鳴スペクトル分析法（Ｃ−
13NMR）は、Ｎ，N′−ビス（２，３−ジヒドロ
キシプロピル）−２，４，６−トリヨード−５−
（２−ケト−Ｌ−グロンアミド）イソフタルアミ
ドが環状糖型におけるヘミケタール結合の幾何異
性をも示すことを示した。Ｃ−13NMRスペクト
ルは、水溶液において２−ケト−Ｌ−グロニル部
分がα−ピラノース型とα−フラノース型とで存
在することを示し、さらに開鎖型、β−ピラノー
ス型およびβ−フラノース型が室温において検出
しうる濃度では存在しないこと（これらの型は下
記第表に示す）を示した。また、Ｃ−13NMR
スペクトルは、α−ピラノース環が２種の環型の
主要の環型であり（約90〜96％）、α−フラノー
ス環が少量の環型である（10〜４％）であること
をも示した。各炭素原子に対する化学シフト指示
は、Ｌ−ソルボースについてエス・ジエー・アン
ギアル（S.J.Angyal）およびジー・エス・ベテ
ル（G.S.Bethell）によりなされた指示（オース
トラリア・ジヤーナル・ケミストリー、第29巻、
第1249頁（1976））ならびに２−ケトグロン酸
（キシロ−Ｌ−ヘクスロソン酸）および２−ケト
−Ｌ−グロン酸のメチルエステルについてテイ
ー・シー・クローフオード（T.C.Crawford）お
よびジー・シー・アンドリユース（G.C.
Andrews）によりなされた指示（フアイザー・
ラボラトリース、私的通信）によく一致する。 Ｎ，N′−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピ
ル）−２，４，６−トリヨード−５−（２−ケト−
Ｌ−グロンアミド）イソフタルアミドは各２，３
−ジヒドロキシプロピル側鎖中に偏光中心を有す
るので、下記第表に示す３種の型が存在する。
したがつて、各糖残基の型（αおよびβ−ピラノ
ース、αおよびβ−フラノースならびに開鎖）に
つき３種の化合物が存在する。したがつて、理論
上、Ｎ，N′−ビス（２，３−ジヒドロキシプロ
ピル）−２，４，６−トリヨード−５−（２−ケト
−Ｌ−グロンアミド）イソフタルアミドに対し溶
液中に15種の異性体が存在する。 Ｎ，N′−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピ
ル）−２，４，６−トリヨード−５−（２−ケト−
Ｌ−グロンアミド）イソフタルアミドはＸ−線造
影剤として使用することができる。この造影剤
は、たとえば心臓造影法、冠動脈造影法、大動脈
造影法、脳血管および末梢血管造影法、関節撮影
法、静脈内腎盂造影法および尿路造影法ならびに
背髄造影法を含む各種の放射線法に使用すること
ができる。Ｎ，N′−ビス（２，３−ジヒドロキ
シプロピル）−２，４，６−トリヨード−５−（２
−ケト−Ｌ−グロンアミド）イソフタルアミドの
異性体の混合物も、Ｘ−線造影剤として使用する
ことができる。 本発明の他の特徴は、Ｘ−線造影剤としての
Ｎ，N′−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）
−２，４，６−トリヨード−５−（２−ケト−Ｌ
−グロンアミド）イソフタルアミドを医薬上許容
しうる放射性ベヒクルと共に含有する放射性組成
物である。 医薬上許容しうる放射性ベヒクルは、注射に適
するものたとえば水性緩衡溶液〔たとえばトリス
（ヒドロキシメチル）アミノメタン（およびその
塩）、燐酸塩、クエン酸塩、重炭酸塩など〕、注射
用無菌水、生理食塩水ならびにたとえばCa、
Na、ＫおよびMgのような通常の血漿陽イオンの
塩化物および／または重炭酸塩を含有する調和イ
オン溶液を包含する。その他の緩衝溶液は、レミ
ントン・プラクテイス・オブ・フアーマシー、第
11版、たとえば第170頁に記載されている。これ
らベヒクルはキレート化量、たとえば少量、のエ
チレンジアミンテトラ酢酸、カルシウム二ナトリ
ウム塩または他の医薬上許容しうるキレート化剤
を含有することができる。 医薬上許容しうる放射性ベヒクル、たとえば水
性媒体におけるＮ，N′−ビス（２，３−ジヒド
ロキシプロピル）−２，４，６−トリヨード−５
−（２−ケト−Ｌ−グロンアミド）イソフタルア
ミドの濃度は、使用の特定分野に応じて変化す
る。満足しうるＸ−線可視化を与えるに足る量を
存在させる。たとえば、血管造影法に対し水溶液
を使用する場合、沃素の濃度は通常140〜400mg／
であり、投与量は25〜300mlである。 放射性組成物は、造影剤が動物生体内に約２〜
３時間滞留するように投与されるが、それより短
いまたは長い滞留時間も通常許容できる。たとえ
ば、Ｎ，N′−ビス（２，３−ジヒドロキシプロ
ピル）−２，４，６−トリヨード−５−（２−ケト
−Ｌ−グロンアミド）イソフタルアミドは、動脈
可視化用として便利には水溶液10〜500mlを含有
する瓶もしくはアンプルとして調合することがで
きる。 放射性組成物は、Ｘ−線法における通常の方法
で使用することができる。たとえば選択的冠動脈
造影法の場合、充分な可視化をもたらすのに足る
量の放射線組成物を冠動脈系に注射し、次いでこ
の系を適当な機器、たとえば螢光鏡により走査す
る。 Ｎ，N′−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピ
ル）−２，４，６−トリヨード−５−（２−ケト−
Ｌ−グロンアミド）イソフタルアミドおよび上記
の中間体は、下記する手順に従つて製造すること
ができる。温度は全て摂氏とする。 例 １ Ｎ，N′−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピ
ル）−２，４，６−トリヨード−５−（２−ケト
−Ｌ−グロンアミド）イソフタルアミド（方法
） 製造 Ａ Ｎ，N′−ビス（２，３−ジヒドロキシプ
ロピル）−５−ニトロイソフタルアミド ジメチル−５−ニトロイソフタレート
（、239ｇ、１モル）と３−アミノ−１，２
−プロパンジオール（、グリセリン中85
％、300ｇ、255ｇに相当、2.8モル）とを
MeOH（800ml）中にて20時間加熱還流させ
た（67〜69゜）。MeOHを蒸発除去し（減圧、
50〜60゜）、得られたガム質を水（400ml）中
に溶解させ、そしてこの溶液を蒸発（減圧、
50〜60゜）させて、ガム質残渣（492ｇ）を得
た。この残渣の一部（369ｇ）をMeOH（400
ml）中に加温しながら溶解させ、この溶液を
−10゜にて一晩冷却して結晶生成物を得た。
スラリーを室温で静置させ、冷MeOH（０〜
5゜、300ml）を加えて生成物をゆるめた。こ
の生成物を回収し、冷MeOH（10゜、200ml×
３）にて洗浄し、乾燥した（132.5ｇ、0.37
モル、粗生成物の3/4の純度に換算して収率
49.5％）。この生成物は、薄層クロマトグラ
フイー（tlc）分析（系：１、トルエン／２
−ブタノン／HCO2H；70／25／５；系：
２、EtOAc／MeOH／AcOH；10／５／１）
により１スポツトを示した。この生成物を次
の水素化および沃素化反応に使用した。生成
物の一部を、材料（44ｇ）を沸とうMeOH
（500ml）中に溶解させかつこの溶液を−10゜
に冷却することにより、再結晶させた。生成
物を集め、乾燥した（60゜、真空）（30ｇ）、
融点129〜133゜、報告融点128〜132゜（ドイツ
公開公報第2726196号、ニエガード・アン
ド・カンパニーＡ／Ｓ）。 Ｂ ５−アミノ−Ｎ，N′−ビス（２，３−ジ
ヒドロキシプロピル）−２，４，６−トリヨ
ードイソフタルアミド 化合物（89.25ｇ、0.25モル）を２水
素化用フラスコ中において水（1.25）中に
懸濁させ、濃塩酸（21ml）と５％Pd／Ｃ（2.7
ｇ）とを加え、この溶液をスワールさせた。
溶液をパールシエーカー中で2.5時間水素化
にかけた。次いで溶液を過し、液を機械
撹拌機と凝縮器と滴下斗と温度計とを備え
た３の三首フラスコに入れた。溶液を撹拌
し、80℃に加熱しそしてNaICl2溶液
（2.35N、351ml、0.825モル）を80〜90゜にて
１時間かけてゆつくり加えた。次いで、溶液
を80〜90゜にて2.5時間加熱し、室温で一晩撹
拌した。 溶液（1.85）を50〜60゜で濃縮して450ml
となし、濃縮の際沈殿した固形物（NaCl）
を過により除去した。液をEtOAc（400
ml）で洗浄し、250mlまで濃縮して、より多
量のNaClを沈殿させた。NaClを除去し、そ
して液を蒸発乾固させてガラス状残渣
（177ｇ）を得た。この残渣（168ｇ）を沸と
うMeOH（500ml）中に溶解させ、溶液を撹
拌されているイソプロピルアルコール
（iPrOH）（１）中に滴下させた。若干の
ガム状物質が溶液から沈殿した。上澄液をデ
カントし、室温まで冷却し、そして50℃かつ
