CN105801459B

CN105801459B - 一锅法制备芳基磺酸三氟甲硫酯系列化合物的方法

Info

Publication number: CN105801459B
Application number: CN201610237938.4A
Authority: CN
Inventors: 邱观音生; 盛洁
Original assignee: Jiaxing University
Current assignee: Jiaxing University
Priority date: 2016-04-15
Filing date: 2016-04-15
Publication date: 2017-07-14
Anticipated expiration: 2036-04-15
Also published as: CN105801459A

Abstract

本发明公开了一锅法制备芳基磺酸三氟甲硫酯系列化合物的方法，属有机化学技术领域，该方法分两步：一、采用芳胺作为反应底物，以亚硝酸叔丁酯为氧化剂，原位将芳胺氧化成芳基重氮盐；二、原位产生的芳基重氮盐被“SO₂”和“SCF₃ ⁺”捕捉，反应中间体无需分离提纯得芳基磺酸三氟甲硫酯系列化合物。通过本发明方法，使用串联反应策略，一锅法可从芳胺出发合成芳基磺酸三氟甲硫酯。该一锅串联反应条件温和，底物适用性广、操作简便、成本较低、副产物少、产品纯度高、便于分离提纯、可适用于较大规模的制备。

Description

一锅法制备芳基磺酸三氟甲硫酯系列化合物的方法

技术领域

本发明属有机化学技术领域，具体涉及一锅法制备芳基磺酸三氟甲硫酯系列化合物的方法。

背景技术

硫代芳基磺酸三氟甲硫酯是一种非常重要的含硫化合物。生物活性研究表明这类化合物具有非常高的抗菌活性，如以下文献所述：(a)Processforpreparationofajoene，Small,L.D.；Bailey,J.H.；Cavallito,C.J.；J.Am.Chem.Soc.1949,71,3565；(b)Block,S.S.；Weidner,J.P.；Nature,1967,214,478；(c)Weidner,J.P.；Block,S.S.；J.Med.Chem.1967,10,1167；(d)Lowing,C.；Pogg.An.,1839,47,153；(e)Uhlenbroek,J.H.；Angew.Chem.,1955,67,764etc.。

根报道，三氟甲基硫代芳基磺酸三氟甲硫酯的抗菌活性比一般烷基和芳基硫代芳基磺酸三氟甲硫酯的活性高的多。例如：对甲苯磺酸三氟甲硫酯的抗菌活性是对甲苯磺酸甲硫酯的5-6倍(Block,S.S.；Weidner,J.P.；Nature,1967,214,478)。然而，即便三氟甲基硫代芳基磺酸三氟甲硫酯具有如此高的生物活性及潜在的应用价值，关于它的一些合成方法学研究非常的少。传统的方法主要借助于亚磺酸锌盐与三氟甲基硫氯的亲电三氟甲基化来实现的。这种反应虽然可以合成得到目标产物三氟甲基硫代芳基磺酸三氟甲硫酯。但是，该反应必须使用有毒的CF₃SCl气体。而且，亚磺酸锌盐比较容易吸水，给反应过程带来了很多的不便。

发明内容

为解决现有技术存在的缺陷，本发明旨在提供一种以芳基胺为原料，反应过程高效、绿色，避免了有毒三氟甲基硫氯和亚磺酸锌盐的使用，并且无金属参与二氧化硫的插入反应及亲电三氟甲基化反应，便于分离提纯的一锅法制备芳基磺酸三氟甲硫酯系列化合物的方法。

为了实现上述目的，本发明的技术方案为：

一锅法制备芳基磺酸三氟甲硫酯系列化合物的方法，方法包括以下步骤：

1)采用1.5重量份的芳胺作为反应底物，加入1.3重量份的亚硝酸叔丁酯和1.3重量份的三氟化硼乙醚溶液，加入溶剂，在冰水浴中反应2-3分钟后生成芳基重氮盐,此处以芳胺为原料“一锅法”合成芳基磺酸三氟甲硫酯系列化合物，中间体芳基重氮盐不需分离；

