CN102161607B

CN102161607B - 一种含氟芳香化合物的制备方法

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Publication number: CN102161607B
Application number: CN201110058881.9A
Authority: CN
Inventors: 杨晓云; 周琢强
Original assignee: South China Agricultural University
Current assignee: South China Agricultural University
Priority date: 2011-03-11
Filing date: 2011-03-11
Publication date: 2014-07-30
Anticipated expiration: 2031-03-11
Also published as: CN102161607A

Abstract

本发明公开了一种含氟芳香化合物的制备方法。所述制备方法包括以芳香化合物与氟代试剂搅拌混合形成糊状物、将重氮化试剂与糊状物反应得到红棕色或棕黄色混合物、抽滤混合物得到的固体分解得到所需要的目标化合物等步骤。本发明所述含氟芳香化合物的制备方法具有反应时间短、实际操作安全、后处理简单、目标产物收率高、对环境友好等优势，弥补了现有技术的不足，对促进含氟芳香环的研发及在农药和医药方面的应用具有重要价值。

Description

一种含氟芳香化合物的制备方法

技术领域

本发明属于化学技术领域，具体涉及一种含氟芳香化合物的制备方法，更具体的说涉及苯环、稠环及系列芳香杂环上氟的的高效合成方法。

背景技术

在近10年所开发的新农药品种内，含氟化合物所占比例已高达50%以上，新农药的目标结构正趋向含氟化合物的原因在于氟原子特殊的电子效应、类氢模拟效应、阻碍效应及脂溶性渗透效应而具有特殊的高效生物活性。上述原因符合现代农药用量少、选择性强、低残留等原则， 2006年国外各大公司公开的21个新农药品种中：杀菌剂6个，杀虫杀螨剂7个，除草剂8个；其中，含氟化合物的 10 个。由此可见含氟化合物研发的热点状况。

现有技术关于含氟芳香化合物的制备，最经典的莫过于Schiemann提出的重氮盐-氟试剂的方法(BalzSchiemann. G.Ber.Dtsch.Chem.Ges.,1927,60,1186)，该方法以各种氨代的芳环为起始原料，与过量的强酸成盐后，控温在0～5℃温度条件下，滴加亚硝酸钠溶液以形成重氮盐，随后再与氟硼酸反应得到芳香氟硼酸盐，最后经加热分解得到含氟化合物。但该反应存在反应控温苛刻、收率低（<80%）及合成过程有爆炸危险的缺陷，限制了其规模化应用。

Woonphil Baik等以二甲基亚砜（DMSO）为溶剂对氨基转变为卤素进行了有意义的改进(Woonphil Baik. Et al.,Can. J. Chem. 2005,83: 213–219 )，该方法先将亚硝酸钾加入到剧烈搅拌的60℃预热的二甲基亚砜溶剂中以溶解完全，随后分批加入含氨基的芳香化合物混合溶解，最后加入含48%HBr的DMSO溶液以实现溴代芳香化合物合成。利用该方法可将芳香环中的氨基转变为氯、溴、碘等取代基，反应还具有反应条件温和、过程控制无危险、收率高（>80%）的优势，但文章明确指出采用该方法无法实现含氟芳香化合物的合成。

因此，目前缺乏一种含氟芳香化合物的制备方法。开发更安全、简单易操作、高收率的含氟芳香化合物的制备方法才能适应新农药的目标结构，具有很好的现实意义。

发明内容

本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种含氟芳香化合物的制备方法，具体涉及的合成目标含氟芳香化合物结构通式如下：

，，，，，，，，。

上述结构通式中：Y为取代F、Cl、Br 、I、CF₃、SCF₃、SC_1~6、C_1~6、OR、COR、COOH、CO₂R、NO₂，R为甲基、乙基、异丙基、叔丁基或苯基，氨基与Y可在芳香环的任意位置。