減圧下にて800mlまで濃縮した。この濃縮の
間、生成物が沈殿した。溶液を室温まで冷却
し、生成物を集めて乾燥した（55.3ｇ、P1と
しての生成物）。 上記のガム状物質を沸とうMeOH（300ml）
中に溶解し、この溶液を撹拌されている熱
iPrOH（70゜、900ml）中に滴下した。温上澄
液を少量のガム質沈殿からデカントし、濃縮
（40〜50゜、減圧）して800mlにした。濃縮の
間、より多量の生成物が沈殿した。スラリー
を室温まで冷却し、化合物を集めて乾燥した
（36.0ｇ、P2としての生成物）。 ２つの生成物P1およびP2は薄層クロマト
（tlc）分析により実質上１つのスポツトを示
し、かつ同一のRf値を有した（tlc系１：
CHCl3／MeOH、70／30；系２：EtOAc／
MeOH／AcOH、10／５／１）。これら生成
物を合して91.3ｇ（0.13モル、粗生成物168
ｇの精製に基いて収率54.6％）の物質を得
た。NMRデータは、指示した構造と一致
した。 生成物3.0ｇを沸とうiPrOHから再結晶さ
せた。再結晶した化合物は178〜183゜で焼結
し、183〜186゜で溶融しそして210〜220゜で分
解した。この化合物は177〜179゜で焼結しか
つ195゜で分解すると報告された（ドイツ公開
公報2726196号、ニエガード・アンド・カン
パニーＡ／Ｓ）。 Ｃ ５−アミノ−Ｎ，N′−ビス（２，３−ジ
アセトキシプロピル）−２，４，６−トリヨ
ードイソフタルアミド 化合物（88.13ｇ、0.125モル）をピリジ
ン（300ml）中に溶解させ、この撹拌溶液に
Ac2O（63.82ｇ、0.625モル）をゆつくり加え
た。氷浴を時々使用して反応混合物を45゜以
下に保つた。Ac2Oの添加后、反応混合物を
室温で一晩（16時間）撹拌させた。 次いで、反応混合物を撹拌水（４）中に
ゆつくり滴下し、そして溶液を室温で１時間
撹拌した（PH5.8）。この溶液を濃塩酸（320
ml）にてPH２に調整し、CHCl3（１および
500ml×２）にて抽出した。CHCl3抽出液を
合し、水洗し（800ml×２）、無水Na2SO4で
脱水しかつ蒸発させて（50〜60゜、減圧）、白
色のガラス状生成物を得た。この生成物を減
圧下に60゜で乾燥し（５時間）、102.0ｇ
（0.1168モル、収率93.5％）の物質を得た。
tlc（薄層クロマトグラフイー）分析は、２種
の系すなわち(1)EtOAc／CH2Cl2、30／20；
(2)EtOAc／CHCl3／AcOH、30／20／１に
おいて、実質的に１つのスポツトを示した。
NMRデータは構造と一致した。 Ｄ Ｎ，N′−ビス（２，３−ジアセトキシプ
ロピル）−５−（２，３：４，６−ジ−Ｏ−イ
ソプロピリデン−２−ケト−Ｌ−グロンアミ
ド）−２，4.6−トリヨード−イソフタルアミ
ド CaCl2乾燥管と機械撹拌機と反応溶液中に
達する温度計とを備えた２フラスコにおい
て、化合物（146.14ｇ、0.5モル、ホフマ
ン−ラロツシエ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセト
アミド（DMAC）（500ml）中にて−10゜（メ
タノール−氷浴）に冷却した。この撹拌溶液
に塩化チオニル（0.9モル、107.1ｇ、65.4ml）
を滴加し、反応温度を−５〜−10゜に保つた。
添加（約１時間）后、反応混合物を−10〜−
5゜で１時間、0゜で数秒かつ０〜10゜で３時間撹
拌した。次いで溶液を0゜に冷却し、化合物
（87.3ｇ、0.1モル）を粉末として加え、
DMAC70mlを用いてフラスコの壁部から粉
末を洗い入れた。氷水浴を除去して、反応混
合物を室温にて連続４日間撹拌した。 反応混合物を、泡溶液の溢出が起こらない
ように、撹拌されている５％NaHCO3（6.5
）中にゆつくり注ぎ入れた。この添加の
際、若干のガム状物質が沈殿した。溶液を30
分間撹拌し、CHCl3（1.2および0.6×２）
で抽出した。合したCHCl3層を５％
NaHCO3（３および1.5）および飽和
NaCl（1.2×２）で洗浄し、無水Na2SO4
（550ｇ）で脱水し蒸発させて（55゜、減圧下）
ガラス状固体（124.5ｇ、DMACの存在のた
め粗収率＞100％）を得た。この粗生成物を、
残留DMACを除去することなく次の加水分
解反応に使用した。生成物は、tlc分析（系
１：EtOAc／CHCl3／AcOH、30／20／
１；２：EtOAc／CH2Cl2、30／20）により
実質的に１つのスポツトを示した。NMRデ
ータは、指示した構造に一致した。 Ｅ Ｎ，N′−ビス（２，３−ジヒドロキシプ
ロピル）−２，４，６−トリヨード−５−（２
−ケト−Ｌ−グロンアミド）イソフタルアミ
ド MeOH（600ml）中の化合物（工程Ｄか
らの粗生成物、124.5ｇ、理論重量112.9ｇ、
0.1モル）を無水Na2CO3（26.5ｇ、0.25モル）
含有の水（600ml）にて希釈し、この溶液を
室温で２時間撹拌して酢酸基を加水分解しか
つＮ，N′−ビス（２，３−ジヒドロキシプ
ロピル）−２−（２，３：４，６−ジ−Ｏ−イ
ソプロピリデン−２−ケト−Ｌ−グロンアミ
ド）−２，４，６−トリヨードイソフタルア
ミドを与えた。次いでこの溶液（PH10.7）を
CF3CO2H（75ml）でPH1.0まで酸性化させ、
78℃にて17時間還流させた。 溶液を600mlまで濃縮し、CHCl3−iPrOH
（３：１、600mlおよび400ml×２）で洗浄し、
そして400mlまで濃縮した。溶液を、1.5の
IR−120（商品名アンバライトとしてマリン
クロツト社により市販されている樹脂、
1.75meq H+／ml）を含むイオン交換塔（寸
法：５×20cm）に通した。MeOH−H2O
（１：１）を溶剤として使用し、12画分（200
〜300ml）を集めた。生成物を含有する画分
（３〜10）を合し、蒸発させて（60〜65゜、減
圧下）、ガラス状固体（94.8ｇ）を得た。こ
の生成物は、tlc分析（系：CHCl3／
MeOH／AcOH、70／30／２）により、よ
り高いRfの少量の不純物を有する主たるス
ポツトを示した。固形物を沸とうMeOH
（550ml）中に溶解させ、溶液を撹拌されてい
る熱（約60゜）iPrOH（1.1）中に滴下した。
化合物が直ちに白色粉末として沈殿した。ス
ラリーを、室温まで冷却させながら連続的に
撹拌し、生成物を集めた。生成物を沸とう
MeOH（800ml）中に再溶解させ、撹拌され
ている熱（60゜）iPrOH（1.1）中に滴下し
た。得られたスラリーを、室温まで冷却させ
ながら連続的に撹拌し、生成物を集めた（86
ｇ）。この生成物を再び沸とうMeOH（700
ml）中に溶解させ、溶液を撹拌されている熱
（60゜）iPrOH（1.4）中に滴下した。得られ
たスラリーを室冷まで冷却させながら撹拌
し、生成物を集めた。 生成物を水（注射用無菌水、１）に溶解
させた。溶液を、減圧下55゜にて約800mlまで
濃縮し、活性炭（ダルコＧ−60、7.0ｇ）に
より室温で一晩処理した。溶液を過し（先
ずワツトマン４番紙を通し、次いでミリポ
ア0.22μ紙を通して）、透明な液を減圧下
50〜60゜で蒸発させて白色のガラス状固体を
得た。生成物を減圧下50〜60゜で５時間乾燥
し、重量は53.0ｇであつた（収率60％）。こ
の化合物は190〜195゜で軟化し、約220゜以上
で分解する。tlc分析は、３種の系〔(1)ｎ−
BuOH／H2O／AcOH、100／30／50；(2)
iBuOH／iPrOH／濃NH4OH、10／４／
４；(3)CHCl3／CH3OH／AcOH、70／30／
２〕において、生成物につき１つのスポツト
を示した。NMRおよびIRデータは、指示し
た構造と一致した。元素分析：
C20H26I3N3O12に対する計算値Ｃ、27.26；
Ｈ、2.97；Ｉ、43.21；Ｎ、4.77：実測値Ｃ、
26.92；Ｈ、3.15；Ｉ、42.92；Ｎ、4.40。こ
の化合物は水に対し高度に可溶性であり（
100％）、tlcおよびlc分析により水溶液中で
安定である。 例 ２ Ｎ，N′−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピ
ル）−２，４，６−トリヨード−５−（２−ケト
−Ｌ−グロンアミド）イソフタルアミド（方法
） Ａ ３−アミノ−１，２−プロパンジオールの
合成 ClCH2CHOHCH2OH＋H3N＋NaOH→H2NCH2CHOHCH2OH＋H2O
＋NaCl 氷浴と機械撹拌機とドライアイス凝縮器と温度
計とガス導入管とを備えた22反応フラスコにメ
タノール（14）を入れた。水酸化ナトリウム
（600ｇ、15.0モル）を加え、溶液温度が15℃以下
に下がつたら気体の無水アンモニア（4350ml、
