CN104496880A - 一种n-甲基-3-苯基琥珀酰亚胺化合物及其制备方法 - Google Patents

一种n-甲基-3-苯基琥珀酰亚胺化合物及其制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN104496880A
CN104496880A CN201410838191.9A CN201410838191A CN104496880A CN 104496880 A CN104496880 A CN 104496880A CN 201410838191 A CN201410838191 A CN 201410838191A CN 104496880 A CN104496880 A CN 104496880A
Authority
CN
China
Prior art keywords
phenyl
methyl
preparation
succinimide compound
described step
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201410838191.9A
Other languages
English (en)
Inventor
赵圣印
陈中辉
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Donghua University
National Dong Hwa University
Original Assignee
Donghua University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Donghua University filed Critical Donghua University
Priority to CN201410838191.9A priority Critical patent/CN104496880A/zh
Publication of CN104496880A publication Critical patent/CN104496880A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
    • C07D207/404—2,5-Pyrrolidine-diones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms, e.g. succinimide
    • C07D207/408—Radicals containing only hydrogen and carbon atoms attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及一种N-甲基-3-苯基琥珀酰亚胺化合物及其制备方法，化合物的结构式为：制备：以苯胺为原料，与氟硼酸、亚硝酸钠在5℃以下反应制得苯基氟硼酸重氮盐；将苯基氟硼酸重氮盐和N-甲基马来酰亚胺在三氯化钛存在下以丙酮/水为溶剂，在-15℃～25℃反应，即得。本发明制备的N-甲基-3-苯基琥珀酰亚胺收率高，原料廉价易得，反应操作简单，反应路线短，三废少，易于工业化生产。