本发明的目的通过以下技术方案来予以实现：

提供一种含氟芳香化合物的制备方法，基于芳香环的氨基在溶剂反应体系中高效率转变为氟，包括以下步骤：

（1）在常温条件下、密闭反应器中将芳香化合物与氟代试剂搅拌混合形成糊状物；

将重氮化试剂用溶剂完全溶解；

（2）将重氮化试剂缓慢滴加到步骤（1）所述糊状物中，滴加完毕后静置，得到混合物；

（3）抽滤步骤（2）所得混合物，分出固体，将固体置于密闭罐中加热分解得到所需要的目标化合物。

步骤（1）所述芳香化合物与氟代试剂的投料比按照二者摩尔比为1:3～5确定。

步骤（1）也可以采用适量的溶剂溶解芳香化合物，再与氟代试剂的混合，溶剂优选丙酮等。

步骤（1）所述芳香化合物至少含有一个氨基，优选下述物质中任意一种：苯环、稠环（萘、蒽）、杂环（吡啶、嘧啶、吡唑、咪唑、噻唑、噻吩等），环上除含一个氨基外，还可连接有F、Cl、Br 、I、CF₃、SCF₃、SC_1~6、C_1~6、OR、COR、COOH、CO₂R、NO₂等取代基，其中R为甲基、乙基、异丙基、叔丁基或苯基。其结构通式分别为：

取代苯环

稠环化合物

杂环化合物

上述芳香化合物的结构通式中：Y为取代F、Cl、Br 、I、CF₃、SCF₃、SC_1~6、C_1~6、OR、COR、COOH、CO₂R或NO_2，R为甲基、乙基、异丙基、叔丁基或苯基，氨基与Y可在芳香环的任意位置。

步骤（1）所述氟代试剂优选氟硼酸或六氟磷酸。

步骤（1）所述重氮化试剂的用量按照反应原料与重氮化试剂的摩尔投料比为1:1～1:1.05的比例确定；所述重氮化试剂优选亚硝酸钠或亚硝酸钾；所述溶剂优选水、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中的一种或两种以上混合溶剂。

步骤（1）所述重氮化试剂溶解适宜的温度为0～80℃。

步骤（2）所述滴加是将溶解完全的重氮化试剂转入恒压滴液漏

斗中缓慢滴加入糊状物；步骤（2）反应温度为0～80℃，通常在常温条件下反应。步骤（2）所述静置时间优选24h。

步骤（3）所述加热温度优选60～120℃。

本发明的有益效果是：

（1）本发明提供了一种含氟芳香化合物的制备方法，与现有含氟化合物的制备方法相比，本发明反应线路设计合理，具有反应时间短、实际操作安全、后处理简单、目标产物收率高等优势，弥补了现有技术的不足；

（2）本发明方法对环境友好，对促进含氟芳香环的研发及在农药和医药方面的应用具有重要技术价值。

具体实施方式

下面结合具体实施例来进一步详细说明本发明。本发明含氟芳香化合物制备方法反应线路设计合理，通用性强，同类的或者根据本领域技术可替换的试剂不一一在实施例中赘述，但并不因此限定本发明的范围。

实施例1：含氟芳香化合物对氟甲苯的合成

实施例中采用的试剂和反应容器等皆为市购产品，其他实施例同。

操作步骤：

（1）常温下，准备好密闭的、连有150ml的恒压滴液漏斗的三口瓶（250ml），磁力搅拌状态下将10g（93.3mmol）对甲基苯胺加入三口瓶，随后以针筒注入（橡胶塞密闭口）46.5ml（373.2 mmol）50%（体积比浓度）的氟硼酸，混合得到糊状物，备用；

