CN103232487B - 三(2-羧基乙基)膦盐酸盐的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种三(2-羧基乙基)膦盐酸盐的制备方法，包括以下步骤：(a)使四羟甲基氯化磷与式(I)化合物在有机溶剂中在碱存在的条件下发生烷基化反应，得到式(II)化合物，所述烷基化反应的温度为30～60℃；(b)使步骤(a)所得的式(II)化合物在浓盐酸中发生水解反应，得到化合物三(2-羧基乙基)膦盐酸盐；本发明所提供的方法操作简便，成本低，产率高，适宜于工业化生产；
Description
技术领域
本发明涉及化合物制备领域，更特别涉及一种三(2-羧基乙基)膦盐酸盐的制备方法。
背景技术
三(2-羧基乙基)膦盐酸盐(TCEP盐酸盐)是一种新型的巯基化DNA的还原剂和去保护剂。巯基化DNA末端硫原子在溶液中趋向于形成二聚体，特别是在存在氧气的情况下。这种二聚化大大降低了一些偶联反应实验(如DNA在生物感应器中的固定)的效率；而在DNA溶液中加入三(2-羧基乙基)膦盐酸盐(TCEP盐酸盐)，反应一段时间后除去，就可以降低DNA的二聚化。三(2-羧基乙基)膦盐酸盐(TCEP盐酸盐)也常常被用于蛋白质中二硫键的还原，可用于阻止蛋白质中的半胱氨酸之间所形成的蛋白质分子内或分子间二硫键。与巯基化DNA的传统还原剂和去保护剂巯基乙醇或二硫苏糖醇(DTT)相比，三(2-羧基乙基)膦盐酸盐(TCEP盐酸盐)的稳定性更高，不易被空气氧化，没有任何刺激性气味。
目前，三(2-羧基乙基)膦盐酸盐(TCEP盐酸盐)合成路线主要有以下几种方法：
(1)以磷化氢PH3为原料在高压釜中与丙烯氰反应，然后水解得到三(2-羧基乙基)膦盐酸盐(TCEP盐酸盐)(Podlaha,J.；Podlahova,J；CollectionofCzechoslovakChemicalCommunications；Vol.38；(1973)；p.1730-1736)。该方法虽然收率较高，但反应过程中需要使用高压釜以及剧毒气体磷化氢，危险系数高，不利于工业化生产。
(2)以四羟甲基氯化磷为原料，使其与丙烯氰反应(WilliamJ,Vullo；Ind,Eng,Chem,Prod,Res,Dev；1966,5(4),p.346-349)，最后再用浓盐酸水解(JohnA,Burns,JamesC.Butler；J.Org.Chem.,1991,56,2648-2650)，得到产物。该路线使用四羟甲基氯化磷取代剧毒气体磷化氢合成三氰基乙基磷，但三氰基乙基磷酸性水解后得到三(2-羧基乙基)膦盐酸盐(TCEP盐酸盐)和氯化铵固体混合物，两种盐混合物无法实现有效分离，产物纯度低。
发明内容
为克服现有技术中的上述问题，本发明提供了一种三(2-羧基乙基)膦盐酸盐的制备方法，该方法操作简便，产率高，易于工业化生产。
本发明采用的技术方案是：一种三(2-羧基乙基)膦盐酸盐的制备方法，包括以下步骤：
(a)使四羟甲基氯化磷与式(I)化合物在有机溶剂中在碱存在的条件下发生烷基化反应，得到式(II)化合物，所述烷基化反应的温度为30～60℃；
(b)使步骤(a)所得的式(II)化合物在浓盐酸中发生水解反应，得到化合物三(2-羧基乙基)膦盐酸盐；
其中，R为甲基或乙基或叔丁基。
进一步地，在步骤(a)中，有机溶剂选自乙醇、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺或1,4-二氧六环中的一种或几种，此处所提到的有机溶剂并不局限于所列出的溶剂种类，显然的是，适用于该烷基化反应的有机溶剂均可以被采用。
