CN102399167A - 一种5-氨基-n，n’-双(2，3-二羟丙基)-2，4，6-三碘异酞酰胺的制备方法 - Google Patents

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吴昊
邹霈
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一种5-氨基-N，N’-双(2，3-二羟丙基)-2，4，6-三碘异酞酰胺的制备方法，属于医药中间体技术领域。该化合物是非离子型X线造影剂碘海醇、碘佛醇的重要中间体。本发明提供了制备5-氨基-N，N’-双(2，3-二羟丙基)-2，4，6-三碘异酞酰胺的工艺反应条件，该工艺反应条件温和、操作简便、对设备腐蚀少、反应收率高，明显降低了生产成本，易实现产品的工业化生产。

Description

一种5-氨基-N,N’-双(2,3-二羟丙基)-2,4,6-三碘异酞酰胺的制备方法
技术领域
一种5-氨基-N，N’-双(2，3-二羟丙基)-2，4，6-三碘异酞酰胺的制备方法，涉及以5-硝基-N，N’-双(2，3-二羟丙基)异酞酰胺为原料，通过还原反应获得5-胺基-N，N’-双(2，3-二羟丙基)异酞酰胺，然后进行碘化反应，以碘化钾为碘源，亚氯酸钠为氧化剂，通过碘化反应制备得到5-氨基-N，N’-双(2，3-二羟丙基)-2，4，6-三碘异酞酰胺。5-氨基-N，N’-双(2，3-二羟丙基)-2，4，6-三碘异酞酰胺是一种重要的医药中间体，主要用于非离子型X线造影剂碘海醇（Iohexol）、碘佛醇(Ioversol)的制备。
背景技术
造影剂（又称对比剂，contrast media）是介入放射学操作中最常使用的药物之一，主要用于血管、体腔的显示，造影剂种类多样，目前用于介入放射学的造影剂多为含碘制剂。碘海醇（Iohexol）、碘佛醇（Ioversol）属第三代非离子型造影剂，这类造影剂具有渗透压低、耐受性好等特点，性能稳定，可高温消毒，得到广泛应用。
第三代非离子型造影剂反应步骤多、制备工艺复杂、生产成本高，导致临床使用价格昂贵。5-氨基-N，N’-双(2，3-二羟丙基)-2，4，6-三碘异酞酰胺是碘海醇、碘佛醇生产中最重要的中间体，它的生产工艺和成本决定了最终产品碘海醇、碘佛醇价格。专利GB1548594公开了5-氨基-N，N’-双(2，3-二羟丙基)-2，4，6-三碘异酞酰胺的一种制备方法，即以5-硝基-N，N’-双(2，3-二羟丙基)异酞酰胺还原获得5-胺基-N，N’-双(2，3-二羟丙基)异酞酰胺，然后进行碘化反应，以一氯化碘为碘源(以氯化钠溶液溶解ICl形成NaICl2)，还原、碘化总收率为71%。文献（中国医药工业杂志，1995，26(10):433 ）中报道5-胺基-N，N’-双(2，3-二羟丙基)异酞酰胺制备方法，以铁粉为还原剂还原5-硝基-N，N’-双(2，3-二羟丙基)异酞酰胺，然后以一氯化碘直接碘化，还原、碘化总收率为75.2%。一氯化碘是有毒有害、强腐蚀性产品，对包装、运输、使用有严格要求，使用不当会对操作人员产生危险，且原有制备方法收率不高，生产成本很高，因此需对5-氨基-N，N’-双(2，3-二羟丙基)-2，4，6-三碘异酞酰胺制备方法改进，设计一条反应条件温和、操作简便、对设备腐蚀少、反应收率高，适合工业化生产的生产工艺。
发明内容
本发明的目的是提供一种用于5-氨基-N，N’-双(2，3-二羟丙基)-2，4，6-三碘异酞酰胺制备的新方法，该化合物是非离子型X线造影剂碘海醇、碘佛醇的重要中间体。本发明提供了制备5-氨基-N，N’-双(2，3-二羟丙基)-2，4，6-三碘异酞酰胺的工艺条件，该工艺反应条件温和、操作简便、对设备腐蚀少、反应收率高，明显降低了生产成本，易实现产品的工业化生产。
本发明的技术方案：