在另一干燥的圆底烧瓶中加入100 ml 二甲基亚砜，升温至

80℃后加入8.3g（98.0mmol）亚硝酸钾，搅拌使亚硝酸钾溶解完全，维持搅拌30分钟后降至室温，将溶解好的亚硝酸钾转入150ml的恒压滴液漏斗；

（2）缓慢地将恒压滴液漏斗中的亚硝酸钾滴加到步骤（1）密闭反应器的糊状物中，边滴加边搅拌，滴加完毕后静置24h得到红棕色或棕黄色混合物；

（3）抽滤混合物，分出固体后，将固体置于密闭的容器中，于120℃分解2小时，得到9.5g对氟甲苯粗品，经常规方法减压精馏后得到8.7g对氟甲苯。

产品H-NMR（氘代DMSO）：d2.32,3H，7.12,2H，7.22，2H；沸点116～117℃；经检测制备得到的对氟甲苯纯度>98%，收率85%。

实施例2：含氟芳香化合物2-氟-6-溴萘的合成

（1）常温下，准备好密闭的、连有250ml的恒压滴液漏斗的三口瓶（500ml），机械搅拌条件下将40g（180.2mmol）6-溴-2-萘胺加入三口瓶，随后以针筒注入79.7ml（540.6 mmol）60%（体积比浓度）的六氟磷酸，混合得到糊状物，备用；

在另一干燥的圆底烧瓶中加入150 ml N,N-二甲基甲酰胺，升温至回流后加入12.4g（180.2mmol）亚硝酸钠，搅拌使亚硝酸钠溶解完全，维持搅拌30分钟后降至室温，转入250ml的恒压滴液漏斗；

（2）一边搅拌一边将溶解好的亚硝酸钠缓慢滴加至500ml三口瓶内糊状物中，滴加完毕后静置23小时得到土黄色混合物；

（3）抽滤步骤（2）所得混合物，分出固体后，将固体置于密闭的容器中，于80℃分解2小时，得到38.6g粗品，经甲醇结晶得到32.4g 2-氟-6-溴萘，H-NMR（氘代DMSO）：d7.67,1H，7.16,1H，纯度>98%，收率80%。

实施例3：含氟芳香化合物2-氟-烟酸的合成

（1）常温下，准备好密闭的、连有60ml的恒压滴液漏斗的三口瓶（250ml），磁力搅拌状态下将10g（72.4mmol）2-氨基烟酸加入三口瓶，再加入100毫升丙酮，随后以针筒注入45ml（362 mmol）50%的氟硼酸混合得到糊状物，备用；

在另一干燥的圆底烧瓶中加入10 ml 水，加入5.3g（76mmol）亚硝酸钠，搅拌使亚硝酸钠溶解完全，随后将亚硝酸钠溶液转入60ml的恒压滴液漏斗；

（2）一边搅拌一边将亚硝酸钠溶液缓慢滴加至三口瓶内糊状物中，滴加完毕后静置24小时得到红棕色混合物；

（3）抽滤红棕色混合物，分出固体后，将固体置于密闭的容器中，于100℃分解2小时，得到9.2g 2-氟-烟酸粗品，经乙酸乙酯结晶得到8.2g 2-氟-烟酸，熔点161～165℃，H-NMR（氘代DMSO）：d10.91,COOH，8.50,γH，7.30，βH；纯度>98%，收率80%。

实施例4：含氟芳香化合物 9-氟-1-甲蒽的合成

操作步骤：

（1）常温下，准备好密闭的、连有150ml的恒压滴液漏斗的三口瓶（250ml），磁力搅拌状态下将10g（48.3mmol）1-甲基-9-蒽胺加入三口瓶，随后以针筒注入24.1ml（193.2 mmol）50%（体积比浓度）的氟硼酸，混合得到糊状物，备用；

在另一干燥的圆底烧瓶中加入100 ml 二甲基亚砜，升温至80℃

后加入4.3g（50.7mmol）亚硝酸钾，搅拌使亚硝酸钾溶解完全，维持搅拌30分钟左右后降至室温，转入150ml的恒压滴液漏斗；

（2）缓慢地将溶解好的亚硝酸钾溶液滴加到三口瓶内糊状物中，边滴加边搅拌，滴加完毕后静置24h得到红棕色或棕黄色混合物；

（3）抽滤混合物，分出固体后，将固体置于密闭的容器中，于120℃分解2小时，得到9.5g 9-氟-1-甲蒽粗品，经减压精馏后得到8.6g 9-氟-1-甲蒽，H-NMR（氘代DMSO）：d2.74,CH₃，8.05,10H，7.32，7H；纯度>98%，收率85%。