更进一步地，在步骤(a)中，碱选自氢氧化钠或氢氧化钾。
优选地，在步骤(a)中，式(I)化合物与四羟甲基氯化磷及碱的摩尔比为3:1:1～4.2:1:1。
进一步地，在步骤(a)中，烷基化反应的时间为4～7小时。
更进一步地，在步骤(b)中，水解反应中所使用的浓盐酸的摩尔浓度为12mol/L。
优选地，在步骤(b)中，水解反应的温度为80～90℃。
进一步地，在步骤(b)中，水解反应的时间为3～5小时。
更进一步地，步骤(a)具体包括将碱配制成水溶液，并加入到四羟甲基氯化磷的水溶液中形成混合溶液，再向该混合溶液中滴加式(I)化合物发生烷基化反应的步骤。
在步骤(b)中，水解反应完成后还包括以下步骤：将反应液冷却析出白色固体，过滤出白色固定并用水重结晶，得到白色晶体。
本发明所使用的四羟甲基氯化磷是其质量分数为80％的水溶液，几乎无毒，目前已有大规模工业化生产并应用于织品后处理，用作塑料、纸品阻燃剂。
与现有技术相比,本发明具有下列优点：
1、本发明采用四羟甲基氯化磷与式(I)化合物为原料，在碱性条件下经烷基化反应制备式(II)化合物，原料毒性低，且不需要使用贵金属催化，原料成本低。
2、本发明不涉及危险的高温反应釜等反应条件，且避免了剧毒气体磷化氢的使用，路线可行性更强。
3、本发明的制备方法避免生成氯化铵与产物混在一起，提纯效率和产品纯度高，易于工业化生产。
具体实施方式
下面结合较佳实施例对本发明进行详细阐述，以使本发明的优点和特征更易于被本领域技术人员理解，从而对本发明的保护范围作出更为清除明确的界定。
实施例1
1.1化合物三甲基3,3',3”-膦三基三丙酸酯的制备
在机械搅拌条件下，向250ml的反应瓶中加入质量分数为80％的四羟甲基氯化磷水溶液(71.2g，0.30mol)以及乙醇(75ml)，冰水冷却并用氮气保护，加入氢氧化钾(16.8g，0.30mol)溶于23ml冰水的溶液，温度略有上升；然后滴加丙烯酸乙酯(90g，0.9mol)，控制温度35-40℃，有大量固体生成，滴完保温搅拌4小时。向反应液中倒入300ml冰水，搅拌后抽滤，用冰水洗涤滤饼，抽滤晾干得白色固体88g(即，化合物三甲基3,3',3”-膦三基三丙酸酯)，收率86.6％，以供下一步反应使用。所得产物的核磁数据如下：
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ＝1.27(t,9H),1.75(t,6H),2.45(dt,6H),4.15(q,6H)。
1.2化合物三(2-羧基乙基)膦盐酸盐(TCEP盐酸盐)的制备
在机械搅拌条件下，向250ml反应瓶中加入上述反应所制备的三甲基3,3',3”-膦三基三丙酸酯(88g，0.26mol)以及摩尔浓度为12mol/L的浓盐酸(120ml，1.44mol)，搅拌升温至80℃，固体逐渐溶解，继续保温反应3小时，搅拌并用冰水冷却，析出白色固体，抽滤，滤饼用蒸馏水重结晶，得白色晶体，即三(2-羧基乙基)膦盐酸盐，烘干，称重57.2g，收率76.9％。mp174-176℃。核磁数据如下：
1HNMR(D2O,400MHz):δ＝2.57(dt,6H),2.88(dt,6H)。
实施例2
2.1化合物三甲基3,3',3”-膦三基三丙酸酯的制备
在机械搅拌条件下，向250ml反应瓶中加入质量分数为80％的四羟甲基氯化磷水溶液(71.2g，0.30mol)以及四氢呋喃(75ml)，冰水冷却并用氮气保护，加入氢氧化钠(12g，0.30mol)溶于23ml冰水的溶液，温度略有上升。然后滴加丙烯酸乙酯(126g，1.26mol)，控制温度55-60℃，有大量固体生成，滴完保温搅拌6h。往反应液倒入300ml冰水，搅拌后抽滤，用冰水洗涤滤饼，抽滤晾干，得白色固体94g，(即，化合物三甲基3,3',3”-膦三基三丙酸酯)，收率92.5％，以供下一步反应使用。所得产物核磁数据如下：
