CN106045931A - 一种5‑苯基‑1‑（4‑甲氧基苯基）‑1h‑四氮唑的制备方法 - Google Patents

一种5‑苯基‑1‑（4‑甲氧基苯基）‑1h‑四氮唑的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种5‑苯基‑1‑(4‑甲氧基苯基)‑1H‑四氮唑的制备方法，包括：(1)将4‑甲氧基苯胺、水和氟硼酸水溶液混合，然后在0～5℃搅拌下滴加亚硝酸钠水溶液，滴加完毕升至室温，继续搅拌反应1～2h，抽滤，得到4‑甲氧基苯基重氮四氟硼酸盐；(2)在‑5℃～5℃将5‑苯基‑1H‑四氮唑、碱、铜盐催化剂和溶剂搅拌混合，然后分批加入4‑甲氧基苯基重氮四氟硼酸盐，在‑5℃～室温搅拌下反应6～8h，反应完成后萃取、干燥、蒸去溶剂、重结晶，即得。本发明以铜盐为催化剂，缩短了反应时间，同时提高了收率；制备方法起始原料易得，成本低，反应操作简单，反应路线短，易于工业化生产，具有良好的应用前景。

Description

一种5-苯基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-四氮唑的制备方法
技术领域
本发明属于药物中间体领域，特别涉及一种5-苯基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-四氮唑的制备方法。
背景技术
5-苯基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-四氮唑(I)及其衍生物是重要的药物合成中间体，在有机药物等的合成中发挥着重要的作用。(Singh,P.P.；Munagala,G.；Kushalava,R.Y.；Khan,I.A.；Kalia,N.P.；Rajput,V.S.；Nargotra,A.；Sawant,S.D.；Vishwakarma,R.A.Preparation of 6-nitro-2,3-dihydroimidazo[2,1-b]oxazoles as anti-tubercular agents WO 2015049693,2015.；Goldfarb,D.S.Method using lifespan-altering compounds for altering the lifespan of eukaryotic organisms,andscreening for such compounds US 20090163545,2009)。
文献报道5-苯基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-四氮唑化合物(I)的合成方法主要包括：1993年Suzuki等报道了酮与叠氮化钠在四氯化钛作用下得到5-苯基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-四氮唑，但同时也产生其异构体1-苯基-5-(4-甲氧基苯基)-1H-四氮唑(Suzuki,H.；Hwang,Y.S.；Nakaya,C.；Matano,Y..Improved Schmidt synthesis of 1,5-disubstituted-1H-tetrazoles from ketones,Synthesis,1993,(12):1218-1220)，见方法一。
方法一：
1996年Artamonova等报道了氯代烯胺类化合物与叠氮化钠在二氯甲烷中反应得到5-苯基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-四氮唑，收率达90％，但氯代烯胺类化合物需要制备进一步限制了其应用(Artamonova,T.A.；Zhiyich,A.B.；Dubinskii,M.Y.；Koldobski,G.I..Synthesis,1996,(12):1428-1430)，见方法二。
方法二：
另外，Tang等也报道5-氯-1-苯基-1H-四氮唑与苯基硼酸为原料，以Pd(dba)3为催化剂，经Suzuki-Miyaura交叉偶联反应制得该类化合物，如1,5-二苯基-1H-四氮唑(Tang,Q.；Gianatassio,R..Synthesis of 1,5-disubstituted tetrazoles via Suzuki-Miyaura of5-chloro-1-phenyltetrazole,Tetrahedron Letters,2010,51(27):3473-3476)，见方法三。
方法三：
但上述三种合成方法需要使用易爆炸和有毒的叠氮化钠，为安全生产带来隐患，或者使用昂贵的钯催化剂，生产成本高。因此，开发新的合成方法具有重要意义。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种5-苯基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-四氮唑的制备方法，该方法以铜盐为催化剂，缩短了反应时间，同时提高了收率；制备方法起始原料易得，成本低，反应操作简单，反应路线短，易于工业化生产，具有良好的应用前景。
本发明的一种5-苯基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-四氮唑的制备方法，包括：
(1)将4-甲氧基苯胺、水和氟硼酸水溶液混合，然后在0～5℃搅拌下滴加亚硝酸钠水溶液，滴加完毕升至室温，继续搅拌反应1～2h，抽滤，得到4-甲氧基苯基重氮四氟硼酸盐；其中，4-甲氧基苯胺、氟硼酸和亚硝酸钠的添加量为0.5～1mol:220～300g:1.0～1.5mol；
(2)在-5℃～5℃将5-苯基-1H-四氮唑、碱、铜盐催化剂和溶剂搅拌混合，然后分批加入4-甲氧基苯基重氮四氟硼酸盐，在-5℃～室温搅拌下反应6～8h，反应完成后萃取、干燥、蒸去溶剂、重结晶，得到5-苯基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-四氮唑；其中，5-苯基-1H-四氮唑、4-甲氧基苯基重氮四氟硼酸盐、铜盐催化剂的摩尔比为1.0:1.0～2.0:0.2～1.0。