Description

一种N-甲基-3-苯基琥珀酰亚胺化合物及其制备方法
技术领域
本发明属于苯琥胺类化合物及其制备领域，特别涉及一种N-甲基-3-苯基琥珀酰亚胺化合物及其制备方法。
背景技术
苯琥胺(Phensuximide)化学名为N-甲基-3-苯基琥珀酰亚胺(1)是一种治疗癫痫发作的琥珀酰亚胺类化合物，常用于其癫痫小发作和精神运动性的发作，口服：每次0.5g，1日2-3次。儿童每日每千克体重20～50mg，分2-3次，从小剂量开始，3-4周加至足量。(Kesselheim,A.S.；Stedman,M.R.；Bubrick,E.J.；Gagne,J.J.；Misono,A.S.；Lee,J.L.；Brookhart,M.A.；Avorn,J.；Shrank,W.H.Drugs,2010,70(5):605-621；Lapszewicz,J.；Lange,J.；Rump,S.；Walczyna,K..European Journal of Medicinal Chemistry,1978,13(5):465-8.；Tracy,G.；Blaise,B.；,Avital,C.；David,C.；Carlos,G.；Reetta,K.；Richard,M.；Emilio,P.；Torbjorn,T..Epilepsia,2006,47(7):1094-1120)。文献报道的N-甲基-3-苯基琥珀酰亚胺的合成方法主要包括：方法一，以2-苯基-1,4-丁二醇和甲胺为原料在溴化1,3-二苯基咪唑和四三苯基磷氢化钌[RuH2(PPh3)4]的催化下经过环合得到(1)(Zhang,J.；Senthilkumar,M.；Ghosh,S.C.；Hong,S.H...Angew.Chem.Int.Ed.2010,49(36):6391–6395)。方法二，苯硼酸在铑的催化下与N-甲基马来酰亚胺加成得到(1)(Korenaga,T.；Ko,A.；Shimada,K..Journal of Organic Chemistry,2013,78(19):9975-9980)。方法三，3-苯基-4-甲硫基马来酰亚胺与碘甲烷在碱的作用下发生取代反应，然后进行还原得到(1)(Tominaga,Y.；Shigemitsu,Y.；Sasaki,K..Journal of HeterocyclicChemistry，2002,39,(3):571-591)。方法四，2-苯基丁二酸与甲胺直接环合，或者先将2-苯基丁二酸脱水制得3-苯基琥珀酸酐，再与甲胺环合得到2-苯基丁二酸酐然后与甲胺反应得到(1)(Miller,Y.C.A.；Lon,L..J.Am.Chem.Soc.,1951,73:4895-4898；)。
合成方法一：
合成方法二：
合成方法三：
合成方法四：
在上述四种合成方法中方法一所需要的催化剂比较昂贵且反应中使用NaH比较危险，不利于工业化生产。方法二中所用的铑的催化剂相对昂贵，方法三中反应路线相对较长有比较多的副产物产生，方法四中三废比较严重。均不利于工业大规模生产。因此，开发新的苯琥胺合成工艺具有重要的意义。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种N-甲基-3-苯基琥珀酰亚胺化合物及其制备方法，本发明方法工艺简单、反应时间短、成本低、环境友好、收率高、适合工业化生产。
本发明的一种N-甲基-3-苯基琥珀酰亚胺化合物，其特征在于：所述化合物的结构式为：
本发明的一种如权利要求1所述的N-甲基-3-苯基琥珀酰亚胺化合物的制备方法，包括：
(1)将苯胺、水、氟硼酸水溶液混合，然后在0-5℃搅拌滴加亚硝酸钠和水，滴毕升至室温，继续搅拌反应1-2h，抽滤，得到苯基氟硼酸重氮盐；其中苯胺、氟硼酸水溶液、亚硝酸钠的比例关系为0.5～1mol：220～300g：0.55～1.5mol；
(2)在-15℃～-18℃将N-甲基马来酰亚胺、还原剂、乙酸钠、溶剂搅拌混合，然后分批加入苯基氟硼酸重氮盐，加入完毕后，在-15℃～室温搅拌反应2-12h，分离提纯，得到N-甲基-3-苯基琥珀酰亚胺；其中N-甲基马来酰亚胺、苯基四氟硼酸盐、还原剂的摩尔比为1.0:1.3～2.0:2.0～2.5。
所述步骤(1)中氟硼酸水溶液的体积百分比浓度为40％。
所述步骤(2)中溶剂为丙酮和水；其中N-甲基马来酰亚胺与丙酮和水的比例关系为1g:5ml～20ml:1ml～5ml。
所述步骤(2)中还原剂为三氯化钛。
所述步骤(2)中分批加入苯基氟硼酸重氮盐为2h加完。
所述步骤(2)中-15℃～室温搅拌反应2-12h为：-15℃搅拌反应0.5-1h，然后升温至室温，搅拌反应1-11.5h。
所述步骤(2)中分离提纯为：蒸去溶剂然后加乙酸乙酯萃取，合并有机层，有机层用无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得到棕色固体，重结晶。
本发明以苯胺为原料，与氟硼酸、亚硝酸钠在5℃以下反应制得苯基氟硼酸重氮盐；将苯基氟硼酸重氮盐和N-甲基马来酰亚胺在三氯化钛存在下以丙酮/水为溶剂，在-15℃～25℃反应制得苯琥胺。
本发明的N-甲基-3-苯基琥珀酰亚胺的合成路线：
化合物熔点：72～73℃；
性状：白色晶体；
N-甲基-3-苯基琥珀酰亚胺的核磁共振氢谱数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：2.86(dd,J＝18.5,4.7Hz,1H),3.10(s,3H),3.24(dd,J＝18.5,9.6Hz,1H),4.05(dd,J＝9.5,4.7Hz,1H),7.24–7.26(m,2H),7.34–7.40(m,3H).
N-甲基-3-苯基琥珀酰亚胺的核磁共振碳谱数据如下：13C NMR(101MHz,CDCl3)δ25.22,37.13,45.97,127.38,127.97,129.20,137.08,176.22,177.79.
有益效果
本发明在制备N-甲基-3-苯基琥珀酰亚胺的过程中，苯基四氟硼酸重氮盐和N-甲基马来酰亚胺为起始原料，以三氯化钛盐酸溶液为还原剂，缩短了反应时间，使得反应温度更加温和，该方法同样收率较高。该制备方法起始原料易得，成本低，反应操作简单，反应路线短，易于工业化生产。
附图说明
图1为化合物N-甲基-3-苯基琥珀酰亚胺的核磁共振氢谱；
图2为化合物N-甲基-3-苯基琥珀酰亚胺的核磁共振碳谱。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
实施例1
将苯胺46.5g(0.5mol)，水250mL，40％氟硼酸水溶液220g，于0～5℃搅拌下滴加亚硝酸钠36.5g(0.55mol)和100mL水的溶液，滴毕升至室温继续搅拌反应2h，反应毕抽滤，得到白色苯基氟硼酸重氮盐80.6g，收率84.0％，直接用于下步反应。
实施例2
将苯胺46.5g(0.5mol)，水200mL，40％氟硼酸水溶液300g，于0～5℃搅拌下滴加亚硝酸钠36.5g(0.55mol)和100mL水的溶液，滴毕升至室温继续搅拌反应2h，反应毕抽滤，得到白色苯基氟硼酸重氮盐85.0g，收率88.5％，，直接用于下步反应。
实施例3
取N-甲基马来酰亚胺55.5g(0.5mol)、15％三氯化钛水溶液565g(0.55mol)和乙酸钠140克(1.76mol)，加入丙酮280mL，-15℃搅拌下分批加入苯基四氟硼酸重氮盐115.2g(0.6mol)，2h加完，加入完毕-15℃搅拌1h，缓慢升至室温搅拌6h。反应完毕，蒸去丙酮，加乙酸乙酯1000mL萃取，水洗，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂，乙醇重结晶得白色晶体70.5g，收率约74.6％，mp:72～73℃。
实施例4
取N-甲基马来酰亚胺44.4g(0.4mol)、15％三氯化钛水溶液820g(0.8mol)和乙酸钠82.0g(1.0mol)，加入丙酮200mL，-15℃搅拌下分批加入苯基四氟硼酸重氮盐153.6g(0.8mol)，2h加完，加入完毕-15℃搅拌1h，缓慢升至室温搅拌10h。反应完毕，蒸去丙酮，加乙酸乙酯800mL萃取，水洗，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂，乙醇重结晶得白色晶体47.6g，收率约63.0％，mp:72～73℃。
实施例5
取N-甲基马来酰亚胺55.5g(0.5mol)、15％三氯化钛水溶液565g(0.55mol)和乙酸钾98.1g(1.0mol)，加入丙酮300mL，-15℃搅拌下分批加入苯基四氟硼酸重氮盐134.4g(0.7mol)，2h加完，加入完毕-15℃搅拌1h，缓慢升至室温搅拌4h。反应完毕，蒸去丙酮，加乙酸乙酯1000mL萃取，水洗，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂，乙醇重结晶得白色晶体65.5g，收率约69.3％，mp:72～73℃。