2)向步骤1)中生成芳基重氮盐的溶液中加入2.0重量份的氯化铋、1.0重量份的肼类化合物添加剂、0.6重量份的DABSO(DABSO:DABCO·(SO₂)₂)和1.3重量份的N-三氟甲硫基苯胺，在温度为80-100℃条件下，反应6-12小时，即得芳基磺酸三氟甲硫酯系列化合物。

本发明还具有以下附加技术特征：

进一步的，以中等以上的两步总收率制备得到了芳基磺酸三氟甲硫酯系列化合物。

具体的，本发明以芳胺为原料通过“一锅法”简便高效地将砜基和硫三氟甲基通过无金属参与的二氧化硫插入反应和亲电硫三氟甲化反应引入到芳基磺酸三氟甲硫酯系列化合物。

进一步的，芳基磺酸三氟甲硫酯中的砜基是通过无金属参与的二氧化硫的插入反应引入，肼类化合物：4-氨基吗啡啉、1-氨基六氢吡啶等为添加剂。

优选的，芳胺为苯胺、4-硝基苯胺、4-甲氧基苯胺、2,4,6-三甲基苯胺或2-苯乙炔基苯胺。

进一步的，制备所得到芳基磺酸三氟甲硫酯中的芳基可以为：吸电子取代的芳基、供电子取代的芳基、邻位取代的芳基或大位阻基团取代的芳基。

优选的，步骤1)中的溶剂为甲苯、1，2-二氯乙烷、乙腈、1,4-二氧六环或体积分数为50％的1，2-二氯乙烷水溶液。

进一步的，述步骤1)中的溶剂为乙腈。

优选的，乙腈为体积分数为30％-60％的乙腈水溶液。

优选的，步骤2)中的肼类化合物添加剂为4-氨基吗啡啉和1-氨基六氢吡啶中的一种或两种。

优选的，步骤1)中的冰水浴中反应还包括使用磁力搅拌器进行搅拌。

优选的，步骤1)中还包括引发剂，引发剂为路易斯酸或质子酸中的一种或几种。

进一步的，硫三氟甲基的引入是基于路易斯酸促进的亲电硫三氟甲基化反应。反应所使用的亲电硫三氟甲基化反应的引发剂为路易斯酸。

优选的，路易斯酸为氯化铁、三氟化硼和氯化铋中的一种或几种。

进一步的，路易斯酸为氯化铋。

优选的，质子酸为对甲苯磺酸、三氟醋酸和硫酸的一种或几种。

本发明的反应方程式如下：

其中R¹为烷氧基等种供电子基团，以及溴、酯基、硝基、氰基和三氟甲基等各种吸电子基团和三甲苯等大位阻基团。

具体操作为：空气氛围中，在冰水浴中将1.8重量份的叔丁基亚硝酸酯滴入到1.5重量份的芳胺和1.8重量份的三氟化硼乙醚的乙腈溶液中，磁力搅拌器2-3分钟。然后，往反应体系中继续加入0.6重量份的DABSO(DABCO·(SO₂)₂)、1.0重量份的N-氨基吗啡啉、1.3重量份的N-三氟甲硫苯胺和2.0重量份的氯化铋于。将体系温度升高到80-100℃，继续反应6-12小时，反应过程中用TLC监测至完全反应。后处理时将反应液用乙酸乙酯萃取，无水Na₂SO₄干燥，减压旋干溶剂通过快速柱层析分离得纯净的产品芳基磺酸三氟甲硫酯系列化合物。

本发明是这样实现的，一锅法制备芳基磺酸三氟甲硫酯系列化合物的方法，方法步骤为：芳胺作为反应底物，叔丁基亚硝酸酯为氧化剂，在冰水浴中将芳胺氧化成芳基重氮四氟硼酸盐；然后，在没有分离提纯芳基重氮四氟硼酸盐的前提下，以DABSO(DABSO:DABCO·(SO₂)₂)为二氧化硫的来源，以N-三氟甲硫基苯胺为三氟甲硫基的来源，实现了芳基重氮四氟硼酸盐的二氧化硫的插入反应和亲电三氟甲硫化反应，反应温度为80-100℃，反应时间为6-12小时。以中等以上的两步总收率制得芳基磺酸三氟甲硫酯系列化合物。