3900ｇ、230モル）を溶液レベルが所定の標線に
達するまで加えた。次いで３−クロロ−１，２−
プロパンジオール（1650ｇ、15.0モル）を加え、
氷浴と凝縮器とを除去し、そして撹拌を20時間続
けた。（最終温度は20℃であつた）。ロータリーエ
バポレーターでの大気圧蒸留により溶液容量を３
に減少させ、沈殿したNaClを過しそしてメ
タノール（３）で洗浄した。有機溶液を合して
再び容量３まで濃縮し、イソプロパノール
（1.5）を加えた。塩化ナトリウム沈殿を過
し、イソプロパノール（250ml）で洗浄し、有機
溶液を合して分留した。残渣の蒸留（129゜〜145
℃、４mm）により、３−アミノ−１，２−プロパ
ンジオール（772ｇ、57％）が淡橙色油状物）と
して得られた。この物質はtlcにより１スポツト
（Rf＝0.23）であつた（商品名クロマール
（ChromAR）プレートとしてマリンクロツト社
により市販されているプレートと、70：30：２の
クロロホルム：メタノール：酢酸と、硫酸／炭
化・可視化とを使用）。 Ｂ Ｎ，N′−ビス（２，３−ジヒドロキシプ
ロピル）−５−ニトロイソフタルアミドの合
成 上記工程Ａに示した手順により製造したア
ミン（893ｇ、9.8モル）とジエステル
（838ｇ、3.5モル）とをメタノール（2.8）
中で混合し、７時間加熱還流させた。最後の
0.5時間、メタノールを留出させた（〜400
ml）。溶液を−10゜にて16時間冷却した後、固
体を過し、メタノール（１）で洗浄し、
乾燥して所望のアミド（189ｇ、15％）を
得た。 エーテル（400ml）を母液に加えた。この
溶液を−10゜にて６時間冷却した後、固体を
過し、メタノールで洗浄し、風乾して追加
のアミド（286ｇ、23％）を得た。 母液を−10゜で４日間冷却して過した。
固体を過し、メタノール（500ml）で洗浄
し、70゜で一晩乾燥して追加の生産物（486
ｇ、39％）を得た。全収量は961ｇ（77％）
であつた。tlc分析（商品名クロマールプレ
ートとしてマリンクロツト社により市販され
ているプレートと10：５：１の酢酸エチル／
メタノール／酢酸、Rf＝0.65とを使用）は、
少量（＜２％）の基線物質を有する主として
単一のスポツトを示した。 Ｃ ５−アミノ−Ｎ，N′−ビス（２，３−ジ
ヒドロキシプロピル）−２，４，６−トリヨ
ードイソフタルアミドの合成 上記工程Ｂに示した手順により製造したニ
トロジアミド（211.0ｇ、0.59モル）を２
パールシエーカー中の水（1.2）に懸濁
させ、濃塩酸（50ml）を加え次いで５％
Pd／Ｃ（6.4ｇ）を触媒として加えた。雰囲気
を水素で置換し、水素雰囲気下15〜45psiに
てガス吸収が止むまで反応器を振とうさせた
（約3.5時間）。触媒を過して水（50ml）に
より洗浄した。 得られた無色の水溶液を、機械撹拌機と添
加斗と温度計と油浴とを備えた３の三首
丸底フラスコに移し、80℃に加熱した。ナト
リウムイオドジクロライド（2.42モル溶液
805ml、1.95モル）を45分間かけて加え、そ
の間温度を80〜82℃に保つた。次いで83〜85
℃にて撹拌を2.5時間続け、反応物を室温に
て16時間静置し、種晶を入れて−５℃で24時
間静置した。固体を別し、水（１）で洗
浄し、風乾して所望の化合物（280.4ｇ、
67％）を淡桃色の固体として得た。tlc分析
（商品名クロマールプレートとしてマリンク
ロツト社により市販されているプレートと
70：30：２のクロロホルム：メタノール：酢
酸、Rf＝0.70とを使用）は、単一の化合物し
か存在しないことを示した。 Ｄ ５−アミノ−Ｎ，N′−ビス（２，３−ジ
アセトキシプロピル）−２，４，６−トリヨ
ードイソフタルアミドの合成 温度計と機械撹拌機と添加斗とを備えた
３の三首丸底フラスコにおいて、上記工程
Ｃと同様に製造されたテトラオール（530
ｇ、0.752モル）とピリジン（1800ml）とを
混合した。次いで無水酢酸（384ｇ、3.76モ
ル、5.0当量）を20分間かけて加え、氷水浴
を使用して温度を45℃以下に保つた。次いで
油浴を使用し、反応物を40〜45℃にて１時
間、次いで室温にて17時間撹拌した。 反応混合物を急速撹拌しながら氷水（12
）中に注ぎ入れ、30分間撹拌した。生成し
たガム物質から水溶液をデカントし、クロロ
ホルム（１）で３回抽出した。有機抽出液
を合してガム物質に加え、冷飽和重炭酸ナト
リウム溶液（12）と共に30分間撹拌した。
層を分離させ、水溶液をクロロホルム（500
ml）で抽出した。有機溶液を合し、冷希塩酸
（10％、２）で４回洗浄した。この有機溶
液を硫酸ナトリウムで脱水し、過しそして
ロータリーエバポレーターで蒸発させて、テ
トラアセテート（659ｇ、100％）を淡紫色
泡体として得た。tlc分析（商品名クロマー
ルプレートとしてマリンクロツト社により市
販されているプレートと30：20：１の酢酸エ
チル：クロロホルム：酢酸、Rf＝0.34とを使
用）は、生成物が純度98％（推定）であつて
Rf0.10（１％）と0.05（１％）との２種の不純
物を含むことを示した。この物質は、さらに
精製することなく使用することができた。 Ｅ Ｎ，N′−ビス（２，３−ジアセトキシプ
ロピル）−２−（２，３：４，６−ジ−Ｏ−イ
ソプロピリデン−２−ケト−Ｌ−グロンアミ
ド）−２，４，６−トリヨードイソフタルア
ミドの合成 温度計と機械撹拌機と添加斗と乾燥管と
を備えた12の三首丸底フラスコにおいて、
ジアセトン−２−ケト−Ｌ−グロン酸一水和
物（1200.0ｇ、4.11モル）とDMAC（2750
ml）とを混合した。この溶液を−10℃に冷却
し、塩化チオニル（876.6ｇ、7.37モル）を
70分間かけて加え、反応温度を−10℃〜−５
℃に保つた。添加が終つた後、撹拌を−10〜
−５℃で１時間、−５〜０℃で１時間および
０〜10℃で１時間続けた。溶液を0゜に冷却
し、アミン（715.5ｇ、0.819モル、1.0当
量）を粉末として加え、次いでDMAC（380
ml）を追加した。室温で17時間撹拌した後、
暗色反応物を冷飽和重炭酸ナトリウム溶液
（40）中に注意深く注ぎ入れ、この混合物
を15分間撹拌した後、酢酸エチル（８）を
加えた。得られた混合物をさらに30分間撹拌
し、層を分離させた。水性部分を酢酸エチル
（４）でさらに２回抽出し、有機抽出液を
合して飽和重炭酸ナトリウム溶液（２）で
２回および水（１）で１回洗浄し、硫酸ナ
トリウムで脱水した。過しかつロータリー
エバポレーターで蒸発させると、化合物
（881.7ｇ、96％）が固形の褐色泡体として得
られた。tlc分析（メルク社により市販され
ているプレートと２回の展開、すなわちクロ
ロホルムで１回および次いで酢酸エチルで１
回とを使用）は、Rf値がそれぞれ0.86、
0.76、0.27、0.18および0.00の少量の不純物
を含む主として１つの化合物（Rf＝0.69）を
示した。tlc分析により少なくとも純度90％
であつたこの物質を、さらに精製することな
く使用した。 Ｆ Ｎ，N′−ビス（２，３−ジヒドロキシプ
ロピル）−２，４，６−トリヨード−５−（２
−ケト−Ｌ−グロンアミド）イソフタルアミ
ドの合成 上記工程Ｅに示した手順に従つて製造した
化合物（1092.5ｇ、0.967モル、１当量）
を、機械撹拌機と温度計と還流凝縮器と加熱
用外套とを備えた12の三首丸底フラスコに
おいて、メタノール（4.8）中に溶解させ
た。次いで水（4.8）を加え、次いでトリ
フルオロ酢酸（550ｇ、4.82モル）を加えた。
反応物を24時間加熱還流させた（ポツト温度
66〜70℃）。次いで、tlc分析（商品名クロマ
ールプレートとしてマリンクロツト社より市
販されているプレートと70：30：２のクロロ
ホルム：メタノール：酢酸とを使用）は、反
応が完結していることを示し、したがつて溶
媒をロータリーエバポレーターで除去して泡
状残留物（908ｇ）を得た。この物質を60゜の
メタノール（5.3）中に溶解し、得られた
溶液を60゜の２−プロパノール（10.6）に
ゆつくり（5.5時間）加えた。60゜にて15分間
急速撹拌し、次いで氷水浴を用いてさらに45
分間（反応温度25℃）撹拌した。この固体を
過し、２−プロパノール（1.5）で洗浄
し、ゴム板で圧縮乾燥させ、そして開放皿中
で一晩乾燥して湿めつた淡黄色粉末（983ｇ、
115％）を得た。１回結晶化させた生成物を
60゜のメタノール（7.5）中に溶解させ、得
られた溶液を60゜の２−プロパノール（10.6
）に徐々に加えた（４時間）。60℃にて30
分間撹拌した後、混合物を氷浴中で22゜まで
冷却し（45分間）、次いで固体を過し、２
−プロパノール（1.5）で洗浄し、圧縮乾
燥させ、そして一晩風乾して淡黄色のまだ湿
