CN106892806B - 一种制备1-对甲基苯基-4,4,4-三氟-1,3-丁二酮的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种制备1‑对甲基苯基‑4,4,4‑三氟‑1,3‑丁二酮的方法，在有机溶剂中，在催化剂作用下，三氟乙酰卤和对甲基苯乙酮反应得到1‑对甲基苯基‑4,4,4‑三氟‑1,3‑丁二酮和/或其烯醇式异构体。本发明提供的方法具有原料成本低、反应条件温和、环境污染小和适合工业化生产的优点。
Description
技术领域
本发明属于氟化合物制备领域，具体涉及一种1-对甲基苯基-4,4,4-三氟-1,3-丁二酮的制备方法。
背景技术
塞来昔布由美国GD Searle公司开发，1998年首次在美国上市，是首款选择性非甾体抗炎镇痛药，可有效治疗多种临床常见的急性疼痛，也可有效治疗慢性疼痛。1-对甲基苯基-4,4,4-三氟丁-1,3-二酮是用于合成塞来昔布的一种重要中间体，其制备方法有以下报道：
Penning等在J.Med Chem.1997.40(9):1347-1365.报道了在有机溶剂中，对甲基苯乙酮与三氟乙酸乙酯在25％甲醇钠-甲醇的作用下进行Claisen缩合得到1-对甲基苯基-4,4,4-三氟丁-1,3-二酮的方法。反应结束后必须使用酸化步骤，即用2mol/L盐酸调pH至中性，再经乙酸乙酯(20mL×2)萃取、无水硫酸钠干燥、加入石油醚冷却析晶、石油醚10mL洗涤和减压干燥后得到1-对甲基苯基-4,4,4-三氟丁-1,3-二酮。反应收率仅71.8％，且后处理复杂。
郑国钧等在北京化工大学学报,2005,32(6):97-98.报道了一种改进方法，使用钠-甲醇作为缩合试剂制备1-对甲基苯基-4,4,4-三氟丁-1,3-二酮。此方法虽然提高了反应收率，但必须使用危险性大的金属钠，具有安全风险。
美国专利US6232472公开了，在四氢呋喃中，用双三甲基硅基氨基锂作为脱氢物质，在-60～-50℃,使对甲基苯乙酮和三氟乙酸乙酯反应制备4,4,4-三氟-1-(4-甲基苯基)-1,3-丁二酮的方法。反应收率能够达到86％，但必须使用-60～-50℃的低温，且双三甲基硅基氨基锂价格昂贵，同时操作过程要求严格的无水无氧条件，不适合产业化应用。
中国专利CN94194833公开了，在有机溶剂中，在甲醇钠作用下，对甲基苯乙酮和三氟乙酸乙酯长时间回流反应制备4,4,4-三氟-1-(4-甲基苯基)-1,3-丁二酮的方法。此方法反应时间长达24小时，后处理过程复杂且必须使用酸化步骤，三氟乙酸乙酯过量使用易造成环境污染。
因此，有希望对1-对甲基苯基-4,4,4-三氟丁-1,3-二酮的制备方法做进一步改进。
发明内容
本发明的目的在于提供一种1-对甲基苯基-4,4,4-三氟丁-1,3-二酮的制备方法，具有原料成本低、反应条件温和、环境污染小和适合工业化生产的特点。
本发明采用如下技术方案：
一种制备1-对甲基苯基-4,4,4-三氟-1,3-丁二酮的方法，所述方法包括：在有机溶剂中，在催化剂作用下，三氟乙酰卤和对甲基苯乙酮反应得到1-对甲基苯基-4,4,4-三氟-1,3-丁二酮和/或其烯醇式异构体。
本发明制备的1-对甲基苯基-4,4,4-三氟-1,3-丁二酮和其烯醇式异构体的结构式如下：
本发明提供的制备1-对甲基苯基-4,4,4-三氟-1,3-丁二酮的方法，其反应方程式如下：
其中：R选自卤素。
本发明提供的制备1-对甲基苯基-4,4,4-三氟-1,3-丁二酮的方法，使用的催化剂，优选的是，所述催化剂选自甲醇钠、乙醇钠、氢化钠、三乙胺、吡啶、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯和二(三甲基硅基)氨基钠中的一种、两种或三种以上组合。进一步优选的是，所述催化剂为甲醇钠或乙醇钠。