反应路线：
Figure 2011104134406100002DEST_PATH_IMAGE002
一种5-氨基-N，N’-双(2，3-二羟丙基)-2，4，6-三碘异酞酰胺的制备方法，以5-硝基-N，N’-双(2，3-二羟丙基)异酞酰胺还原获得5-胺基-N，N’-双(2，3-二羟丙基)异酞酰胺，然后进行碘化反应，以碘化钾为碘源，亚氯酸钠为氧化剂，通过碘化反应制备得到5-氨基-N，N’-双(2，3-二羟丙基)-2，4，6-三碘异酞酰胺。碘化钾用量：质量分数为5-硝基-N，N’-双(2，3-二羟丙基)异酞酰胺的90%-190%，亚氯酸钠用量：质量分数为5-硝基-N，N’-双(2，3-二羟丙基)异酞酰胺的20%-100%，碘化反应温度：0-50℃，碘化反应时间：1-8小时。
优化的碘化钾用量：质量分数为5-硝基-N，N’-双(2，3-二羟丙基)异酞酰胺的120%-150%。
优化的亚氯酸钠用量：质量分数为5-硝基-N，N’-双(2，3-二羟丙基)异酞酰胺的30%-50%。
优化的碘化反应温度：15-30℃。
优化的碘化反应时间：3-5小时。
本发明的有益效果
（1）使用本发明方法制备的5-氨基-N，N’-双(2，3-二羟丙基)-2，4，6-三碘异酞酰胺收率高，高达84.6%，明显降低了产品生产成本。
（2）本发明生产工艺不使用有毒有害的一氯化碘，对操作人员安全性高、对设备腐蚀少，减少了对环境的影响，且操作简便，适合工业化大生产。
具体实施方式
还原反应：
5-硝基-N，N’-双(2，3-二羟丙基)异酞酰胺17.8克溶于 100mL水中，升温至65℃，加入1克铁粉和0.5毫升盐酸，5分钟后分批加入余下铁粉，铁粉共计15克，加毕铁粉，70-80℃搅拌1小时。过滤，水洗滤饼，得5-胺基-N，N’-双(2，3-二羟丙基)异酞酰胺溶液，用于下一步碘化反应。
实施例1
还原反应所得5-胺基-N，N’-双(2，3-二羟丙基)异酞酰胺溶液中加入16.5克碘化钾、1M盐酸调pH至1-2，加入亚氯酸钠4.4克，0℃下搅拌反应1小时，以1M NaOH调节溶液pH至中性，滤液室温放置析出固体，过滤，70℃烘干，得18.2克，收率51.7%。
实施例2
还原反应所得5-胺基-N，N’-双(2，3-二羟丙基)异酞酰胺溶液中加入33.1克碘化钾、1M盐酸调pH至1-2，加入亚氯酸钠17.8克，50℃下搅拌反应8小时，以1M NaOH调节溶液pH至中性，滤液室温放置析出固体，过滤，70℃烘干，得21.2克，收率60.3%。
实施例3
还原反应所得5-胺基-N，N’-双(2，3-二羟丙基)异酞酰胺溶液中加入21.4
克碘化钾、1M盐酸调pH至1-2，加入亚氯酸钠5.3克，15℃下搅拌反应3小时，以1M NaOH调节溶液pH至中性，滤液室温放置析出固体，过滤，70℃烘干，得25.5克，收率72.5%。
实施例4
还原反应所得5-胺基-N，N’-双(2，3-二羟丙基)异酞酰胺溶液中加入26.7克碘化钾、1M盐酸调pH至1-2，加入亚氯酸钠8.9克，30℃下搅拌反应5小时，以1M NaOH调节溶液pH至中性，滤液室温放置析出固体，过滤，70℃烘干，得28.3克，收率80.4%。
实施例5
还原反应所得5-胺基-N，N’-双(2，3-二羟丙基)异酞酰胺溶液中加入23.1克碘化钾、1M盐酸调pH至1-2，加入亚氯酸钠5.3克，20℃下搅拌反应3小时，以1M NaOH调节溶液pH至中性，滤液室温放置析出固体，过滤，70℃烘干，得29.4克，收率83.6%。
实施例6
还原反应所得5-胺基-N，N’-双(2，3-二羟丙基)异酞酰胺溶液中加入23.1克碘化钾、1M盐酸调pH至1-2，加入亚氯酸钠7.1克，25℃下搅拌反应4小时，以1M NaOH调节溶液pH至中性，滤液室温放置析出固体，过滤，70℃烘干，得29.8克，收率84.6%。