めつている粉末（908ｇ）を得た。 ２回沈殿させた物質を水（４）中に溶解
し、木炭（商品名ダルゴＧ−60として市販、
48ｇ）と共に30分間撹拌した。木炭を過し
た後、水（200ml）で洗浄し、PHを5.10にし
た。次いで混床樹脂（バルンステツド・カン
パニーD5041混合樹脂カートリツジ、742ｇ）
を加え、この溶液を室温で１時間撹拌した
後、樹脂を過しそして水（１）で３回洗
浄した。水溶液を合して木炭（48ｇ）と共に
さらに４回30分間撹拌した。各処理の後、溶
液を過し、そして木炭を水（100ml）で洗
浄した。最終の木炭処理の後、商品名ミリポ
アとして市販されているフイルター（0.22μ）
を使用して溶液を過し、前回に調製した物
質と合し、そして減圧乾燥させた。合計収量
はオフホワイト（桃色）泡体としての化合物
の644ｇ（収率46％）であつた。 分析結果 １ 外観：僅かに灰色がかつた白色のガラス状粉
末 ２ 溶解度：100w／ｖ％ ３ PH：5w／ｖ％溶液として5.58 ４ LOD：カールフイツシヤー滴定により3.14％ ５ Tlc：10：３：５のｎ−ブタノール：水：酢
酸において１スポツト（Rf＝0.56）70：30：２
のクロロホルム：メタノール：酢酸において１
スポツト（Rf＝0.16）。 ６ Lc：水（＋酢酸にてPH4.13）で１ピーク（滞
留時間＝11.5分間）、流速1.0ml／min。 ７ NMR：指示した構造に一致 ８ IR：指示した構造に一致 ９ 元素分析：C20H26I3N3O12に対する 計算値：Ｃ、27.26；Ｈ、2.97；Ｉ、43.21； Ｎ、4.77。 実測値：Ｃ、27.22；Ｈ、3.33；Ｉ、42.32； Ｎ、4.92。 例 ３ 放射線写真観察 雄ねずみ（20ｇ）をナトリウムベントバルビタ
ール（60mg／Kg、i.p.；ジアブタール 、ダイヤ
モンドラボラトリース社）により麻酔した。方法
により製造したＮ，N′−ビス（２，３−ジヒ
ドロキシプロピル）−２，４，６−トリヨード−
５−（２−ケト−Ｌ−グロンアミド）イソフタル
アミド10000mg／Kg（28％溶液）を側尾静脈
を介して0.5ml／minの速度で静脈注射した。投
与直後に、心臓脈管系および腎臓排泄系の不透明
化につき側方位および腹面−背面位にて全身体の
放射線写真をとつた。 ベントバルビタール麻酔された雄ラツテに、方
法で製造された140mg／KgのＮ，N′−ビス
（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−
トリヨード−５−（２−ケト−Ｌ−グロンアミド）
イソフタルアミド（28％溶液）を大脳槽内投与
した。造影剤投与の直後および３分間後、大脳
槽、脳底槽および脳蜘網膜下部の良好な可視化を
もつて、頭部および胸部の側方放射線写真が得ら
れた。 例 ４ 方法により製造したＮ，N′−ビス（２，３
−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−トリヨ
ード−５−（２−ケト−Ｌ−グロンアミド）イソ
フタルアミド（生産物）につき、下記の薬理学的
検討を行なつた。 １ ねずみにおける急性静脈内毒性 生産物の溶液を若い成体の雄および雌スイス
ねずみの側尾静脈に１ml／min、の速度で注射
した。注射后、これら動物を直接反応につき観
察すると、共に、７日間にわたり毎日観察を行
なつた。LD50値はリツチフイールドおよびウ
イルコクソンの方法（ジヤーナル・フアーマコ
ロジー・エキスペリメンタル・テラピー、第96
巻、第99〜113頁、1949）により計算して下記
の結果を得た。
る中間体、この種の化合物を含有する放射性組成
物およびこの種の放射性組成物の使用に関するも
のである。 脈管内および中枢神経系を可視化するための非
イオン性造影剤は複雑な分子である。公知のよう
に、分子中の沃素はＸ−線に対し不透明化をもた
らす。分子の他の部分は沃素原子を移動させるた
めの下部構造を与える。しかしながら、分子の構
造配置は、各種の器管における安定性、溶解性お
よび生物学的安全性を与える上で重要である。安
定な炭素−沃素結合は、大抵の化合物においてこ
れを芳香族核に結合させることにより達成され
る。高度の溶解性ならびに安定性は、適当な可溶
化基と解毒基とを付加することにより分子に付与
される。 脈管内および中枢神経系の非イオン性造影剤に
関し望ましい特徴の幾つかは、しばしば不適合性
であり、したがつてこの種の薬剤は妥協的なもの
である。最良の妥協性を探し出す際、支配的因子
は薬理学的不活性、すなわち生体内安全性と高い
水溶性とである。たとえば、理想的な脈管内また
は中枢神経系非イオン剤は、次の規準を得るため
の努力において妥協を示す。 １ Ｘ−線に対する最大不透明化 ２ 薬理学的不活性 ３ 高水溶性 ４ 安定性 ５ 選択的排泄 ６ 低粘度 ７ 最小浸透効果 本発明の目的は、非イオン性Ｘ−線造影剤を提
供することである。本発明の他の目的は、上記規
準のほぼ全てを満足する非イオン性Ｘ−線造影剤
を提供することである。 本発明は、Ｎ，N′−ビス（２，３−ジヒドロ
キシプロピル）−２，４，６−トリヨード−５−
（２−ケト−Ｌ−グロンアミド）イソフタルアミ
ドに関するものである。Ｎ，N′−ビス（２，３
−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−トリヨ
ード−５−（２−ケト−Ｌ−グロンアミド）イソ
フタルアミドは、下記するような多くの異なる種
類の異性化を受けやすい。本発明は、２−ケト−
グロンアミド部分をＬ型で有する全ての異性体を
包含する。本明細書において、Ｎ，N′−ビス
（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−
トリヨード−５−（２−ケト−Ｌ−グロンアミド）
イソフタルアミドとは、Ｎ，N′−ビス（２，３
−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−トリヨ
ード−５−（２−ケト−Ｌ−グロンアミド）イソ
フタルアミドおよび２−ケト−グロンアミド部分
をＬ−型で有するその全ての異性体を意味する。 また、本発明は、Ｎ，N′−ビス（２，３−ジ
アセトキシプロピル）−５−（２，３：４，６−ジ
−Ｏ−イソプロピリデン−２−ケト−Ｌ−グロン
アミド）−２，４，６−トリヨードイソフタルア
ミド、Ｎ，N′−ビス（２，３−ジヒドロキシプ
ロピル）−５−（２，３：４，６−ジ−Ｏ−イソプ
ロピリデン−２−ケト−Ｌ−グロンアミド）−２，
４，６−トリヨードイソフタルアミドおよび２−
ケト−グロンアミド部分をＬ型で有するその異性
体にも関するものである。さらに、本発明は５−
アミノ−Ｎ，N′−ビス−（２，３−ジアセトキシ
プロピル）−２，４，６−トリヨードベンズアミ
ドおよびその全ての異性体にも関するものであ
る。これらは全て、Ｎ，N′−ビス（２，３−ジ
ヒドロキシプロピル）−２，４，６−トリヨード
−５−（２−ケト−Ｌ−グロンアミド）イソフタ
ルアミドを製造する際に有用な中間体である。 Ｎ，N′−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピ
ル）−２，４，６−トリヨード−５−（２−ケト−
Ｌ−グロンアミド）イソフタルアミドは、糖アミ
ドの光学特性に基いて光学異性を示す。 通常、糖アミドのＬ型が本発明に使用される
が、Ｄ型も同等に使用することができる。 炭素−13核磁気共鳴スペクトル分析法（Ｃ−
13NMR）は、Ｎ，N′−ビス（２，３−ジヒドロ
キシプロピル）−２，４，６−トリヨード−５−
（２−ケト−Ｌ−グロンアミド）イソフタルアミ
ドが環状糖型におけるヘミケタール結合の幾何異
性をも示すことを示した。Ｃ−13NMRスペクト
ルは、水溶液において２−ケト−Ｌ−グロニル部
分がα−ピラノース型とα−フラノース型とで存
在することを示し、さらに開鎖型、β−ピラノー
ス型およびβ−フラノース型が室温において検出
しうる濃度では存在しないこと（これらの型は下
記第表に示す）を示した。また、Ｃ−13NMR
スペクトルは、α−ピラノース環が２種の環型の
主要の環型であり（約90〜96％）、α−フラノー
ス環が少量の環型である（10〜４％）であること
をも示した。各炭素原子に対する化学シフト指示
は、Ｌ−ソルボースについてエス・ジエー・アン
ギアル（S.J.Angyal）およびジー・エス・ベテ
ル（G.S.Bethell）によりなされた指示（オース
トラリア・ジヤーナル・ケミストリー、第29巻、
第1249頁（1976））ならびに２−ケトグロン酸
（キシロ−Ｌ−ヘクスロソン酸）および２−ケト
−Ｌ−グロン酸のメチルエステルについてテイ
ー・シー・クローフオード（T.C.Crawford）お
よびジー・シー・アンドリユース（G.C.