所述催化剂的用量满足使反应顺利进行即可。为提高反应效率，优选的是，所述催化剂与对甲基苯乙酮的摩尔比为2:1～0.2:1。进一步优选的是，所述催化剂与对甲基苯乙酮的摩尔比为1.5:1～1:1。
本发明提供的制备1-对甲基苯基-4,4,4-三氟-1,3-丁二酮的方法，使用的原料三氟乙酰卤，优选的是，所述三氟乙酰卤选自三氟乙酰氟、三氟乙酰氯或三氟乙酰溴。进一步优选的是，所述三氟乙酰卤选自三氟乙酰氟或三氟乙酰氯。
所述原料三氟乙酰卤与对甲基苯乙酮的配比满足使反应顺利进行即可。为提高反应效率，优选的是，所述三氟乙酰卤与对甲基苯乙酮的摩尔配比为1:1～1:3。进一步优选的是，所述三氟乙酰卤与对甲基苯乙酮的摩尔配比为1:1～1:2。
本发明提供的制备1-对甲基苯基-4,4,4-三氟-1,3-丁二酮的方法，使用的有机溶剂，本行业常用的有机溶剂均可用于本发明。优选的是，所述有机溶剂选自甲苯、乙醚、乙腈和异丙醚中的一种、两种或三种以上组合。
本发明提供的制备1-对甲基苯基-4,4,4-三氟-1,3-丁二酮的方法，反应温度满足使反应顺利进行即可。为提高反应效率，优选的是，所述反应温度为-50℃～60℃。进一步优选的是，所述反应温度为20～50℃。
本发明提供的制备1-对甲基苯基-4,4,4-三氟-1,3-丁二酮的方法，得到的
本发明提供的制备1-对甲基苯基-4,4,4-三氟-1,3-丁二酮的方法，得到的产物为1-对甲基苯基-4,4,4-三氟-1,3-丁二酮和/或其烯醇式异构体。即既可以是1-对甲基苯基-4,4,4-三氟-1,3-丁二酮，也可以是1-对甲基苯基-4,4,4-三氟-1,3-丁二酮的烯醇式异构体，也可以是任何比例的1-对甲基苯基-4,4,4-三氟-1,3-丁二酮和其烯醇式异构体的混合物。当产物为1-对甲基苯基-4,4,4-三氟-1,3-丁二酮和其烯醇式异构体的混合物时，优选的是，所述1-对甲基苯基-4,4,4-三氟-1,3-丁二酮和其烯醇式异构体的摩尔配比为1:1～5:1。
本发明提供的制备1-对甲基苯基-4,4,4-三氟-1,3-丁二酮的方法，得到的产物1-对甲基苯基-4,4,4-三氟-1,3-丁二酮和/或其烯醇式异构体经结晶后能够得到高纯度的1-对甲基苯基-4,4,4-三氟-1,3-丁二酮和/或其烯醇式异构体。
使用的结晶溶剂，优选的是，选自甲醇、乙醇、乙腈、甲苯、二氯甲烷、异丙醚、四氢呋喃或间二氯苯。优选的是，结晶温度为-20℃～30℃。
具体实施方式
下面结合具体实施例来对本发明进行进一步说明，但并不将本发明局限于这些具体实施方式。本领域技术人员应该认识到，本发明涵盖了权利要求书范围内所可能包括的所有备选方案、改进方案和等效方案。
实施例1
在1000mL三口烧瓶中，加入500mL乙醚，搅拌下加入68.0g(1.0mol)乙醇钠和134g(1.0mol)对甲基苯乙酮，将反应加热至40℃，反应6小时后，蒸出溶剂，得到黄色固体，加入300ml乙腈部分溶解，向反应液中通入230.1g(1.3mol)三氟乙酰溴，50℃反应3h，抽滤得到滤液，蒸出部分乙腈，-10℃下得到白色固体210g，含量为99.2％，收率为91.2％。
实施例2
在1000mL三口烧瓶中，加入500mL异丙醚，搅拌下加入81g(1.5mol)甲醇钠和134g(1.0mol)对甲基苯乙酮，将反应加热至30℃，反应6小时后，蒸出溶剂，加入250ml间二氯苯部分溶解，向反应液中通入127.6g(1.1mol)三氟乙酰氟，40℃反应2h，抽滤得到滤液，蒸出部分间二氯苯，10℃下得到白色固体212g，含量为99.0％，收率为92.2％。
实施例3