所述步骤(1)中的水与4-甲氧基苯胺的体积摩尔比为100～300ml:0.1～0.2mol。
所述步骤(2)中的碱为碳酸钾或碳酸钠，与5-苯基1H-四氮唑的摩尔比为0.5～2.0:1.0。
所述步骤(2)中的铜盐催化剂为碘化亚铜、氯化亚铜或溴化亚铜。
所述步骤(2)中的溶剂为二甲亚砜，与5-苯基-1H-四氮唑的体积摩尔比为100～200ml:0.1～0.2mol。
所述步骤(2)中的分批加入为在2h内分批加入。
所述步骤(2)中的萃取采用乙酸乙酯萃取。
所述步骤(2)中的干燥采用无水硫酸钠干燥。
所述步骤(2)中的重结晶采用95％乙醇重结晶。
本发明以4-甲氧基苯胺为原料与亚硝酸钠反应制得4-甲氧基苯基重氮四氟硼酸盐，而后以氯化亚铜等铜盐为催化剂，与5-苯基-1H-四氮唑反应制得5-苯基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-四氮唑，收率可达78％。具体的制备反应式如下：
5-苯基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-四氮唑的结构式为：
熔点：128～130℃。
性状：白色固体。
5-苯基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-四氮唑的核磁氢谱数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.02(d,2H),7.32(d,2H),7.43(s,2H),7.51(m,1H),7.59(d,2H)。
5-苯基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-四氮唑的核磁碳谱数据如下：
13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ:55.69,114.98,123.69,126.76,127.27,128.87,128.97,131.21,153.59,160.87。
有益效果
本发明以铜盐为催化剂，缩短了反应时间，同时提高了收率；制备方法起始原料易得，成本低，反应操作简单，反应路线短，易于工业化生产，具有良好的应用前景。
附图说明
图1为本发明化合物的核磁共振氢谱；
图2为本发明化合物的核磁共振碳谱。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
实施例1
将4-甲氧基苯胺24.6g(0.2mol)，水250mL，40％氟硼酸水溶液88.0g(0.4mol)，于0℃搅拌下滴加亚硝酸钠27.6g(0.4mol)和100mL水的溶液，滴加完毕升至室温继续搅拌反应2h，反应毕抽滤，得到白色4-甲氧基苯基重氮四氟硼酸盐27.7g，收率62.5％，直接用于下步反应。
实施例2
将4-甲氧基苯胺12.3g(0.1mol)，水150mL，40％氟硼酸水溶液22.0g(0.1mol)，于5℃搅拌下滴加亚硝酸钠8.3g(0.12mol)和50mL水的溶液，滴加完毕升至室温继续搅拌反应2h，反应毕抽滤，得到白色4-甲氧基苯基重氮四氟硼酸盐17.0g，收率76.8％，，直接用于下步反应。
实施例3
取5-苯基-1H-四氮唑14.6g(0.1mol)、氯化亚铜3.0g(0.03mol)和碳酸钾13.8g(0.1mol)，加入二甲亚砜100mL，-5℃搅拌下分批加入4-甲氧基苯基四氟硼酸重氮盐24.4g(0.11mol)，2h加完，加入完毕-5℃搅拌1h，缓慢升至室温搅拌4h。反应完毕，加水100mL，搅拌10分钟，用乙酸乙酯150mL×3萃取，水洗，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂，95％乙醇重结晶得白色晶体15.7g，收率约62.5％，mp:128～130℃。
实施例4
取5-苯基-1H-四氮唑73.0g(0.5mol)、溴化亚铜18.1g(0.12mol)和碳酸钾82.8g(0.6mol)，加入二甲亚砜200mL，-5℃搅拌下分批加入4-甲氧基苯基四氟硼酸重氮盐172.8g(0.64mol)，2h加完，加入完毕-5℃搅拌1h，缓慢升至室温搅拌6h。反应完毕，加水300mL，搅拌10分钟，用乙酸乙酯250mL×3萃取，水洗，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂，95％乙醇重结晶得白色晶体87.2g，收率约69.2％，mp:126～129℃。
实施例5
取5-苯基-1H-四氮唑43.8g(0.3mol)、氯化亚铜29.7g(0.3mol)和碳酸钠31.8g(0.3mol)，加入二甲亚砜120mL，-5℃搅拌下分批加入4-甲氧基苯基四氟硼酸重氮盐66.6g(0.3mol)，2h加完，加入完毕-5℃搅拌1h，缓慢升至室温搅拌6h。反应完毕，加入水150mL，搅拌10分钟，用乙酸乙酯200mL×3萃取，水洗，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂，95％乙醇重结晶得白色晶体41.2g，收率约54.5％，mp:126～128℃。
实施例6
取5-苯基-1H-四氮唑29.2g(0.2mol)、碘化亚铜19.0g(0.1mol)和碳酸钠31.8g(0.3mol)，加入二甲亚砜150mL，-5℃搅拌下分批加入4-甲氧基苯基四氟硼酸重氮盐66.6g(0.3mol)，2h加完，加入完毕-5℃搅拌1h，缓慢升至室温搅拌6h。反应完毕，加入水200mL，搅拌10分钟，用乙酸乙酯200mL×3萃取，水洗，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂，95％乙醇重结晶得白色晶体29.5g，收率约58.5％，mp:127～129℃。