Andrews）によりなされた指示（フアイザー・
ラボラトリース、私的通信）によく一致する。 Ｎ，N′−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピ
ル）−２，４，６−トリヨード−５−（２−ケト−
Ｌ−グロンアミド）イソフタルアミドは各２，３
−ジヒドロキシプロピル側鎖中に偏光中心を有す
るので、下記第表に示す３種の型が存在する。
したがつて、各糖残基の型（αおよびβ−ピラノ
ース、αおよびβ−フラノースならびに開鎖）に
つき３種の化合物が存在する。したがつて、理論
上、Ｎ，N′−ビス（２，３−ジヒドロキシプロ
ピル）−２，４，６−トリヨード−５−（２−ケト
−Ｌ−グロンアミド）イソフタルアミドに対し溶
液中に15種の異性体が存在する。 Ｎ，N′−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピ
ル）−２，４，６−トリヨード−５−（２−ケト−
Ｌ−グロンアミド）イソフタルアミドはＸ−線造
影剤として使用することができる。この造影剤
は、たとえば心臓造影法、冠動脈造影法、大動脈
造影法、脳血管および末梢血管造影法、関節撮影
法、静脈内腎盂造影法および尿路造影法ならびに
背髄造影法を含む各種の放射線法に使用すること
ができる。Ｎ，N′−ビス（２，３−ジヒドロキ
シプロピル）−２，４，６−トリヨード−５−（２
−ケト−Ｌ−グロンアミド）イソフタルアミドの
異性体の混合物も、Ｘ−線造影剤として使用する
ことができる。 本発明の他の特徴は、Ｘ−線造影剤としての
Ｎ，N′−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）
−２，４，６−トリヨード−５−（２−ケト−Ｌ
−グロンアミド）イソフタルアミドを医薬上許容
しうる放射性ベヒクルと共に含有する放射性組成
物である。 医薬上許容しうる放射性ベヒクルは、注射に適
するものたとえば水性緩衡溶液〔たとえばトリス
（ヒドロキシメチル）アミノメタン（およびその
塩）、燐酸塩、クエン酸塩、重炭酸塩など〕、注射
用無菌水、生理食塩水ならびにたとえばCa、
Na、ＫおよびMgのような通常の血漿陽イオンの
塩化物および／または重炭酸塩を含有する調和イ
オン溶液を包含する。その他の緩衝溶液は、レミ
ントン・プラクテイス・オブ・フアーマシー、第
11版、たとえば第170頁に記載されている。これ
らベヒクルはキレート化量、たとえば少量、のエ
チレンジアミンテトラ酢酸、カルシウム二ナトリ
ウム塩または他の医薬上許容しうるキレート化剤
を含有することができる。 医薬上許容しうる放射性ベヒクル、たとえば水
性媒体におけるＮ，N′−ビス（２，３−ジヒド
ロキシプロピル）−２，４，６−トリヨード−５
−（２−ケト−Ｌ−グロンアミド）イソフタルア
ミドの濃度は、使用の特定分野に応じて変化す
る。満足しうるＸ−線可視化を与えるに足る量を
存在させる。たとえば、血管造影法に対し水溶液
を使用する場合、沃素の濃度は通常140〜400mg／
であり、投与量は25〜300mlである。 放射性組成物は、造影剤が動物生体内に約２〜
３時間滞留するように投与されるが、それより短
いまたは長い滞留時間も通常許容できる。たとえ
ば、Ｎ，N′−ビス（２，３−ジヒドロキシプロ
ピル）−２，４，６−トリヨード−５−（２−ケト
−Ｌ−グロンアミド）イソフタルアミドは、動脈
可視化用として便利には水溶液10〜500mlを含有
する瓶もしくはアンプルとして調合することがで
きる。 放射性組成物は、Ｘ−線法における通常の方法
で使用することができる。たとえば選択的冠動脈
造影法の場合、充分な可視化をもたらすのに足る
量の放射線組成物を冠動脈系に注射し、次いでこ
の系を適当な機器、たとえば螢光鏡により走査す
る。 Ｎ，N′−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピ
ル）−２，４，６−トリヨード−５−（２−ケト−
Ｌ−グロンアミド）イソフタルアミドおよび上記
の中間体は、下記する手順に従つて製造すること
ができる。温度は全て摂氏とする。 例 １ Ｎ，N′−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピ
ル）−２，４，６−トリヨード−５−（２−ケト
−Ｌ−グロンアミド）イソフタルアミド（方法
） 製造 Ａ Ｎ，N′−ビス（２，３−ジヒドロキシプ
ロピル）−５−ニトロイソフタルアミド ジメチル−５−ニトロイソフタレート
（、239ｇ、１モル）と３−アミノ−１，２
−プロパンジオール（、グリセリン中85
％、300ｇ、255ｇに相当、2.8モル）とを
MeOH（800ml）中にて20時間加熱還流させ
た（67〜69゜）。MeOHを蒸発除去し（減圧、
50〜60゜）、得られたガム質を水（400ml）中
に溶解させ、そしてこの溶液を蒸発（減圧、
50〜60゜）させて、ガム質残渣（492ｇ）を得
た。この残渣の一部（369ｇ）をMeOH（400
ml）中に加温しながら溶解させ、この溶液を
−10゜にて一晩冷却して結晶生成物を得た。
スラリーを室温で静置させ、冷MeOH（０〜
5゜、300ml）を加えて生成物をゆるめた。こ
の生成物を回収し、冷MeOH（10゜、200ml×
３）にて洗浄し、乾燥した（132.5ｇ、0.37
モル、粗生成物の3/4の純度に換算して収率
49.5％）。この生成物は、薄層クロマトグラ
フイー（tlc）分析（系：１、トルエン／２
−ブタノン／HCO2H；70／25／５；系：
２、EtOAc／MeOH／AcOH；10／５／１）
により１スポツトを示した。この生成物を次
の水素化および沃素化反応に使用した。生成
物の一部を、材料（44ｇ）を沸とうMeOH
（500ml）中に溶解させかつこの溶液を−10゜
に冷却することにより、再結晶させた。生成
物を集め、乾燥した（60゜、真空）（30ｇ）、
融点129〜133゜、報告融点128〜132゜（ドイツ
公開公報第2726196号、ニエガード・アン
ド・カンパニーＡ／Ｓ）。 Ｂ ５−アミノ−Ｎ，N′−ビス（２，３−ジ
ヒドロキシプロピル）−２，４，６−トリヨ
ードイソフタルアミド 化合物（89.25ｇ、0.25モル）を２水
素化用フラスコ中において水（1.25）中に
懸濁させ、濃塩酸（21ml）と５％Pd／Ｃ（2.7
ｇ）とを加え、この溶液をスワールさせた。
溶液をパールシエーカー中で2.5時間水素化
にかけた。次いで溶液を過し、液を機械
撹拌機と凝縮器と滴下斗と温度計とを備え
た３の三首フラスコに入れた。溶液を撹拌
し、80℃に加熱しそしてNaICl2溶液
（2.35N、351ml、0.825モル）を80〜90゜にて
１時間かけてゆつくり加えた。次いで、溶液
を80〜90゜にて2.5時間加熱し、室温で一晩撹
拌した。 溶液（1.85）を50〜60゜で濃縮して450ml
となし、濃縮の際沈殿した固形物（NaCl）
を過により除去した。液をEtOAc（400
ml）で洗浄し、250mlまで濃縮して、より多
量のNaClを沈殿させた。NaClを除去し、そ
して液を蒸発乾固させてガラス状残渣
（177ｇ）を得た。この残渣（168ｇ）を沸と
うMeOH（500ml）中に溶解させ、溶液を撹
拌されているイソプロピルアルコール
（iPrOH）（１）中に滴下させた。若干の
ガム状物質が溶液から沈殿した。上澄液をデ
カントし、室温まで冷却し、そして50℃かつ
減圧下にて800mlまで濃縮した。この濃縮の
間、生成物が沈殿した。溶液を室温まで冷却
し、生成物を集めて乾燥した（55.3ｇ、P1と
しての生成物）。 上記のガム状物質を沸とうMeOH（300ml）
中に溶解し、この溶液を撹拌されている熱
iPrOH（70゜、900ml）中に滴下した。温上澄
液を少量のガム質沈殿からデカントし、濃縮
（40〜50゜、減圧）して800mlにした。濃縮の
間、より多量の生成物が沈殿した。スラリー
を室温まで冷却し、化合物を集めて乾燥した
（36.0ｇ、P2としての生成物）。 ２つの生成物P1およびP2は薄層クロマト
（tlc）分析により実質上１つのスポツトを示
し、かつ同一のRf値を有した（tlc系１：
CHCl3／MeOH、70／30；系２：EtOAc／
MeOH／AcOH、10／５／１）。これら生成
物を合して91.3ｇ（0.13モル、粗生成物168
ｇの精製に基いて収率54.6％）の物質を得
た。NMRデータは、指示した構造と一致
した。 生成物3.0ｇを沸とうiPrOHから再結晶さ
せた。再結晶した化合物は178〜183゜で焼結
し、183〜186゜で溶融しそして210〜220゜で分
解した。この化合物は177〜179゜で焼結しか
つ195゜で分解すると報告された（ドイツ公開
公報2726196号、ニエガード・アンド・カン
パニーＡ／Ｓ）。 Ｃ ５−アミノ−Ｎ，N′−ビス（２，３−ジ
アセトキシプロピル）−２，４，６−トリヨ
ードイソフタルアミド 化合物（88.13ｇ、0.125モル）をピリジ
ン（300ml）中に溶解させ、この撹拌溶液に
Ac2O（63.82ｇ、0.625モル）をゆつくり加え
た。氷浴を時々使用して反応混合物を45゜以
下に保つた。Ac2Oの添加后、反応混合物を
室温で一晩（16時間）撹拌させた。 次いで、反応混合物を撹拌水（４）中に
ゆつくり滴下し、そして溶液を室温で１時間
撹拌した（PH5.8）。この溶液を濃塩酸（320
ml）にてPH２に調整し、CHCl3（１および
500ml×２）にて抽出した。CHCl3抽出液を
合し、水洗し（800ml×２）、無水Na2SO4で
脱水しかつ蒸発させて（50〜60゜、減圧）、白
色のガラス状生成物を得た。この生成物を減
圧下に60゜で乾燥し（５時間）、102.0ｇ
（0.1168モル、収率93.5％）の物質を得た。
tlc（薄層クロマトグラフイー）分析は、２種
の系すなわち(1)EtOAc／CH2Cl2、30／20；
(2)EtOAc／CHCl3／AcOH、30／20／１に
おいて、実質的に１つのスポツトを示した。
NMRデータは構造と一致した。 Ｄ Ｎ，N′−ビス（２，３−ジアセトキシプ
ロピル）−５−（２，３：４，６−ジ−Ｏ−イ
ソプロピリデン−２−ケト−Ｌ−グロンアミ
ド）−２，4.6−トリヨード−イソフタルアミ
ド CaCl2乾燥管と機械撹拌機と反応溶液中に
達する温度計とを備えた２フラスコにおい
て、化合物（146.14ｇ、0.5モル、ホフマ
ン−ラロツシエ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセト
アミド（DMAC）（500ml）中にて−10゜（メ
タノール−氷浴）に冷却した。この撹拌溶液
に塩化チオニル（0.9モル、107.1ｇ、65.4ml）
を滴加し、反応温度を−５〜−10゜に保つた。
添加（約１時間）后、反応混合物を−10〜−
5゜で１時間、0゜で数秒かつ０〜10゜で３時間撹
拌した。次いで溶液を0゜に冷却し、化合物
（87.3ｇ、0.1モル）を粉末として加え、
DMAC70mlを用いてフラスコの壁部から粉
末を洗い入れた。氷水浴を除去して、反応混
合物を室温にて連続４日間撹拌した。 反応混合物を、泡溶液の溢出が起こらない
ように、撹拌されている５％NaHCO3（6.5
）中にゆつくり注ぎ入れた。この添加の
際、若干のガム状物質が沈殿した。溶液を30
分間撹拌し、CHCl3（1.2および0.6×２）