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ＝1.27(t,9H),1.75(t,6H),2.45(dt,6H),4.15(q,6H)。
2.2化合物三(2-羧基乙基)膦盐酸盐(TCEP盐酸盐)的制备
在机械搅拌条件下，向250ml反应瓶中加入上述反应所制备的三甲基3,3',3”-膦三基三丙酸酯(92.5g，0.28mol)以及摩尔浓度为12mol/L的浓盐酸(120ml，1.44mol)，搅拌升温至90℃，固体逐渐溶解，继续保温反应4h，搅拌并用冰水冷却，析出白色固体，抽滤，滤饼用蒸馏水重结晶，得白色晶体，即三(2-羧基乙基)膦盐酸盐，烘干，称重61.3g，收率82.4％。mp174-176℃。核磁数据如下：
1HNMR(D2O,400MHz):δ＝2.57(dt,6H),2.88(dt,6H)。
综上所述，本发明三(2-羧基乙基)膦盐酸盐(TCEP盐酸盐)的制备方法具有合成路线简短、操作简便、产率高、易于工业化生产的优点。
以上对本发明的特定实施例进行了说明，但本发明的保护内容不仅仅限定于以上实施例，在本发明的所属技术领域中，只要掌握通常知识，就可以在其技术要旨范围内进行多种多样的变更。
Claims (8)
1.一种三(2-羧基乙基)膦盐酸盐的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（a）使四羟甲基氯化磷与式（I）化合物在有机溶剂中在碱存在的条件下发生烷基化反应，得到式（II）化合物，所述烷基化反应的温度为30~60℃，所述碱选自氢氧化钠或氢氧化钾；
（b）使步骤（a）所得的式（II）化合物在浓盐酸中发生水解反应，得到化合物三(2-羧基乙基)膦盐酸盐；
其中，R为甲基、乙基或叔丁基。
2.根据权利要求1所述的三(2-羧基乙基)膦盐酸盐的制备方法，其特征在于：在步骤（a）中，所述有机溶剂选自乙醇、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺或1,4-二氧六环中的一种或几种。
3.根据权利要求1所述的三(2-羧基乙基)膦盐酸盐的制备方法，其特征在于：在步骤（a）中，式（I）化合物与四羟甲基氯化磷及碱的摩尔比为3:1:1~4.2:1:1。
4.根据权利要求1所述的三(2-羧基乙基)膦盐酸盐的制备方法，其特征在于：在步骤（a）中，所述烷基化反应的时间为4~7小时。
5.根据权利要求1所述的三(2-羧基乙基)膦盐酸盐的制备方法，其特征在于：在步骤（b）中，所述水解反应中所使用的浓盐酸的摩尔浓度为12mol/L。
6.根据权利要求1所述的三(2-羧基乙基)膦盐酸盐的制备方法，其特征在于：在步骤（b）中，所述水解反应的温度为80~90℃。
7.根据权利要求1所述的三(2-羧基乙基)膦盐酸盐的制备方法，其特征在于：在步骤（b）中，所述水解反应的时间为3~5小时。
8.根据权利要求1所述的三(2-羧基乙基)膦盐酸盐的制备方法，其特征在于：所述步骤（a）具体包括将碱配制成水溶液，并加入到四羟甲基氯化磷的水溶液中形成混合溶液，再向该混合溶液中滴加式（I）化合物发生烷基化反应的步骤。
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