Claims (9)

1.一种5-苯基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-四氮唑的制备方法，包括：
(1)将4-甲氧基苯胺、水和氟硼酸水溶液混合，然后在0～5℃搅拌下滴加亚硝酸钠水溶液，滴加完毕升至室温，继续搅拌反应1～2h，抽滤，得到4-甲氧基苯基重氮四氟硼酸盐；其中，4-甲氧基苯胺、氟硼酸和亚硝酸钠的添加量为0.5～1mol:220～300g:1.0～1.5mol；
(2)在-5℃～5℃将5-苯基-1H-四氮唑、碱、铜盐催化剂和溶剂搅拌混合，然后分批加入4-甲氧基苯基重氮四氟硼酸盐，在-5℃～室温搅拌下反应6～8h，反应完成后萃取、干燥、蒸去溶剂、重结晶，得到5-苯基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-四氮唑；其中，5-苯基-1H-四氮唑、4-甲氧基苯基重氮四氟硼酸盐、铜盐催化剂的摩尔比为1.0:1.0～2.0:0.2～1.0。
2.根据权利要求1所述的一种5-苯基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-四氮唑的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中的水与4-甲氧基苯胺的体积摩尔比为100～300ml:0.1～0.2mol。
3.根据权利要求1所述的一种5-苯基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-四氮唑的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中的碱为碳酸钾或碳酸钠，与5-苯基-1H-四氮唑的摩尔比为0.5～2.0:1.0。
4.根据权利要求1所述的一种5-苯基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-四氮唑的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中的铜盐催化剂为碘化亚铜、氯化亚铜或溴化亚铜。
5.根据权利要求1所述的一种5-苯基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-四氮唑的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中的溶剂为二甲亚砜，与5-苯基-1H-四氮唑的体积摩尔比为100～200ml:0.1～0.2mol。
6.根据权利要求1所述的一种5-苯基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-四氮唑的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中的分批加入为在2h内分批加入。
7.根据权利要求1所述的一种5-苯基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-四氮唑的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中的萃取采用乙酸乙酯萃取。
8.根据权利要求1所述的一种5-苯基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-四氮唑的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中的干燥采用无水硫酸钠干燥。
9.根据权利要求1所述的一种5-苯基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-四氮唑的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中的重结晶采用95％乙醇重结晶。
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