で抽出した。合したCHCl3層を５％
NaHCO3（３および1.5）および飽和
NaCl（1.2×２）で洗浄し、無水Na2SO4
（550ｇ）で脱水し蒸発させて（55゜、減圧下）
ガラス状固体（124.5ｇ、DMACの存在のた
め粗収率＞100％）を得た。この粗生成物を、
残留DMACを除去することなく次の加水分
解反応に使用した。生成物は、tlc分析（系
１：EtOAc／CHCl3／AcOH、30／20／
１；２：EtOAc／CH2Cl2、30／20）により
実質的に１つのスポツトを示した。NMRデ
ータは、指示した構造に一致した。 Ｅ Ｎ，N′−ビス（２，３−ジヒドロキシプ
ロピル）−２，４，６−トリヨード−５−（２
−ケト−Ｌ−グロンアミド）イソフタルアミ
ド MeOH（600ml）中の化合物（工程Ｄか
らの粗生成物、124.5ｇ、理論重量112.9ｇ、
0.1モル）を無水Na2CO3（26.5ｇ、0.25モル）
含有の水（600ml）にて希釈し、この溶液を
室温で２時間撹拌して酢酸基を加水分解しか
つＮ，N′−ビス（２，３−ジヒドロキシプ
ロピル）−２−（２，３：４，６−ジ−Ｏ−イ
ソプロピリデン−２−ケト−Ｌ−グロンアミ
ド）−２，４，６−トリヨードイソフタルア
ミドを与えた。次いでこの溶液（PH10.7）を
CF3CO2H（75ml）でPH1.0まで酸性化させ、
78℃にて17時間還流させた。 溶液を600mlまで濃縮し、CHCl3−iPrOH
（３：１、600mlおよび400ml×２）で洗浄し、
そして400mlまで濃縮した。溶液を、1.5の
IR−120（商品名アンバライトとしてマリン
クロツト社により市販されている樹脂、
1.75meq H+／ml）を含むイオン交換塔（寸
法：５×20cm）に通した。MeOH−H2O
（１：１）を溶剤として使用し、12画分（200
〜300ml）を集めた。生成物を含有する画分
（３〜10）を合し、蒸発させて（60〜65゜、減
圧下）、ガラス状固体（94.8ｇ）を得た。こ
の生成物は、tlc分析（系：CHCl3／
MeOH／AcOH、70／30／２）により、よ
り高いRfの少量の不純物を有する主たるス
ポツトを示した。固形物を沸とうMeOH
（550ml）中に溶解させ、溶液を撹拌されてい
る熱（約60゜）iPrOH（1.1）中に滴下した。
化合物が直ちに白色粉末として沈殿した。ス
ラリーを、室温まで冷却させながら連続的に
撹拌し、生成物を集めた。生成物を沸とう
MeOH（800ml）中に再溶解させ、撹拌され
ている熱（60゜）iPrOH（1.1）中に滴下し
た。得られたスラリーを、室温まで冷却させ
ながら連続的に撹拌し、生成物を集めた（86
ｇ）。この生成物を再び沸とうMeOH（700
ml）中に溶解させ、溶液を撹拌されている熱
（60゜）iPrOH（1.4）中に滴下した。得られ
たスラリーを室冷まで冷却させながら撹拌
し、生成物を集めた。 生成物を水（注射用無菌水、１）に溶解
させた。溶液を、減圧下55゜にて約800mlまで
濃縮し、活性炭（ダルコＧ−60、7.0ｇ）に
より室温で一晩処理した。溶液を過し（先
ずワツトマン４番紙を通し、次いでミリポ
ア0.22μ紙を通して）、透明な液を減圧下
50〜60゜で蒸発させて白色のガラス状固体を
得た。生成物を減圧下50〜60゜で５時間乾燥
し、重量は53.0ｇであつた（収率60％）。こ
の化合物は190〜195゜で軟化し、約220゜以上
で分解する。tlc分析は、３種の系〔(1)ｎ−
BuOH／H2O／AcOH、100／30／50；(2)
iBuOH／iPrOH／濃NH4OH、10／４／
４；(3)CHCl3／CH3OH／AcOH、70／30／
２〕において、生成物につき１つのスポツト
を示した。NMRおよびIRデータは、指示し
た構造と一致した。元素分析：
C20H26I3N3O12に対する計算値Ｃ、27.26；
Ｈ、2.97；Ｉ、43.21；Ｎ、4.77：実測値Ｃ、
26.92；Ｈ、3.15；Ｉ、42.92；Ｎ、4.40。こ
の化合物は水に対し高度に可溶性であり（
100％）、tlcおよびlc分析により水溶液中で
安定である。 例 ２ Ｎ，N′−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピ
ル）−２，４，６−トリヨード−５−（２−ケト
−Ｌ−グロンアミド）イソフタルアミド（方法
） Ａ ３−アミノ−１，２−プロパンジオールの
合成 ClCH2CHOHCH2OH＋H3N＋NaOH→H2NCH2CHOHCH2OH＋H2O
＋NaCl 氷浴と機械撹拌機とドライアイス凝縮器と温度
計とガス導入管とを備えた22反応フラスコにメ
タノール（14）を入れた。水酸化ナトリウム
（600ｇ、15.0モル）を加え、溶液温度が15℃以下
に下がつたら気体の無水アンモニア（4350ml、
3900ｇ、230モル）を溶液レベルが所定の標線に
達するまで加えた。次いで３−クロロ−１，２−
プロパンジオール（1650ｇ、15.0モル）を加え、
氷浴と凝縮器とを除去し、そして撹拌を20時間続
けた。（最終温度は20℃であつた）。ロータリーエ
バポレーターでの大気圧蒸留により溶液容量を３
に減少させ、沈殿したNaClを過しそしてメ
タノール（３）で洗浄した。有機溶液を合して
再び容量３まで濃縮し、イソプロパノール
（1.5）を加えた。塩化ナトリウム沈殿を過
し、イソプロパノール（250ml）で洗浄し、有機
溶液を合して分留した。残渣の蒸留（129゜〜145
℃、４mm）により、３−アミノ−１，２−プロパ
ンジオール（772ｇ、57％）が淡橙色油状物）と
して得られた。この物質はtlcにより１スポツト
（Rf＝0.23）であつた（商品名クロマール
（ChromAR）プレートとしてマリンクロツト社
により市販されているプレートと、70：30：２の
クロロホルム：メタノール：酢酸と、硫酸／炭
化・可視化とを使用）。 Ｂ Ｎ，N′−ビス（２，３−ジヒドロキシプ
ロピル）−５−ニトロイソフタルアミドの合
成 上記工程Ａに示した手順により製造したア
ミン（893ｇ、9.8モル）とジエステル
（838ｇ、3.5モル）とをメタノール（2.8）
中で混合し、７時間加熱還流させた。最後の
0.5時間、メタノールを留出させた（〜400
ml）。溶液を−10゜にて16時間冷却した後、固
体を過し、メタノール（１）で洗浄し、
乾燥して所望のアミド（189ｇ、15％）を
得た。 エーテル（400ml）を母液に加えた。この
溶液を−10゜にて６時間冷却した後、固体を
過し、メタノールで洗浄し、風乾して追加
のアミド（286ｇ、23％）を得た。 母液を−10゜で４日間冷却して過した。
固体を過し、メタノール（500ml）で洗浄
し、70゜で一晩乾燥して追加の生産物（486
ｇ、39％）を得た。全収量は961ｇ（77％）
であつた。tlc分析（商品名クロマールプレ
ートとしてマリンクロツト社により市販され
ているプレートと10：５：１の酢酸エチル／
メタノール／酢酸、Rf＝0.65とを使用）は、
少量（＜２％）の基線物質を有する主として
単一のスポツトを示した。 Ｃ ５−アミノ−Ｎ，N′−ビス（２，３−ジ
ヒドロキシプロピル）−２，４，６−トリヨ
ードイソフタルアミドの合成 上記工程Ｂに示した手順により製造したニ
トロジアミド（211.0ｇ、0.59モル）を２
パールシエーカー中の水（1.2）に懸濁
させ、濃塩酸（50ml）を加え次いで５％
Pd／Ｃ（6.4ｇ）を触媒として加えた。雰囲気
を水素で置換し、水素雰囲気下15〜45psiに
てガス吸収が止むまで反応器を振とうさせた
（約3.5時間）。触媒を過して水（50ml）に
より洗浄した。 得られた無色の水溶液を、機械撹拌機と添
加斗と温度計と油浴とを備えた３の三首
丸底フラスコに移し、80℃に加熱した。ナト
リウムイオドジクロライド（2.42モル溶液
805ml、1.95モル）を45分間かけて加え、そ
の間温度を80〜82℃に保つた。次いで83〜85
℃にて撹拌を2.5時間続け、反応物を室温に
て16時間静置し、種晶を入れて−５℃で24時
間静置した。固体を別し、水（１）で洗
浄し、風乾して所望の化合物（280.4ｇ、
67％）を淡桃色の固体として得た。tlc分析
（商品名クロマールプレートとしてマリンク
ロツト社により市販されているプレートと
70：30：２のクロロホルム：メタノール：酢
酸、Rf＝0.70とを使用）は、単一の化合物し
か存在しないことを示した。 Ｄ ５−アミノ−Ｎ，N′−ビス（２，３−ジ
アセトキシプロピル）−２，４，６−トリヨ
ードイソフタルアミドの合成 温度計と機械撹拌機と添加斗とを備えた
３の三首丸底フラスコにおいて、上記工程
Ｃと同様に製造されたテトラオール（530
ｇ、0.752モル）とピリジン（1800ml）とを
混合した。次いで無水酢酸（384ｇ、3.76モ
ル、5.0当量）を20分間かけて加え、氷水浴
を使用して温度を45℃以下に保つた。次いで
油浴を使用し、反応物を40〜45℃にて１時
間、次いで室温にて17時間撹拌した。 反応混合物を急速撹拌しながら氷水（12
）中に注ぎ入れ、30分間撹拌した。生成し
たガム物質から水溶液をデカントし、クロロ
ホルム（１）で３回抽出した。有機抽出液
を合してガム物質に加え、冷飽和重炭酸ナト
リウム溶液（12）と共に30分間撹拌した。
層を分離させ、水溶液をクロロホルム（500
ml）で抽出した。有機溶液を合し、冷希塩酸
（10％、２）で４回洗浄した。この有機溶
液を硫酸ナトリウムで脱水し、過しそして
ロータリーエバポレーターで蒸発させて、テ
トラアセテート（659ｇ、100％）を淡紫色
泡体として得た。tlc分析（商品名クロマー
ルプレートとしてマリンクロツト社により市
販されているプレートと30：20：１の酢酸エ
チル：クロロホルム：酢酸、Rf＝0.34とを使
用）は、生成物が純度98％（推定）であつて
Rf0.10（１％）と0.05（１％）との２種の不純
物を含むことを示した。この物質は、さらに
精製することなく使用することができた。 Ｅ Ｎ，N′−ビス（２，３−ジアセトキシプ
ロピル）−２−（２，３：４，６−ジ−Ｏ−イ
ソプロピリデン−２−ケト−Ｌ−グロンアミ
ド）−２，４，６−トリヨードイソフタルア
ミドの合成 温度計と機械撹拌機と添加斗と乾燥管と
を備えた12の三首丸底フラスコにおいて、
ジアセトン−２−ケト−Ｌ−グロン酸一水和
物（1200.0ｇ、4.11モル）とDMAC（2750
ml）とを混合した。この溶液を−10℃に冷却
し、塩化チオニル（876.6ｇ、7.37モル）を
70分間かけて加え、反応温度を−10℃〜−５
℃に保つた。添加が終つた後、撹拌を−10〜
−５℃で１時間、−５〜０℃で１時間および
０〜10℃で１時間続けた。溶液を0゜に冷却
し、アミン（715.5ｇ、0.819モル、1.0当
量）を粉末として加え、次いでDMAC（380
ml）を追加した。室温で17時間撹拌した後、
暗色反応物を冷飽和重炭酸ナトリウム溶液
（40）中に注意深く注ぎ入れ、この混合物
を15分間撹拌した後、酢酸エチル（８）を
加えた。得られた混合物をさらに30分間撹拌
し、層を分離させた。水性部分を酢酸エチル
（４）でさらに２回抽出し、有機抽出液を
合して飽和重炭酸ナトリウム溶液（２）で
２回および水（１）で１回洗浄し、硫酸ナ
トリウムで脱水した。過しかつロータリー
エバポレーターで蒸発させると、化合物
