CN102633722B

CN102633722B - 一种非泼罗尼的制备方法

Info

Publication number: CN102633722B
Application number: CN201210074381.9A
Authority: CN
Inventors: 凌青云; 王德宝
Original assignee: JINTAN LINGYUN ANIMAL HEALTH CO Ltd
Current assignee: Jiangsu Lingyun pharmaceutical Limited by Share Ltd
Priority date: 2012-03-20
Filing date: 2012-03-20
Publication date: 2015-05-06
Anticipated expiration: 2032-03-20
Also published as: CN102633722A

Abstract

一种非泼罗尼的制备方法，以5-氨基-1-(2，6-二氯-4-三氟-对甲苯基)-4-三氯甲基亚磺酰基吡唑-3-腈为原料，在溶剂中与氟化物进行置换反应生成非泼罗尼；反应步骤是将原料与溶剂混合，然后在低温下加入氟化物，并在此低温下进行反应，反应结束后进行水洗、升温、结晶、离心，得到非泼罗尼原药。

Description

一种非泼罗尼的制备方法

技术领域

本发明涉及一种非泼罗尼的制备方法，特别涉及一种通过置换反应制备非泼罗尼的方法。

背景技术

非泼罗尼(Fipronil)，化学名5-氨基-1-(2，6二氯-4-三氟甲苯基)-4-三氟甲基-亚磺酰基吡唑-3-腈，是首个用于有害生物防治的苯吡唑类。1987年被发现以来，已被广泛用在农业和兽医等多个领域，成为一个重要的杀虫剂品种。经检索相关文献，国内外关于其合成的文献较多，但归纳其起来，非泼罗尼工业化生产合成路线主要有三条。

1、路线(一)——3，4-二氯三氟甲苯法

路线(一)为拜耳作物科学公司的专利(CN95100789.0)路线，该公司主要采用这一方法进行生产。

路线(一)的反应式如下：

路线(一)的优点为生产成本较低，但操作工艺复杂，设备投资较大。

2、路线(二)——对三氟甲基苯胺双氧水氯化法

根据已过有效期的中国专利CN 101250158A和上海农药研究所的蒋富国等在《上海化工》杂志发表的“氟虫腈的催化氧化合成研究”一文等报道：对三氟甲基苯胺在双氧水、盐酸中用直接氯化得到2，6-二氯-4-三氟甲基苯胺；用亚硝酸钠重氮化，与2，3-二氰基丙酸乙酯缩合形成缩合物，在氨水闭环生成芳基吡唑腈(吡唑环)；与三氟甲基亚磺酸钠磺化，再经转位后得到目标产物。

路线(二)的反应式如下：

路线(二)的第一步氯化反应是在双氧水、盐酸中直接进行，存在双氧水易发生爆炸的安全隐患，而且在较高温度下盐酸对生产设备的腐蚀很严重。因此，不主张采用该路线进行工业化生产。

3、路线(三)——2，6-二氯-4-三氟甲基苯肼路线

华中师范大学有机合成研究所任青云、贺红武等人在2004年12月《农药》期刊杂志发表的“氟虫腈及其中间体的合成研究进展”一文中：以对氯三氟甲基苯为起始原料，

在三氯化铁存在下深度氯化得到3，4，5-三氯三氟甲苯，然后与水合肼反应得到2，6-二氯-4-三氟甲基苯肼，再与丁二腈缩合，经氧化、碱性条件下水解得到芳基吡唑腈(吡唑环)。

路线(三)的反应式如下：

路线(三)为早期研究的合成方法。由于苯肼与丁二腈反应收率不高，氧化过程中产生的副产物较多，反应路线较长，因此该路线不适合工业化生产。

另外，中国专利申请200910219776.1提供了一种氟虫腈的合成方法，主要利用催化氧化法对氟虫腈进行合成。其缺点是安全隐患较大，不适合工业化生产。

中国专利申请200810030971.5提供了一种以5-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-三氟甲硫基吡唑为原料，在溶剂和硫酸介质中催化氧化生成氟虫腈的方法。主要采用硫酸介质氧化生成氟虫腈，硫酸加水释稀后，分层即可回收。其缺点是硫酸反应剧烈，易开环破坏主成份结构。

中国专利申请201110057113.1提供了一种农用杀虫剂氟虫腈的合成方法。合成过程中以二氯乙烷为溶剂，以3-氰基-5-氨基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲苯基)吡唑为原料与三氟甲基亚磺酰氯反应得到氟虫腈。其缺点是单独制备三氟甲基亚磺酰氯时条件苛刻、反应难以控制。

