CN105198768A - 一种2-氨基丁酰胺的合成方法 - Google Patents

一种2-氨基丁酰胺的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种合成2-氨基丁酰胺的方法，属于有机化学领域，本发明以2-氯丁酸为原料和反应溶剂，以三氯化磷或五氯化磷为催化剂，与氯化亚砜在50～80℃反应制得2-氯丁酰氯，2-氯丁酰氯在醇溶剂中通入氨气，氨化反应得到2-氨基丁酰胺。本发明方法产品总收率高达80％，工艺简单，成本低廉，环保安全，容易实现产业化。

Description

一种2-氨基丁酰胺的合成方法
技术领域
本发明属于有机合成领域，具体涉及2-氨基丁酰胺的合成方法。
背景技术
2-氨基丁酰胺是一种医药中间体，可用于合成左乙拉西坦等抗癫痫药物。其合成方法有多种，主要方法包括以下几种：
(1)采用Strecker反应，以丙醛为原料，在氨存在下与氰化钠反应，生成2-氨基丁腈，水解得到2-氨基丁酸(OrganicSynthesesColl，1：21-25，1941；OrganicSynthesesColl，2：29-33，1943)，再经酯化和氨解生成2-氨基丁酰胺，但该方法采用剧毒化合物氰化钠，对操作人员的安全性、三废处理及环保要求很高。
(2)常规合成法：如CN101130504A、CN102020584A等专利中均采用2-溴丁酸作为起始原料经过胺化、酯化、氨解反应后制得。该工艺采用昂贵的2-溴丁酸作为原料，反应步骤较多，生产成本高，同时反应的副产物溴化铵在有机溶剂中溶解度与产物2-氨基丁酰胺相近，导致残留较多，分离困难，不利于放大生产；
(3)2-溴丁酸烷基酯氨解法：采用2-溴丁酸烷基酯作为原料，经过氨解后直接制得2-氨基丁酰胺。CN102633675A、CN103012190A、CN103086913A等专利中均采用该方法。该方法虽然反应步骤短，但是本身原料2-溴丁酸烷基酯价格相对2-氯丁酸要高出数倍，导致生产成本较高，同时在氨解中产生的副产物溴化铵在有机溶剂中溶解度与产物2-氨基丁酰胺相近，同样容易残留在产品中，不利于放大生产；
(4)其他合成方法：如CN101684078A等专利中均采用2-氨基丁酸作为起始原料经过氯代得到4-乙基-2，5-恶唑烷二酮、氨化后制得。该工艺采用昂贵的双(三氯甲基)碳酸酯作为原料，生产成本高，4-乙基-2，5-恶唑烷二酮不易纯化，分离困难，不利于放大生产。
发明内容
本发明的目的是提供一种合成2-氨基丁酰胺的方法，该方法以克服现有技术中成本高、副产物分离困难、操作条件不易控制以及环境污染的缺点。
本发明的目的是通过下列技术措施实现的：
一种合成2-氨基丁酰胺的方法，该方法以2-氯丁酸为原料，以三氯化磷或五氯化磷为催化剂，与氯化亚砜在50～80℃反应制得2-氯丁酰氯，2-氯丁酰氯在溶剂中通入氨气，氨化反应得到2-氨基丁酰胺。
所述的催化剂为三氯化磷或五氯化磷；
所述的溶剂甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇或叔丁醇中的一种，优选为甲醇或异丙醇。
所述的述的2-氯丁酸与催化剂的摩尔比为1∶0.1～1.1，优选为1∶0.3～0.5；
所述的2-氯丁酰氯与氨气的摩尔比为1∶3～10，优选为1∶5～8；
所述的2-氨基丁酰胺氨化反应压力为0.1～1.0MPa，优选为0.3～0.5MPa。
本发明的合成方法可以用下述反应式表示：
有益效果
本发明方法制备的2-氨基丁酰胺，以2-氯丁酸为起始原料经过酰氯化、氨化后制得，采用2-氯丁酸为起始原料相对现有工艺采用的2-溴丁酸成本更加低廉；中间体2-氯丁酰氯直接一步氨化得到最终产品，省略了将酰氯制成酯再进行氨化的步骤，所使用的试剂少，合成路线短；副产物氯化铵易分离，相对溴化铵更加具有可利用性，对环境友好，适合工业化大生产。
本发明相对于现有技术，选取了一条更加简单的合成方法，合成步骤短，原子利用率高，产率可达80％以上，原料2-氯丁酸相对于2-溴丁酸价格更加低廉，使用中间体2-氯丁酰氯直接氨化得到最终产品，生成的副产物氯化铵比溴化铵更好去除，操作方便，易实现产业化。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明做进一步说明，但本发明的保护范围不限于此。
实施例1
在装有机械搅拌装置、温度计，经干燥处理的500ml四口烧瓶中加入122.6g(1.0mol)2-氯丁酸和130.9g(1.1mol)氯化亚砜，开启搅拌，然后加入68.7g(0.5mol)三氯化磷，控温在40±5℃，3h反应结束。反应完毕，将反应液升温至75±5℃搅拌回流4小时。
将所得的2-氯丁酰氯反应液放入在装有机械搅拌装置、温度计，经干燥处理的1L氨化反应器中，加入300ml甲醇，向反应器中缓慢通入85g(5.0mol)氨气，通氨气完毕，将反应器内温度升至60±5℃，控制压力0.3～0.5MPa反应12小时，反应完毕，将反应液降温至0±5℃，过滤，滤液40±5℃减压蒸馏至固体析出，降温至0±5℃，搅拌2小时，过滤，烘干，得到2-氨基丁酰胺产品82.7g，收率81.0％
实施例2
在装有机械搅拌装置、温度计，经干燥处理的500ml四口烧瓶中加入122.6g(1.0mol)2-氯丁酸和142.8g(1.2mol)氯化亚砜，开启搅拌，然后加入62.5g(0.3mol)五氯化磷，控温在40±5℃，4h反应结束。反应完毕，将反应液升温至75±5℃搅拌回流4小时。
将所得的2-氯丁酰氯反应液放入在装有机械搅拌装置、温度计，经干燥处理的1L氨化反应器中，加入300ml异丙醇，向反应器中缓慢通入136g(8.0mol)氨气，通氨气完毕，将反应器内温度升至50±5℃，控制压力0.4～0.5MPa反应8小时，反应完毕，将反应液降温至0±5℃，过滤，滤液40±5℃减压蒸馏至固体析出，降温至0±5℃，搅拌2小时，过滤，烘干，得到2-氨基丁酰胺产品86.8g，收率85.0％。
实施例3
在装有机械搅拌装置、温度计，经干燥处理的500ml四口烧瓶中加入122.6g(1.0mol)2-氯丁酸和130.9g(1.1mol)氯化亚砜，开启搅拌，然后加入13.8g(0.1mol)三氯化磷，控温在50±5℃，6h反应结束。反应完毕，将反应液升温至75±5℃搅拌回流4小时。
将所得的2-氯丁酰氯反应液放入在装有机械搅拌装置、温度计，经干燥处理的1L氨化反应器中，加入300ml甲醇，向反应器中缓慢通入51g(3.0mol)氨气，通氨气完毕，将反应器内温度升至60±5℃，控制压力0.1～0.3MPa反应48小时，反应完毕，将反应液降温至0±5℃，过滤，滤液40±5℃减压蒸馏至固体析出，降温至0±5℃，搅拌2小时，过滤，烘干，得到2-氨基丁酰胺产品80.4g，收率80.1％
实施例4
在装有机械搅拌装置、温度计，经干燥处理的500ml四口烧瓶中加入122.6g(1.0mol)2-氯丁酸和142.8g(1.2mol)氯化亚砜，开启搅拌，然后加入208.3g(1.0mol)五氯化磷，控温在40±5℃，2h反应结束。反应完毕，将反应液升温至75±5℃搅拌回流4小时。
将所得的2-氯丁酰氯反应液放入在装有机械搅拌装置、温度计，经干燥处理的1L氨化反应器中，加入400ml异丙醇，向反应器中缓慢通入170g(10.0mol)氨气，通氨气完毕，将反应器内温度升至60±5℃，控制压力0.7～1.0MPa反应5小时，反应完毕，将反应液降温至0±5℃，过滤，滤液40±5℃减压蒸馏至固体析出，降温至0±5℃，搅拌2小时，过滤，烘干，得到2-氨基丁酰胺产品88.8g，收率87.5％。