（881.7ｇ、96％）が固形の褐色泡体として得
られた。tlc分析（メルク社により市販され
ているプレートと２回の展開、すなわちクロ
ロホルムで１回および次いで酢酸エチルで１
回とを使用）は、Rf値がそれぞれ0.86、
0.76、0.27、0.18および0.00の少量の不純物
を含む主として１つの化合物（Rf＝0.69）を
示した。tlc分析により少なくとも純度90％
であつたこの物質を、さらに精製することな
く使用した。 Ｆ Ｎ，N′−ビス（２，３−ジヒドロキシプ
ロピル）−２，４，６−トリヨード−５−（２
−ケト−Ｌ−グロンアミド）イソフタルアミ
ドの合成 上記工程Ｅに示した手順に従つて製造した
化合物（1092.5ｇ、0.967モル、１当量）
を、機械撹拌機と温度計と還流凝縮器と加熱
用外套とを備えた12の三首丸底フラスコに
おいて、メタノール（4.8）中に溶解させ
た。次いで水（4.8）を加え、次いでトリ
フルオロ酢酸（550ｇ、4.82モル）を加えた。
反応物を24時間加熱還流させた（ポツト温度
66〜70℃）。次いで、tlc分析（商品名クロマ
ールプレートとしてマリンクロツト社より市
販されているプレートと70：30：２のクロロ
ホルム：メタノール：酢酸とを使用）は、反
応が完結していることを示し、したがつて溶
媒をロータリーエバポレーターで除去して泡
状残留物（908ｇ）を得た。この物質を60゜の
メタノール（5.3）中に溶解し、得られた
溶液を60゜の２−プロパノール（10.6）に
ゆつくり（5.5時間）加えた。60゜にて15分間
急速撹拌し、次いで氷水浴を用いてさらに45
分間（反応温度25℃）撹拌した。この固体を
過し、２−プロパノール（1.5）で洗浄
し、ゴム板で圧縮乾燥させ、そして開放皿中
で一晩乾燥して湿めつた淡黄色粉末（983ｇ、
115％）を得た。１回結晶化させた生成物を
60゜のメタノール（7.5）中に溶解させ、得
られた溶液を60゜の２−プロパノール（10.6
）に徐々に加えた（４時間）。60℃にて30
分間撹拌した後、混合物を氷浴中で22゜まで
冷却し（45分間）、次いで固体を過し、２
−プロパノール（1.5）で洗浄し、圧縮乾
燥させ、そして一晩風乾して淡黄色のまだ湿
めつている粉末（908ｇ）を得た。 ２回沈殿させた物質を水（４）中に溶解
し、木炭（商品名ダルゴＧ−60として市販、
48ｇ）と共に30分間撹拌した。木炭を過し
た後、水（200ml）で洗浄し、PHを5.10にし
た。次いで混床樹脂（バルンステツド・カン
パニーD5041混合樹脂カートリツジ、742ｇ）
を加え、この溶液を室温で１時間撹拌した
後、樹脂を過しそして水（１）で３回洗
浄した。水溶液を合して木炭（48ｇ）と共に
さらに４回30分間撹拌した。各処理の後、溶
液を過し、そして木炭を水（100ml）で洗
浄した。最終の木炭処理の後、商品名ミリポ
アとして市販されているフイルター（0.22μ）
を使用して溶液を過し、前回に調製した物
質と合し、そして減圧乾燥させた。合計収量
はオフホワイト（桃色）泡体としての化合物
の644ｇ（収率46％）であつた。 分析結果 １ 外観：僅かに灰色がかつた白色のガラス状粉
末 ２ 溶解度：100w／ｖ％ ３ PH：5w／ｖ％溶液として5.58 ４ LOD：カールフイツシヤー滴定により3.14％ ５ Tlc：10：３：５のｎ−ブタノール：水：酢
酸において１スポツト（Rf＝0.56）70：30：２
のクロロホルム：メタノール：酢酸において１
スポツト（Rf＝0.16）。 ６ Lc：水（＋酢酸にてPH4.13）で１ピーク（滞
留時間＝11.5分間）、流速1.0ml／min。 ７ NMR：指示した構造に一致 ８ IR：指示した構造に一致 ９ 元素分析：C20H26I3N3O12に対する 計算値：Ｃ、27.26；Ｈ、2.97；Ｉ、43.21； Ｎ、4.77。 実測値：Ｃ、27.22；Ｈ、3.33；Ｉ、42.32； Ｎ、4.92。 例 ３ 放射線写真観察 雄ねずみ（20ｇ）をナトリウムベントバルビタ
ール（60mg／Kg、i.p.；ジアブタール 、ダイヤ
モンドラボラトリース社）により麻酔した。方法
により製造したＮ，N′−ビス（２，３−ジヒ
ドロキシプロピル）−２，４，６−トリヨード−
５−（２−ケト−Ｌ−グロンアミド）イソフタル
アミド10000mg／Kg（28％溶液）を側尾静脈
を介して0.5ml／minの速度で静脈注射した。投
与直後に、心臓脈管系および腎臓排泄系の不透明
化につき側方位および腹面−背面位にて全身体の
放射線写真をとつた。 ベントバルビタール麻酔された雄ラツテに、方
法で製造された140mg／KgのＮ，N′−ビス
（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−
トリヨード−５−（２−ケト−Ｌ−グロンアミド）
イソフタルアミド（28％溶液）を大脳槽内投与
した。造影剤投与の直後および３分間後、大脳
槽、脳底槽および脳蜘網膜下部の良好な可視化を
もつて、頭部および胸部の側方放射線写真が得ら
れた。 例 ４ 方法により製造したＮ，N′−ビス（２，３
−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−トリヨ
ード−５−（２−ケト−Ｌ−グロンアミド）イソ
フタルアミド（生産物）につき、下記の薬理学的
検討を行なつた。 １ ねずみにおける急性静脈内毒性 生産物の溶液を若い成体の雄および雌スイス
ねずみの側尾静脈に１ml／min、の速度で注射
した。注射后、これら動物を直接反応につき観
察すると、共に、７日間にわたり毎日観察を行
なつた。LD50値はリツチフイールドおよびウ
イルコクソンの方法（ジヤーナル・フアーマコ
ロジー・エキスペリメンタル・テラピー、第96
巻、第99〜113頁、1949）により計算して下記
の結果を得た。
【表】
２ ねずみにおける急性脳内毒性
ハレーおよびマコーミツクにより開発された
技術（ブリテイツシユ・ジヤーナル・オブ・フ
アーマコロジー、第12巻、第12〜15頁、1957）
の僅かに改変したものを用い、若い成体の雄お
よび雌スイスねずみに対し、生産物の溶液の注
射を側脳室および脳組織に直接投与した。注射
后、動物を直接反応につき観察すると共に、７
日間にわたり毎日観察した。LD50値はリツチ
フイールドおよびウイルコリソンの方法（ジヤ
ーナル・フアーマコロジー・エキスペリメンタ
ル・テラピー第96巻、第99〜113頁、1949）に
より計算し、次の結果を得た。
技術（ブリテイツシユ・ジヤーナル・オブ・フ
アーマコロジー、第12巻、第12〜15頁、1957）
の僅かに改変したものを用い、若い成体の雄お
よび雌スイスねずみに対し、生産物の溶液の注
射を側脳室および脳組織に直接投与した。注射
后、動物を直接反応につき観察すると共に、７
日間にわたり毎日観察した。LD50値はリツチ
フイールドおよびウイルコリソンの方法（ジヤ
ーナル・フアーマコロジー・エキスペリメンタ
ル・テラピー第96巻、第99〜113頁、1949）に
より計算し、次の結果を得た。
【表】
３ ラツテにおける急性大脳槽内毒性
メラーチン等により記載された技術
（Invest.Radiol.第５巻、第13〜21頁、1970）を
使用して、大脳槽における脳背髄液中に注射し
た後の、生産物溶液の致死効果を評価した。若
い成体の雄および雌スプラグ・ドウリー種ラツ
テを使用した。投与后、動物を個別的に飼育箱
に入れ、直接反応につき観察すると共に、２日
間定期的に観察した。LD50値は、リツチフイ
ールドおよびウイルコクソンの方法（ジヤーナ
ル・フアーマコロジー・エキスペリメンタル・
テラピー、第96巻、第99〜113頁、1949）によ
り計算し、次の結果を得た。
（Invest.Radiol.第５巻、第13〜21頁、1970）を
使用して、大脳槽における脳背髄液中に注射し
た後の、生産物溶液の致死効果を評価した。若
い成体の雄および雌スプラグ・ドウリー種ラツ
テを使用した。投与后、動物を個別的に飼育箱
に入れ、直接反応につき観察すると共に、２日
間定期的に観察した。LD50値は、リツチフイ
ールドおよびウイルコクソンの方法（ジヤーナ
ル・フアーマコロジー・エキスペリメンタル・
テラピー、第96巻、第99〜113頁、1949）によ
り計算し、次の結果を得た。
【表】
４ 犬における急性大脳槽内神経毒性
この目的に両性の成犬を使用し、化合物の溶
液を注射する際、チオペントールナトリウムに
より簡単に麻酔した。生産物を、濃度を変化さ
せながら一定の0.5ml／Kg容量の投与量にて、
大脳槽における脳背髄液に投与した。その後、
動物を神経毒性につき観察して次の結果を得
た。 投与量範囲 最少痙れん投与量 （mg／Kg） （mg／Kg） 200〜244 ＞244* ＊その投与量もしくはそれ以下では痙れん作用
が観察されない最高投与量であるが、この投
与量において呼吸停止による死が起こる。
液を注射する際、チオペントールナトリウムに
より簡単に麻酔した。生産物を、濃度を変化さ
せながら一定の0.5ml／Kg容量の投与量にて、
大脳槽における脳背髄液に投与した。その後、
動物を神経毒性につき観察して次の結果を得
た。 投与量範囲 最少痙れん投与量 （mg／Kg） （mg／Kg） 200〜244 ＞244* ＊その投与量もしくはそれ以下では痙れん作用
が観察されない最高投与量であるが、この投
与量において呼吸停止による死が起こる。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ Ｎ，N′−ビス（２，３−ジヒドロキシプロ
ピル）−２，４，６−トリヨード−５−（２−ケト
−Ｌ−グロンアミド）イソフタルアミド。 ２ 充分なＸ−線可視化をもたらすに足る量の
Ｎ，N′−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）
−２，４，６−トリヨード−５−（２−ケト−Ｌ
−グロンアミド）イソフタルアミドを医薬上許容
しうる放射線ベヒクルと共に含有する造影剤組成
物。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/023,509 US4256729A (en) | 1979-03-23 | 1979-03-23 | N,N'-Bis-(2,3-dihydroxypropyl)-2,4,6-triiodo-5-(2-keto-L-gulonamido)isophthalamide and radiological compositions containing same |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1008741A Division JPH02146A (ja) | 1979-03-23 | 1989-01-19 | ５‐アミノ‐ｎ，ｎ’―ビス（２，３‐ジ置換プロピル）‐２，４，６‐トリヨードイソフタルアミド |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS55129298A JPS55129298A (en) | 1980-10-06 |
| JPH0138797B2 true JPH0138797B2 (ja) | 1989-08-16 |
Family
ID=21815512