发明内容

本发明的目的在于提供一种能简便快速、高收率的的非泼罗尼制备方法。

一种非泼罗尼的制备方法，以5-氨基-1-(2，6-二氯-4-三氟-对甲苯基)-4-三氯甲基亚磺酰基吡唑-3-腈为原料，在溶剂中与氟化物进行置换反应生成非泼罗尼，化学反应式如下：

反应步骤是将原料与溶剂混合，然后在低温下加入氟化物，并在此低温下进行反应，反应结束后进行水洗、升温、结晶、离心，得到非泼罗尼原药。

优选地，所述溶剂是二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯中的任意一种，所述氟化物是氟化氢吡啶、氟化钠、六氟化铀、四丁基氟化铵(TBAF)和氟化铯中的任意一种。

优选地，溶剂投料量是原料重量的2～9倍，氟化物投料量是原料重量的1.5～3倍。

优选地，合成非泼罗尼的反应温度为0℃～25℃，反应时间为10～40小时。

优选地，非泼罗尼的制备方法的反应步骤为：将原料与溶剂搅拌混合；控制温度在0℃～5℃，加入氟化氢吡啶溶液；控制温度在0℃～10℃，搅拌反应20～35小时；反应结束后进行水洗分层，将有机层升温蒸除溶剂后，冷却结晶，离心得到非泼罗尼原药。

优选地，5-氨基-1-(2，6-二氯-4-三氟-对甲苯基)-4-三氯甲基亚磺酰基吡唑-3-腈由5-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)吡唑合成，化学反应式如下：

更优选地，非泼罗尼的制备方法的反应步骤为：4-三氟甲基苯胺与盐酸在双氧水中反应生成2，6-二氯-4-三氟甲基苯胺；经与亚硝酸钠、盐酸重氮化形成重氮盐，与2，3-二氰基丙酸乙酯缩合形成缩合物，在氨水中闭环生成吡唑环；然后与全氯甲硫醇经双氧水氧化的反应产物——三氯甲基亚磺酰氯缩合得到硫化物，再与氟化氢进行置换反应得到非泼罗尼，化学反应式如下：

本发明的有益效果在于：

(1)合成方法简单，收率较高，操作简单；

(2)设备投资少，“三废”处理简单，适合于大生产。

同时，本发明的方法，与现有的专利均不相同。

具体实施方式

下面实施例对本发明进行详细说明。

本发明的制备方法的步骤为：将4-三氟甲基苯胺(VI)，与盐酸在双氧水中反应生成2，6-二氯-4-三氟甲基苯胺(V)；经与亚硝酸钠、盐酸重氮化形成重氮盐，与2，3-二氰基丙酸乙酯缩合形成缩合物(IV)，在氨水中闭环生成吡唑环(III)；然后与全氯甲硫醇经双氧水氧化的反应产物——三氯甲基亚磺酰氯缩合得到硫化物(II)，最后再与氟化氢进行置换反应得到非泼罗尼产品(I)。

具体地，2，6-二氯-4-三氟甲基苯胺(V)的合成步骤为：

将4-三氟甲基苯胺(VI)80kg和200Kg水抽入到500L反应罐中，搅拌；将双氧水416kg慢慢加入到反应罐内，搅拌均匀；升温80±5，将抽到高位罐的浓盐酸慢慢滴加到反应罐内，TLC控制反应终点。反应结束，加入二氯甲烷200kg搅拌30分钟，静置1小时，分去水层，加水200kg洗涤一次；将二氯甲烷层抽至另一只500L反应罐内，搅拌加热升温蒸尽二氯甲烷，然后减压蒸出产品；将蒸出的产品冷却得黄棕红色固体——2，6-二氯-4-三氟甲基苯胺(V)，产量约110kg，含量(HPLC)：应不少于97.0％，收率：98％以上。

主要物料投料情况可参考表1。

表1

5-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)吡唑(III，吡唑环)的合成步骤为：

将浓盐酸220kg抽至500L搪瓷反应罐内，夹套开冷冻盐水，降温至10℃以下；将亚硝酸钠26.7kg加入到反应罐内，搅拌30分钟；将冰乙酸88kg加到反应罐内，搅拌30分钟后，将预先配制好的2，6-二氯-4-三氟甲基苯胺80kg/冰乙酸230kg混合液慢慢滴加到反应罐内，保持温度10℃左右，加毕，搅拌30分钟，然后通蒸汽慢慢升温至60℃，保温反应1小时，然后开冷冻盐水降温到20℃。