实施例5：含氟芳香化合物2-氟-5-溴嘧啶的合成

（1）常温下，准备好密闭的、连有250ml的恒压滴液漏斗的三口瓶（500ml），常规机械搅拌状态下，将40g（229.9mmol）2-氨基-5-溴嘧啶加入三口瓶，随后以针筒注入101.7ml（689.7 mmol）60%的六氟磷酸，混合得到糊状物，备用；

在一干燥的圆底烧瓶中加入150 ml N,N-二甲基甲酰胺，升温至回流后加入15.8g（229.9mmol）亚硝酸钠，搅拌使亚硝酸钠溶解完全，维持搅拌30分钟左右后降至室温，将亚硝酸钠溶液转入250ml的恒压滴液漏斗；

（2）缓慢滴加亚硝酸钠溶液到三口瓶内糊状物中，边滴边搅拌，滴加完毕后静置24小时得到土黄色混合物；

（3）抽滤土黄色混合物，分出固体后，将固体置于密闭的容器中，85℃分解2小时，得到38.6g粗品，经甲醇结晶得到32.6g 2-氟-5-溴嘧啶，H-NMR（氘代DMSO）：d8.65,1H；纯度>98%，收率80%。

实施例6：2-甲基-5-氟吡咯的合成

操作步骤：

（1）常温下，准备好密闭的、连有150ml的恒压滴液漏斗的三口瓶（250ml），磁力搅拌状态下（搅拌速度不做严格规定），将10g（104.2mmol）2-甲基-5-氨基吡咯加入三口瓶，随后以针筒注入51.9ml（416.8 mmol）50%的氟硼酸混合得到糊状物，备用；

在一干燥的圆底烧瓶中加入100 ml 二甲基亚砜，升温至80℃

后加入9.3g（109.4mmol）亚硝酸钾，搅拌使亚硝酸钾溶解完全，维持搅拌30分钟后降至室温，将亚硝酸钾溶液转入150ml的恒压滴液漏斗；

（2）缓慢地将亚硝酸钾溶液滴加到三口瓶内糊状物中，边滴加边搅拌，滴加完毕后静置24h左右得到红棕色或棕黄色混合物；

（3）抽滤步骤（2）所得混合物，分出固体后，将固体置于密闭的容器中，120℃分解2小时，得到9.5g粗品，经减压精馏后得到8.8g 2-甲基-5-氟吡咯，H-NMR（氘代DMSO）：d2.20,CH₃，5.50,CH；纯度>98%，收率85%。

实施例7：2-硝基-5-氟噻吩的合成

操作步骤：

（1）常温下，准备好密闭的、连有150ml的恒压滴液漏斗的三口瓶（250ml），磁力搅拌状态下，将10g（69.4mmol）2-硝基-5-氨基噻吩加入三口瓶，随后以针筒注入34.6ml（277.6 mmol）50%的氟硼酸，混合得到糊状物，备用；

在一干燥的圆底烧瓶中加入100 ml 二甲基亚砜，升温至80℃

后加入6.2g（72.9mmol）亚硝酸钾，搅拌使亚硝酸钾溶解完全，维持搅拌30分钟后降至室温，将亚硝酸钾溶液转入150ml的恒压滴液漏斗；

（3）抽滤步骤（2）所得混合物，分出固体后，将固体置于密闭的容器中，120℃分解2小时，得到9.5g粗品，经减压精馏后得到8.7g 2-硝基-5-氟噻吩，H-NMR（氘代DMSO）：d6.65,CH，7.75,CH；纯度>98%，收率85%。

实施例8：2-甲基-4-氟咪唑的合成

操作步骤：

（1）常温下，准备好密闭的、连有150ml的恒压滴液漏斗的三口瓶（250ml），磁力搅拌状态下将10g（103.1mmol）2-甲基-4-氨基咪唑加入三口瓶，随后以针筒注入51.4ml（412.4mmol）50%的氟硼酸，混合得到糊状物，备用；