Claims (7)

1.一种合成2-氨基丁酰胺的方法，其特征在于：
以2-氯丁酸为原料和反应溶剂，以三氯化磷或五氯化磷为催化剂，与氯化亚砜在50～80℃反应制得2-氯丁酰氯，2-氯丁酰氯在醇溶剂中通入氨气，氨化反应得到2-氨基丁酰胺。
2.根据权利要求1所述的2-氯丁酰氯的合成方法，其特征在于：所述的2-氯丁酸与催化剂的摩尔比为1∶0.1～1.0。
3.根据权利要求2所述的2-氯丁酰氯的合成方法，其特征在于：所述的2-氯丁酸与催化剂的摩尔比为1∶0.3～0.5。
4.根据权利要求1所述的合成2-氨基丁酰胺的方法，其特征在于：所述的2-氯丁酰氯与氨气的摩尔比为1∶3～10。
5.根据权利要求4所述的合成2-氨基丁酰胺的方法，其特征在于：所述的2-氯丁酰氯与氨气的摩尔比为1∶5～8。
6.根据权利要求1所述的合成2-氨基丁酰胺的方法，其特征在于：所述的2-氨基丁酰胺氨化反应压力为0.1～1.0MPa。
7.根据权利要求6所述的合成2-氨基丁酰胺的方法，其特征在于：所述的2-氨基丁酰胺氨化反应压力为0.3～0.5MPa。
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Assignor: Jiangsu Zhongbang Pharmaceutical Co.,Ltd.

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