Claims (8)

1.一种N-甲基-3-苯基琥珀酰亚胺化合物，其特征在于：所述化合物的结构式为：
2.一种如权利要求1所述的N-甲基-3-苯基琥珀酰亚胺化合物的制备方法，包括：
(1)将苯胺、水、氟硼酸水溶液混合，然后在0-5℃搅拌滴加亚硝酸钠和水，滴毕升至室温，继续搅拌反应1-2h，抽滤，得到苯基氟硼酸重氮盐；其中苯胺、氟硼酸水溶液、亚硝酸钠的比例关系为0.5～1mol：220～300g：0.55～1.5mol；
(2)在-15℃～-18℃将N-甲基马来酰亚胺、还原剂、乙酸钠、溶剂搅拌混合，然后分批加入苯基氟硼酸重氮盐，加入完毕后，在-15℃～室温搅拌反应2-12h，分离提纯，得到N-甲基-3-苯基琥珀酰亚胺；其中N-甲基马来酰亚胺、苯基四氟硼酸盐、还原剂的摩尔比为1.0:1.3～2.0:2.0～2.5。
3.根据权利要求2所述的一种N-甲基-3-苯基琥珀酰亚胺化合物的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中氟硼酸水溶液的体积百分比浓度为40％。
4.根据权利要求2所述的一种N-甲基-3-苯基琥珀酰亚胺化合物的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中溶剂为丙酮和水；其中N-甲基马来酰亚胺与丙酮和水的比例关系为1g:5ml～20ml:1ml～5ml。
5.根据权利要求2所述的一种N-甲基-3-苯基琥珀酰亚胺化合物的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中还原剂为三氯化钛。
6.根据权利要求2所述的一种N-甲基-3-苯基琥珀酰亚胺化合物的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中分批加入苯基氟硼酸重氮盐为2h加完。
7.根据权利要求2所述的一种N-甲基-3-苯基琥珀酰亚胺化合物的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中-15℃～室温搅拌反应2-12h为：-15℃搅拌反应0.5-1h，然后升温至室温，搅拌反应1-11.5h。
8.根据权利要求2所述的一种N-甲基-3-苯基琥珀酰亚胺化合物的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中分离提纯为：蒸去溶剂然后加乙酸乙酯萃取，合并有机层，有机层用无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得到棕色固体，重结晶。
CN201410838191.9A 2014-12-24 2014-12-24 一种n-甲基-3-苯基琥珀酰亚胺化合物及其制备方法 Pending CN104496880A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410838191.9A CN104496880A (zh) 2014-12-24 2014-12-24 一种n-甲基-3-苯基琥珀酰亚胺化合物及其制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410838191.9A CN104496880A (zh) 2014-12-24 2014-12-24 一种n-甲基-3-苯基琥珀酰亚胺化合物及其制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN104496880A true CN104496880A (zh) 2015-04-08

Family

ID=52938354

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201410838191.9A Pending CN104496880A (zh) 2014-12-24 2014-12-24 一种n-甲基-3-苯基琥珀酰亚胺化合物及其制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN104496880A (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106008391A (zh) * 2016-05-26 2016-10-12 东华大学 一种2-苯基-1,1-二氧-1,2-苯并异噻唑-3（2h）-酮的制备方法
CN106045931A (zh) * 2016-05-26 2016-10-26 东华大学 一种5‑苯基‑1‑（4‑甲氧基苯基）‑1h‑四氮唑的制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012002913A1 (en) * 2010-07-02 2012-01-05 Nanyang Technological University Process of forming a cyclic imide
CN103848771A (zh) * 2012-12-06 2014-06-11 上海交通大学 C-3位取代的手性琥珀酰亚胺及其制备方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012002913A1 (en) * 2010-07-02 2012-01-05 Nanyang Technological University Process of forming a cyclic imide
CN103848771A (zh) * 2012-12-06 2014-06-11 上海交通大学 C-3位取代的手性琥珀酰亚胺及其制备方法