Claims (5)

1.一种5-氨基-N，N’-双(2，3-二羟丙基)-2，4，6-三碘异酞酰胺的制备方法，以5-硝基-N，N’-双(2，3-二羟丙基)异酞酰胺为原料，通过还原反应获得5-胺基-N，N’-双(2，3-二羟丙基)异酞酰胺，其特征在于还原反应获得的5-胺基-N，N’-双(2，3-二羟丙基)异酞酰胺，进行碘化反应，以碘化钾为碘源，亚氯酸钠为氧化剂，通过碘化反应制备得到5-氨基-N，N’-双(2，3-二羟丙基)-2，4，6-三碘异酞酰胺；碘化钾用量：质量分数为5-硝基-N，N’-双(2，3-二羟丙基)异酞酰胺的90%-190%，亚氯酸钠用量：质量分数为5-硝基-N，N’-双(2，3-二羟丙基)异酞酰胺的20%-100%，碘化反应温度：0-50℃，碘化反应时间：1-8小时。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于碘化反应中碘化钾用量：质量分数为5-硝基-N，N’-双(2，3-二羟丙基)异酞酰胺的120%-150%。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于碘化反应中亚氯酸钠用量：质量分数为5-硝基-N，N’-双(2，3-二羟丙基)异酞酰胺的30%-50%。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于碘化反应温度为15-30℃。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于碘化反应时间为3-5小时。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102702018A (zh) * 2012-04-19 2012-10-03 浙江海昌药业有限公司 一种改进的5-氨基-n，n’-双(2，3-二羟丙基)-2,4，6-三碘-1,3-苯二甲酰胺胺制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4256729A (en) * 1979-03-23 1981-03-17 Mallinckrodt, Inc. N,N'-Bis-(2,3-dihydroxypropyl)-2,4,6-triiodo-5-(2-keto-L-gulonamido)isophthalamide and radiological compositions containing same
CN1132743A (zh) * 1995-11-20 1996-10-09 江苏省原子医学研究所 一种碘海醇的制备方法
CN101215244A (zh) * 2008-01-11 2008-07-09 山西新天源医药化工有限公司 5-氨基-2,4,6-三碘异酞酸酰氯的合成方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4256729A (en) * 1979-03-23 1981-03-17 Mallinckrodt, Inc. N,N'-Bis-(2,3-dihydroxypropyl)-2,4,6-triiodo-5-(2-keto-L-gulonamido)isophthalamide and radiological compositions containing same
CN1132743A (zh) * 1995-11-20 1996-10-09 江苏省原子医学研究所 一种碘海醇的制备方法
CN101215244A (zh) * 2008-01-11 2008-07-09 山西新天源医药化工有限公司 5-氨基-2,4,6-三碘异酞酸酰氯的合成方法

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102702018A (zh) * 2012-04-19 2012-10-03 浙江海昌药业有限公司 一种改进的5-氨基-n，n’-双(2，3-二羟丙基)-2,4，6-三碘-1,3-苯二甲酰胺胺制备方法
CN102702018B (zh) * 2012-04-19 2014-07-23 浙江海昌药业有限公司 一种改进的5-氨基-n，n’-双(2，3-二羟丙基)-2,4，6-三碘-1,3-苯二甲酰胺胺制备方法

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