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3479780A Granted JPS55129298A (en) | 1979-03-23 | 1980-03-21 | N*n**bis*2*33dihydroxypropyl**2*4*66triiodoo 55*22ketoollgulonamido*isophthalamide and irridiative composition containing it |
| JP1008741A Granted JPH02146A (ja) | 1979-03-23 | 1989-01-19 | ５‐アミノ‐ｎ，ｎ’―ビス（２，３‐ジ置換プロピル）‐２，４，６‐トリヨードイソフタルアミド |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1008741A Granted JPH02146A (ja) | 1979-03-23 | 1989-01-19 | ５‐アミノ‐ｎ，ｎ’―ビス（２，３‐ジ置換プロピル）‐２，４，６‐トリヨードイソフタルアミド |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4256729A (ja) |
| JP (2) | JPS55129298A (ja) |
| AU (1) | AU538176B2 (ja) |
| BE (1) | BE882309A (ja) |
| CA (1) | CA1143725A (ja) |
| DE (2) | DE3010153A1 (ja) |
| FR (1) | FR2467216A1 (ja) |
| GB (1) | GB2046258B (ja) |
| NL (1) | NL8001672A (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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| SE445971B (sv) * | 1978-07-04 | 1986-08-04 | Nyegaard & Co As | Forfarande for framstellning av injicerbart rontgenkontrastmedel samt en losning av nemnda medel |
| WO1993016981A1 (en) * | 1992-02-28 | 1993-09-02 | Mallinckrodt Medical, Inc. | Synthesis of ioversol using a minimal excess of acetoxyacetylchloride |
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| GB9825095D0 (en) * | 1998-11-16 | 1999-01-13 | Nycomed Imaging As | Chemical process |
| WO2002051301A2 (en) | 2000-11-10 | 2002-07-04 | Wm. Marsh Rice University | Fullerene (c60)-based x-ray contrast agent for diagnostic imaging |
| JP2003098132A (ja) * | 2001-09-25 | 2003-04-03 | Sony Corp | 試料ホルダ及び試料分析装置 |
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| AU2008206953A1 (en) * | 2007-01-19 | 2008-07-24 | Cinvention Ag | Porous, non-degradable implant made by powder molding |
| CN101646764A (zh) * | 2007-02-28 | 2010-02-10 | 金文申有限公司 | 高表面积培养系统 |
| CN101921209B (zh) * | 2010-09-09 | 2013-01-30 | 江苏省原子医学研究所 | 5-硝基-n,n′-双（2，3-二羟丙基）-1,3-苯二甲酰胺的制备方法 |
| KR101843337B1 (ko) | 2010-10-28 | 2018-03-30 | 삼성전자주식회사 | 디스플레이 모듈 및 디스플레이 시스템 |
| CN102399167A (zh) * | 2011-12-13 | 2012-04-04 | 江苏省原子医学研究所 | 一种5-氨基-n，n’-双(2，3-二羟丙基)-2，4，6-三碘异酞酰胺的制备方法 |
| CN109912445A (zh) * | 2019-02-26 | 2019-06-21 | 兄弟科技股份有限公司 | 碘海醇杂质f的合成方法及其在碘海醇杂质g、杂质h和杂质m合成中的应用 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3770820A (en) * | 1967-05-11 | 1973-11-06 | J Ackerman | Iodinated anilic acids |
| US4001323A (en) * | 1974-12-13 | 1977-01-04 | Savac Ag | Water-soluble, non-ionizing hydroxy-containing amide derivatives of 2,4,6-triiodo-isophthalic acid |
| JPS52130923A (en) * | 1976-04-27 | 1977-11-02 | Mallinckrodt Chemical Works | Xxray photographic agent |
| US4125599A (en) * | 1976-08-19 | 1978-11-14 | Mallinckrodt, Inc. | X-ray contrast agents |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL34803A (en) * | 1969-06-27 | 1975-03-13 | Nyegaard & Co As | N-hydroxyalkyl substituted benzamides and iodo methanesulfonamide and radiological compositions containing them |
| US3666760A (en) * | 1970-04-02 | 1972-05-30 | Sterling Drug Inc | Iodinated 3-aminobenzamides |
| SE7610681L (sv) * | 1975-09-29 | 1977-06-10 | Mallinckrodt Inc | Trijodanilider |
| GB1548594A (en) * | 1976-06-11 | 1979-07-18 | Nyegaard & Co As | Triiodoisophthalic acid amides |
| CH626873A5 (ja) | 1977-03-28 | 1981-12-15 | Bracco Ind Chimica Spa |
-
1979
- 1979-03-23 US US06/023,509 patent/US4256729A/en not_active Expired - Lifetime
-
1980
- 1980-03-10 CA CA000347308A patent/CA1143725A/en not_active Expired
- 1980-03-11 GB GB8008227A patent/GB2046258B/en not_active Expired
- 1980-03-13 FR FR8005650A patent/FR2467216A1/fr active Granted
- 1980-03-17 DE DE19803010153 patent/DE3010153A1/de active Granted
- 1980-03-17 DE DE3051154A patent/DE3051154C2/de not_active Expired - Fee Related
- 1980-03-19 BE BE0/199855A patent/BE882309A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-03-20 AU AU56640/80A patent/AU538176B2/en not_active Ceased
- 1980-03-21 NL NL8001672A patent/NL8001672A/xx not_active Application Discontinuation
- 1980-03-21 JP JP3479780A patent/JPS55129298A/ja active Granted
-
1989
- 1989-01-19 JP JP1008741A patent/JPH02146A/ja active Granted
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3770820A (en) * | 1967-05-11 | 1973-11-06 | J Ackerman | Iodinated anilic acids |
| US4001323A (en) * | 1974-12-13 | 1977-01-04 | Savac Ag | Water-soluble, non-ionizing hydroxy-containing amide derivatives of 2,4,6-triiodo-isophthalic acid |
| JPS52130923A (en) * | 1976-04-27 | 1977-11-02 | Mallinckrodt Chemical Works | Xxray photographic agent |
| US4125599A (en) * | 1976-08-19 | 1978-11-14 | Mallinckrodt, Inc. | X-ray contrast agents |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
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| DE3010153A1 (de) | 1980-10-02 |
| BE882309A (fr) | 1980-07-16 |
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| DE3010153C2 (ja) | 1989-08-24 |
| AU538176B2 (en) | 1984-08-02 |
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