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ATTILIO CITTERIO，等: "Reductive arylation of maleic and fumaric acid derivatives by arenediazonium and titanium(III) salts", 《SYNTHESIS》 *
CHRISTIANS . RONDESTVEDT等: "Arylation of Unsaturated Systems by Free Radicals. 11. Arylation of Maleimide by Diazonium Salts", 《JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY》, vol. 77, no. 8, 20 April 1955 (1955-04-20) *
MD. AYUB ALI等: "Versatile and Sustainable Synthesis of Cyclic Imides from Dicarboxylic Acids and Amines by Nb2O5 as a Base-Tolerant Heterogeneous Lewis Acid Catalyst", 《A EUROPEAN JOURNAL》, vol. 20, no. 44, 27 October 2014 (2014-10-27), pages 14259 - 5 *
胡宏纹，等: "Meerwein芳基化反应(I)-N-乙烯基邻苯二甲酰亚胺的芳基化", 《高等学校化学学报》 *

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106008391A (zh) * 2016-05-26 2016-10-12 东华大学 一种2-苯基-1,1-二氧-1,2-苯并异噻唑-3（2h）-酮的制备方法
CN106045931A (zh) * 2016-05-26 2016-10-26 东华大学 一种5‑苯基‑1‑（4‑甲氧基苯基）‑1h‑四氮唑的制备方法
CN106008391B (zh) * 2016-05-26 2018-06-22 东华大学 一种2-苯基-1,1-二氧-1,2-苯并异噻唑-3(2h)-酮的制备方法
CN106045931B (zh) * 2016-05-26 2018-10-23 东华大学 一种5-苯基-1-（4-甲氧基苯基）-1h-四氮唑的制备方法

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN103910679B (zh) 一种恩杂鲁胺的制备方法
CN104876995A (zh) 鹅去氧胆酸衍生物的制备方法
CN104496880A (zh) 一种n-甲基-3-苯基琥珀酰亚胺化合物及其制备方法
CN105566162B (zh) 利匹韦林中间体的制备工艺
CN103214385B (zh) 一种微波合成二芳基胺类化合物的方法
CN104447621A (zh) 一种Vortioxetine的制备方法
CN104370830A (zh) 一种5-三氟甲基尿嘧啶的合成方法
CN105693737A (zh) 一类具有轴手性的联吡啶配体及其合成方法
CN102875275B (zh) 一种由芳基卤化物制备芳基腈的方法
CN105085161A (zh) 一种对四氟苄的制备方法
CN101781212B (zh) 一种2-羟甲基丙烯酸酯类化合物的合成方法
CN102391170B (zh) 一种n,n-二烯丙基-5-甲氧基色胺盐酸盐的制备方法
CN102311352B (zh) 一种2-甲氧基-4-甲基苄胺的合成方法
CN106045931B (zh) 一种5-苯基-1-（4-甲氧基苯基）-1h-四氮唑的制备方法
CN104672180A (zh) 一种[(1s)-3-甲基-1-[[(2r)-2-甲基环氧乙基]羰基]丁基]氨基甲酸叔丁酯的手性制备方法
CN103086818A (zh) 由2-羟基丙二氰合成a-羟基酰胺的方法
CN105001271A (zh) 一种钕/钠杂双金属配合物及其制备方法和用途
CN103387546B (zh) 一种制备2-(2,4-二氯苯胺基)-6-三氟甲基嘧啶酚的方法
CN108083996A (zh) 一种5-壬基水杨醛的制备方法
CN101679196B (zh) 制备烷氧基苯甲酸烷基酯的一步法
CN104447293B (zh) 一种制备1-甲基环丙基甲酸的方法
CN103524408A (zh) 一种利用相转移催化反应制备7-氯喹哪啶的方法
CN103232487B (zh) 三(2-羧基乙基)膦盐酸盐的制备方法
CN104610332B (zh) 一种制备四氢呋喃-3-三氟硼酸钾的方法
CL2012001528A1 (es) Proceso para preparar la forma cristalina a de ilaprazol a partir de una sal inorganica de ilaprazol y posterior neutralizacion de la sal con un acido en un solvente de reaccion; y proceso para preparar la forma cristalina b de ilaprazol en la forma cristalina a de ilaprazol.

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20150408