在1000mL三口烧瓶中，加入500mL甲苯，搅拌下加入50.5g(0.5mol)三乙胺和134g(1mol)对甲基苯乙酮，向反应液中通入135.3g(1.1mol)三氟乙酰氯，20℃反应6h，抽滤得到滤液，蒸出部分甲苯，-10℃下得到白色固体208g，含量为99.2％，收率为90.4％。
实施例4
在1000mL三口烧瓶中，加入500mL甲苯，搅拌下加入61.2g(0.9摩尔)乙醇钠和134g(1mol)对甲基苯乙酮，将反应加热至40℃，反应6小时后，蒸出溶剂，得到黄色固体，加入300ml二氯甲烷部分溶解，向反应液中通入123g(1mol)三氟乙酰氯，40℃反应2h，抽滤得到滤液，蒸出部分二氯甲烷，-10℃下得到白色固体220g，含量为99.2％，收率为91.3％。
实施例5
在1000mL三口烧瓶中，加入500mL异丙醚，搅拌下加入81g(1.5摩尔)甲醇钠和120.6g(0.9mol)对甲基苯乙酮，将反应加热至50℃，反应6小时后，蒸出溶剂，加入250ml甲苯部分溶解，向反应液中通入123g(1mol)三氟乙酰氯，40℃反应2h，抽滤得到滤液，蒸出部分甲苯，-10℃下得到白色固体172g，含量为99.0％，收率为93.0％。
表1 使用三氟乙酰卤为原料
Claims (9)
1.一种制备1-对甲基苯基-4,4,4-三氟-1,3-丁二酮的方法，其特征在于所述方法包括：在有机溶剂中，在催化剂作用下，三氟乙酰卤和对甲基苯乙酮反应得到1-对甲基苯基-4,4,4-三氟-1,3-丁二酮和/或其烯醇式异构体，在反应过程中，结晶溶剂使蒸出有机溶剂后的黄色固体部分溶解，然后再向反应液中通入三氟乙酰卤，所述结晶溶剂选自乙腈、甲苯、二氯甲烷或间二氯苯，结晶温度为-20℃～30℃。
2.按照权利要求1所述的制备1-对甲基苯基-4,4,4-三氟-1,3-丁二酮的方法，其特征在于所述催化剂选自甲醇钠、乙醇钠、氢化钠、三乙胺、吡啶、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯和二(三甲基硅基)氨基钠中的一种、两种或三种以上组合，所述催化剂与对甲基苯乙酮的摩尔比为2:1～0.2:1。
3.按照权利要求2所述的制备1-对甲基苯基-4,4,4-三氟-1,3-丁二酮的方法，其特征在于所述催化剂为甲醇钠或乙醇钠，所述催化剂与对甲基苯乙酮的摩尔比为1.5:1～1:1。
4.按照权利要求1所述的制备1-对甲基苯基-4,4,4-三氟-1,3-丁二酮的方法，其特征在于所述三氟乙酰卤选自三氟乙酰氟、三氟乙酰氯或三氟乙酰溴，所述三氟乙酰卤与对甲基苯乙酮的摩尔配比为1:1～1:3。
5.按照权利要求1所述的制备1-对甲基苯基-4,4,4-三氟-1,3-丁二酮的方法，其特征在于所述三氟乙酰卤选自三氟乙酰氟或三氟乙酰氯，所述三氟乙酰卤与对甲基苯乙酮的摩尔配比为1:1～1:2。
6.按照权利要求1所述的制备1-对甲基苯基-4,4,4-三氟-1,3-丁二酮的方法，其特征在于反应温度为-50℃～60℃。
7.按照权利要求6所述的制备1-对甲基苯基-4,4,4-三氟-1,3-丁二酮的方法，其特征在于反应温度为20～50℃。
8.按照权利要求1所述的制备1-对甲基苯基-4,4,4-三氟-1,3-丁二酮的方法，其特征在于所述有机溶剂选自甲苯、乙醚、乙腈和异丙醚中的一种、两种或三种以上组合。
9.按照权利要求1所述的制备1-对甲基苯基-4,4,4-三氟-1,3-丁二酮的方法，其特征在于所述结晶溶剂与1-对甲基苯基-4,4,4-三氟-1,3-丁二酮和/或其烯醇式异构体的摩尔配比为1:1～5:1。
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