在另一干燥的圆底烧瓶中加入100 ml 二甲基亚砜，升温至80℃

后加入9.2g（108.3mmol）亚硝酸钾，搅拌使亚硝酸钾溶解完全，维持搅拌30分钟后降至室温，将亚硝酸钾溶液转入150ml的恒压滴液漏斗；

（2）缓慢地将亚硝酸钾溶液滴加到步骤（1）所述三口瓶内糊状物中，边滴加边搅拌，滴加完毕后静置24h得到红棕色或棕黄色混合物；

（3）抽滤步骤（2）所得混合物，分出固体后，将固体置于密闭的容器中，120℃分解2小时，得到9.5g粗品，经减压精馏后得到8.8g 2-甲基-4-氟咪唑，H-NMR（氘代DMSO）：d2.70,CH₃，7.01,CH；纯度>98%，收率85%。

实施例9：2-甲基-4-氟噻唑的合成

（1）常温下，准备好密闭的、连有250ml的恒压滴液漏斗的三口瓶（500ml），常规机械搅拌状态下，将40g（350.9mmol）2-甲基-4-氨基噻唑加入三口瓶中，随后以针筒注入155.2ml（1052.7mmol）60%的六氟磷酸，混合得到糊状物，备用；

在另一干燥的圆底烧瓶中加入150 ml N,N-二甲基甲酰胺，升温至回流后加入24.2g（350.9mmol）亚硝酸钠，搅拌使亚硝酸钠溶解完全，维持搅拌30分钟左右后降至室温，将亚硝酸钠溶液转入250ml的恒压滴液漏斗；

（2）缓慢滴加亚硝酸钠溶液至步骤（1）所述三口瓶内糊状物中，边滴加边搅拌，滴加完毕后静置24小时得到土黄色混合物；

（3）抽滤步骤（2）所述混合物，分出固体后，将固体置于密闭的容器中，于80℃分解2小时，得到38.6g粗品，经甲醇结晶得到32.9g 2-甲基-4-氟噻唑，H-NMR（氘代DMSO）：d,2.75,CH₃，6.95,CH；纯度>98%，收率80%。

Claims

1.一种含氟芳香化合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

（1）在常温条件下、密闭反应器中将芳香化合物与氟代试剂搅拌混合形成糊状物；所述芳香化合物至少含有一个氨基；

所述芳香化合物用溶剂溶解后再与氟代试剂混合；

将重氮化试剂用溶剂完全溶解；

（3）抽滤步骤（2）所的混合物，分出固体，将固体置于密闭罐中加热分解得到所需要的目标化合物；

其中，步骤（1）所述芳香化合物为结构式如式（Ⅰ）～（Ⅷ）所示的取代苯环化合物、稠环化合物或杂环化合物中的任意一种：

上述芳香化合物的结构通式中：Y为取代F、Cl、Br、I、CF₃、CH₃、OR、COR、COOH、CO₂R或NO₂，R为甲基、乙基、异丙基、叔丁基，氨基与Y可在芳香环的任意位置；

步骤（1）所述氟代试剂为氟硼酸或六氟磷酸；

步骤（1）所述重氮化试剂为亚硝酸钠或亚硝酸钾；

步骤（1）所述溶剂为丙酮、N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中的一种或两种以上混合溶剂；

步骤（2）反应温度为0～80℃。

2.根据权利要求1所述含氟芳香化合物的制备方法，其特征在于步骤（1）所述芳香化合物与氟代试剂的摩尔投料比为1:3～5。

3.根据权利要求1所述含氟芳香化合物的制备方法，其特征在于步骤（1）所述重氮化试剂的用量按照芳香化合物与重氮化试剂的摩尔投料比为1:1～1:1.05的比例确定。

4.根据权利要求1所述含氟芳香化合物的制备方法，其特征在于步骤（1）所述重氮化试剂的溶解温度为0～80℃。

5.根据权利要求1所述含氟芳香化合物的制备方法，其特征在于步骤（2）所述静置时间为24h。

6.根据权利要求1所述含氟芳香化合物的制备方法，其特征在于步骤（3）所述加热温度为80～120℃。