在另外一只2000L的搪瓷反应罐内，抽入2，3-二氰基丙酸乙酯53.3kg和冰乙酸220kg的混合液，搅拌均匀；控制温度在50℃以下，滴加上述1000L反应罐内的反应液，加毕，在50℃反应1小时。反应结束后，向反应罐内抽入自来水1000kg，搅拌1小时，再抽入氯仿萃取三次，依次为200kg、200kg、100kg；弃去水层，合并氯仿层，再抽入500L反应罐内，开启搅拌，抽入氨水110kg，室温搅拌2小时，静止1小时；弃去水层，有机层抽入500L蒸馏罐内，开蒸汽升温，蒸除氯仿后，降温至室温，再将甲苯100kg和正己烷25kg抽入反应罐内，升温至50℃，搅拌使物料溶解后，降温10℃；离心，得黄色5-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)吡唑(III)，含量≥98％，收率：65～75％。

主要物料投料情况可参考表2。

表2

5-氨基-1-(2，6-二氯-4-三氟-对甲苯基)-4-三氯甲基亚磺酰基吡唑-3-腈(II，硫化物)的合成步骤为：

将氯仿385kg抽入一500L搪瓷反应罐内，开启搅拌，夹套冷冻降温到5℃以下。将氟化钾89kg、双氧水150kg、全氯甲硫醇95.4kg投入另一500L氟化反应罐内，开启搅拌，电加热升温，反应罐内温度升到150℃左右，有气体产生；将产生的气体通入盛有氯仿的500L反应罐内，至500L氟化反应罐温度升到180℃，维持1小时，将产生的气体全部通入反应罐内；气体通完，将5-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)吡唑(III，吡唑环)53kg加入到500L搪瓷反应罐内，室温搅拌12小时，TLC控制反应终点；反应结束，加饮用水200kg洗涤二次，分去水层，将氯仿层蒸尽，然后加入甲苯100kg和正己烷25kg，加热至回流0.5小时，然后冷却10℃以下，甩滤得5-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基)-4-三氯甲基亚磺酰基吡唑；熔点：168～171℃，含量在96.0％以上，收率：65～75％。

主要物料投料情况可参考表3。

表3

最后，非泼罗尼(I)的合成步骤为：

将5-氨基-1-(2，6-二氯-4-三氟-对甲苯基)-4-三氯甲基亚磺酰基吡唑-3-腈(II，硫化物)和二氯甲烷投入1000L反应罐内，开启搅拌；控制温度在5℃以下，慢慢加入氟化氢吡啶溶液136kg；控制温度在5℃左右，搅拌反应30小时(TLC控制反应终点)。反应结束后，加水洗涤两次，每次320kg、搅拌30分钟。将有机层转移到另外一只500L的反应罐内，开启搅拌，升温蒸除二氯甲烷后，反应罐内加水480kg，冷却10℃以下，搅拌结晶2小时；离心，得非泼罗尼粗品，含量在95％以上，收率：72～78％。非泼罗尼粗品数量：60kg左右。

主要物料投料情况可参考表4。

表4

本发明使用的方法与现有的技术及专利均不相同，而且合成方法简单，收率较高，操作简单；设备投资少，“三废”处理简单，适合于大生产。

需要声明的是，上述发明内容及具体实施方式仅旨在证明本发明所提供技术方案的实际应用，不应解释为对本发明保护范围的限定。本领域技术人员在本发明的精神和原理内，当可作各种修改、等同替换或改进。本发明的保护范围以所附权利要求书为准。

Claims

1.一种非泼罗尼的制备方法，其特征在于，以5-氨基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-三氯甲基亚磺酰基吡唑-3-腈为原料，在溶剂中与氟化物进行置换反应生成非泼罗尼；反应步骤是将原料与溶剂搅拌混合；控制温度在0℃～5℃，加入氟化氢吡啶溶液；控制温度在0℃～10℃，搅拌反应20～35小时；反应结束后进行水洗分层，将有机层升温蒸除溶剂后，冷却结晶，离心得到非泼罗尼原药；所述氟化物是氟化氢吡啶。

2.根据权利要求1所述的非泼罗尼的制备方法，其特征在于，所述溶剂是二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯中的任意一种。

3.根据权利要求2所述的非泼罗尼的制备方法，其特征在于，所述溶剂投料量是原料重量的2～9倍，所述氟化物投料量是原料重量的1.5～3倍。

4.根据权利要求1所述的非泼罗尼的制备方法，其特征在于，5-氨基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-三氯甲基亚磺酰基吡唑-3-腈由5-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)吡唑合成，化学反应式如下：

5.根据权利要求4所述的非泼罗尼的制备方法，其特征在于，4-三氟甲基苯胺与盐酸在双氧水中反应生成2,6-二氯-4-三氟甲基苯胺；经与亚硝酸钠、盐酸重氮化形成重氮盐，与2,3-二氰基丙酸乙酯缩合形成缩合物，在氨水中闭环生成吡唑环；然后与全氯甲硫醇经双氧水氧化的反应产物——三氯甲基亚磺酰氯缩合得到硫化物，再与氟化氢吡啶进行置换反应得到非泼罗尼，化学反应式如下：