在本发明中，能通过“一锅法”策略以芳胺为原料简单高效地芳基磺酸三氟甲硫酯系列化合物，产物砜基来源于二氧化硫，三氟甲硫基来源于N-三氟甲硫苯胺。原料廉价简单易得，中间体无需分离提纯，体现出良好的反应过程绿色化。同时，反应操作简便，产物收率高，化学选择性优秀，所得的产物具有很好的抗菌活性，而且可以利用亲核取代进一步衍生化，得到不同取代的芳基芳基磺酸三氟甲硫酯。

本发明的有益效果为：

1)本发明的一锅法制备芳基磺酸三氟甲硫酯系列化合物的方法避免了有毒三氟甲基硫氯和亚磺酸锌盐的使用，大大地提高了反应过程的安全性；

2)本发明的一锅法制备芳基磺酸三氟甲硫酯系列化合物的方法反应过程中无需分离中间体，原料简单易得，适用于大量的合成芳基磺酸三氟甲硫酯系列化合物；

3)本发明方法反应高效，条件温和，底物适用性广、操作简便、成本较低、副产物少、产品纯度高、便于分离提纯、可适用于较大规模的制备；

4)本发明的方法制得的产物分子中含有硫三氟甲基基团，分子本身具有良好的抗菌活性，因此所得的产物具有可观的应用前景。而且，硫三氟甲基基团是个良好的离去基团，因此所得的产物通过亲核取代反应可以转化成其他的有机化合物。

本发明的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。

附图说明

图1：化合物2a的氟谱。

图2：化合物2a的氢谱。

图3：化合物2a的碳谱。

具体实施方式

下面详细描述本发明的实施例，其中自始至终相同或类似的标号表示相同或类似的元件或具有相同或类似功能的元件。下面通过参考附图描述的实施例是示例性的，旨在用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。以下结合具体实施例，对本发明进行详细说明。

实施例1

空气氛围中，在冰水浴中将1.8重量份的叔丁基亚硝酸酯滴入到1.5重量份的苯胺和1.8重量份的三氟化硼乙醚的乙腈溶液中，磁力搅拌器2-3分钟。然后，往反应体系中继续加入0.6重量份的DABSO(DABCO·(SO₂)₂)、1.0重量份的N-氨基吗啡啉、1.3重量份的N-三氟甲硫苯胺和2.0重量份的氯化铋于。将体系温度升高到80-100℃，继续反应6-12小时，反应过程中用TLC监测至完全反应。后处理时将反应液用乙酸乙酯萃取，无水Na₂SO₄干燥，减压旋干溶剂通过快速柱层析分离得纯净的产品芳基磺酸三氟甲硫酯2a。分离产率：74％；

¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ7.60–7.64(m,2H),7.72–7.76(m,1H),8.01(d,J＝7.6Hz,2H)；

¹³CNMR(100MHz,CDCl₃)δ127.3(q,J＝311.4Hz),127.6,129.7,135.2,144.6；¹⁹FNMR(378MHz,C DCl₃)δ-38.45(s)；

实施例2

空气氛围中，在冰水浴中将1.8重量份的叔丁基亚硝酸酯滴入到1.5重量份的4-硝基苯胺和1.8重量份的三氟化硼乙醚的乙腈溶液中，磁力搅拌器2-3分钟。然后，往反应体系中继续加入0.6重量份的DABSO(DABCO·(SO₂)₂)、1.0重量份的N-氨基吗啡啉、1.3重量份的N-三氟甲硫苯胺和2.0重量份的氯化铋于。将体系温度升高到80-100℃，继续反应6-12小时，反应过程中用TLC监测至完全反应。后处理时将反应液用乙酸乙酯萃取，无水Na₂SO₄干燥，减压旋干溶剂通过快速柱层析分离得纯净的产品芳基磺酸三氟甲硫酯2b。分离产率：60％；

¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.23(d,J＝8.8Hz,2H),8.48(d,J＝8.8Hz,2H)；

¹³CNMR(100MHz,CDCl₃)δ124.9,126.9(q,J＝312.3Hz),129.1,149.3,151.2；

¹⁹FNMR(378MHz,CDCl₃)δ-37.96(s)；

实施例2主要考察了含强吸电子基(硝基)底物的适用性。实施例结果表明吸电子底物同样适用于此反应得到4-硝基苯基磺酸三氟甲硫酯。在这里，硝基可以经过简单转换成其他的官能团，为芳基基磺酸三氟甲硫酯的衍生化提供了可能。

实施例3

空气氛围中，在冰水浴中将1.8重量份的叔丁基亚硝酸酯滴入到1.5重量份的4-甲氧基苯胺和1.8重量份的三氟化硼乙醚的乙腈溶液中，磁力搅拌器2-3分钟。然后，往反应体系中继续加入0.6重量份的DABSO(DABCO·(SO₂)₂)、1.0重量份的N-氨基吗啡啉、1.3重量份的N-三氟甲硫苯胺和2.0重量份的氯化铋于。将体系温度升高到80-100℃，继续反应6-12小时，反应过程中用TLC监测至完全反应。后处理时将反应液用乙酸乙酯萃取，无水Na₂SO₄干燥，减压旋干溶剂通过快速柱层析分离得纯净的产品芳基磺酸三氟甲硫酯2c。分离产率：53％；

¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ3.94(s,3H),7.06(d,J＝8.9Hz,2H),7.95(d,J＝8.9Hz,2H)；

¹³CNMR(100MHz,CDCl₃)δ55.9,114.6,126.7(q,J＝310.9Hz),130.3,149.9,164.8；

¹⁹FNMR(378MHz,CDCl₃)δ-38.66(s)

实施例3主要考察了供电子基(甲氧基)在此反应中的兼容性。实施例结果表明甲氧基取代的芳胺可以产生相应的芳基磺酸三氟甲硫酯。

实施例4

空气氛围中，在冰水浴中将1.8重量份的叔丁基亚硝酸酯滴入到1.5重量份的2,4,6-三甲基苯胺和1.8重量份的三氟化硼乙醚的乙腈溶液中，磁力搅拌器2-3分钟。然后，往反应体系中继续加入0.6重量份的DABSO(DABCO·(SO₂)₂)、1.0重量份的N-氨基吗啡啉、1.3重量份的N-三氟甲硫苯胺和2.0重量份的氯化铋于。将体系温度升高到80-100℃，继续反应6-12小时，反应过程中用TLC监测至完全反应。后处理时将反应液用乙酸乙酯萃取，无水Na₂SO₄干燥，减压旋干溶剂通过快速柱层析分离得纯净的产品芳基磺酸三氟甲硫酯2d。分离产率：50％；

¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ2.36(s,3H),2.71(s,6H),7.04(s,2H)；

¹³CNMR(100MHz,CDCl₃)δ21.2,22.8,127.9(q,J＝310.8Hz),132.6,138.9,140.0,145.5；

¹⁹FNMR(378MHz,CDCl₃)δ-38.00(s)；

实施例4主要考察了大位阻底物在此反应中的兼容性。实施例结果表明均三甲苯胺可以适用于此反应，得到了2,4,6-三甲苯磺酸三氟甲硫酯。

实施例5

空气氛围中，在冰水浴中将1.8重量份的叔丁基亚硝酸酯滴入到1.5重量份的2-苯乙炔基苯胺和1.8重量份的三氟化硼乙醚的乙腈溶液中，磁力搅拌器2-3分钟。然后，往反应体系中继续加入0.6重量份的DABSO(DABCO·(SO₂)₂)、1.0重量份的N-氨基吗啡啉、1.3重量份的N-三氟甲硫苯胺和2.0重量份的氯化铋。将体系温度升高到80-100℃，继续反应6-12小时，反应过程中用TLC监测至完全反应。后处理时将反应液用乙酸乙酯萃取，无水Na₂SO₄干燥，减压旋干溶剂通过快速柱层析分离得纯净的产品芳基磺酸三氟甲硫酯2e。分离产率：73％

¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ7.43-7.45(m,3H),7.56(td,J＝8.1,1.2Hz,1H),7.64-7.66(m,2H),7.71(td,J＝7.6,1.1Hz,1H),7.80(dd,J＝7.7,1.0Hz,1H),8.15(d,J＝8.1Hz,1H)；

¹³CNMR(100MHz,CDCl₃)δ84.6,101.8,115.1,121.9,127.6(q,J＝337.5Hz),128.2,128.6,129.0,129.6,131.8,134.3,134.7,144.4；

¹⁹FNMR(378MHz,CDCl₃)δ-38.23(s)

实施例5旨在说明特殊官能团在此反应中兼容性，此实验表明：炔基基团可以在此反应中兼容，得到2-炔基芳基磺酸三氟甲硫酯。炔基基团可以进一步转化成其他官能团，进一步地说明此方法的底物适用性广。

在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任何的一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例进行接合和组合。

尽管已经示出和描述了本发明的实施例，本领域的普通技术人员可以理解：在不脱离本发明的原理和宗旨的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由权利要求及其等同物限定。

Claims

1.一锅法制备芳基磺酸三氟甲硫酯系列化合物的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：

1）采用1.5重量份的芳胺作为反应底物，加入1.3重量份的亚硝酸叔丁酯和1.3重量份的三氟化硼乙醚溶液，加入溶剂，在冰水浴中反应2-3分钟后生成芳基重氮盐；

2）向步骤1）中生成芳基重氮盐的溶液中加入2.0重量份的氯化铋、1.0重量份的肼类化合物添加剂、0.6重量份的DABSO(DABSO:DABCO^.(SO₂)₂)和1.3重量份的N-三氟甲硫基苯胺，在温度为80-100℃条件下，反应6-12小时，即得芳基磺酸三氟甲硫酯系列化合物。

2.根据权利要求1所述的一锅法制备芳基磺酸三氟甲硫酯系列化合物的方法，其特征在于，所述芳胺为苯胺、4-硝基苯胺、4-甲氧基苯胺、2,4,6-三甲基苯胺或2-苯乙炔基苯胺。

3.根据权利要求1所述的一锅法制备芳基磺酸三氟甲硫酯系列化合物的方法物的方法，其特征在于，所述步骤1）中的溶剂为甲苯、1，2-二氯乙烷、乙腈、1,4-二氧六环或体积分数为50%的1，2-二氯乙烷水溶液。

4.根据权利要求3所述的一锅法制备芳基磺酸三氟甲硫酯系列化合物的方法，其特征在于，所述乙腈为体积分数为30%-60%的乙腈水溶液。

5.根据权利要求1所述的一锅法制备芳基磺酸三氟甲硫酯系列化合物的方法，其特征在于，所述步骤2）中的肼类化合物添加剂为4-氨基吗啡啉和1-氨基六氢吡啶中的一种或两种。

6.根据权利要求1所述的一锅法制备芳基磺酸三氟甲硫酯系列化合物的方法，其特征在于，所述步骤1）中的冰水浴中反应还包括使用磁力搅拌器进行搅拌。

7.根据权利要求1所述的一锅法制备芳基磺酸三氟甲硫酯系列化合物的方法，其特征在于，所述步骤1）中还包括引发剂，所述引发剂为路易斯酸或质子酸中的一种或几种。

8.根据权利要求7所述的一锅法制备芳基磺酸三氟甲硫酯系列化合物的方法，其特征在于，所述路易斯酸为氯化铁、三氟化硼和氯化铋中的一种或几种。

9.根据权利要求7所述的一锅法制备芳基磺酸三氟甲硫酯系列化合物的方法，其特征在于，所述质子酸为对甲苯磺酸、三氟醋酸和硫酸的一种或几种。