CN105237437A - 一种恩他卡朋杂质化合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了恩他卡朋杂质B及其制备方法，该方法为将3、4-二羟基-5-硝基苯甲醛与氰基乙酸异丙酯在质子性溶剂中，在有机酸和有机碱的催化下，反应生成杂质B。此外，还公开了恩他卡朋杂质D的制备方法：将3、4-二羟基苯甲醛与N、N-二乙基氰基乙酰胺在质子性溶剂中，在有机酸和有机碱的催化下，反应生成杂质D。本发明的恩他卡朋杂质B、杂质D用于控制恩他卡朋原料药的质量。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及恩他卡朋的杂质物化合及其制备方法。
背景技术
恩他卡朋属于儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)抑制剂，它是一种可逆的、特异性的、主要作用于外周的COMT抑制剂，与左旋多巴制剂同时使用。恩他卡朋通过抑制COMT酶减少左旋多巴代谢为3-氧位-甲基多巴(3-OMD)，这使左旋多巴的生物利用度增加，并增加了脑内可利用的左旋多巴总量，这种作用已在临床试验中得到证实。
根据恩他卡朋的合成工艺，恩他卡朋的相关杂质可通过以下途径产生：
发现和定向合成目标杂质，建立目标杂质的分析方法，对恩他卡朋原料药的质量进行有效控制有重要的意义。
发明内容
本发明的目的在于提供了一种恩他卡朋杂质化合物杂质B，以及恩他卡朋杂质B的制备方法。该杂质B用于控制恩替卡朋的质量，为恩他卡朋原料药的质量进行有效控制夯实了基础。
在一实施方案中，本发明提供了一种恩他卡朋杂质B，其化学结构式如下所示:
在另一实施方案中，本发明提供了一种制备恩他卡朋杂质B的方法，包括以下步骤，
a)将3、4-二羟基-5-硝基苯甲醛与氰基乙酸异丙酯在有机胺和有机酸的存下、在质子类有机溶剂中加热反应；
b)反应完后，降温后减压蒸干质子类有机溶剂，用非质子类有机溶剂萃取，减压蒸干非质子类有机溶剂，再用质子类有机溶剂重结晶。
上述本发明的方法，所述有机胺为吗啉，所述有机胺的用量为3、4-二羟基-5-硝基苯甲醛的1～4倍摩尔比；所述有机酸为乙酸，所述有机酸的用量为3、4-二羟基-5-硝基苯甲醛的1～4倍摩尔比；步骤a)与步骤b)中的质子类有机溶剂相同，所述质子类有机溶剂为异丙醇。
上述本发明的方法，步骤a)中所述加热，其加热温度为60～110℃，优选为70～90℃；步骤b)中所述的降温，其温度为20～40℃。
上述本发明的方法，步骤b)中所述的非质子类有机溶剂为二氯甲烷。
在又一实施方案中，本发明的另一个目的在于提供了一种制备恩他卡朋杂质D的方法，包括以下步骤，
a)将3、4-二羟基苯甲醛与N、N-二乙基氰基乙酰胺在有机胺和有机酸的存在下、在质子类有机溶剂中加热反应；
b)反应完后，降温后减压蒸干质子类有机溶剂，用非质子有机溶剂萃取，减压蒸干非质子类有机溶剂，再用质子类溶剂重结晶。
在上述又一实施方案中，本发明的方法，所述有机胺为吗啉，其用量为3、4-二羟基苯甲醛的1～4倍摩尔比；所述有机酸为乙酸，其用量为3、4-二羟基苯甲醛的1～4倍摩尔比；步骤a)与步骤b)中的质子类有机溶剂相同，所述质子类有机溶剂为异丙醇。
在上述又一实施方案中，本发明的制备恩他卡朋杂质D的方法，其中，N、N-二乙基氰基乙酰胺为3、4-二羟基-5-硝基苯甲醛1～4倍(摩尔比)；步骤a)中所述的加热，其加热温度为60～110℃，优选为70～90℃；步骤b)中所述的降温，其温度为20～40℃。
在上述又一实施方案中，本发明的制备恩他卡朋杂质D的方法，步骤b)中的非质子类溶剂为二氯甲烷。
另一方面，恩他卡朋杂质B在控制恩替卡朋质量中的用途。
本发明的有益结果在于：
首次提供了恩他卡朋杂质B、杂质D制备的方法；首次合成了新物质即恩他卡朋杂质B；且所述方法制备得到的恩他卡朋杂质B、杂质D的纯度在99％以上，可以作为对照品用于的质量研究。
附图说明
图1表示的是恩他卡朋杂质B的HPLC图谱
图2表示的是恩他卡朋杂质B的氢谱
图3表示的是恩他卡朋杂质B的质谱
图4表示的是恩他卡朋杂质D的HPLC图谱
图5表示的是恩他卡朋杂质D的氢谱
图6表示的是恩他卡朋杂质D的质谱。
具体实施方式
下面通过实施例进行具体描述本发明的精神实质，但不限制本发明的范围。
实施例1恩他卡朋杂质B的制备
将3、4-二羟基-5-硝基苯甲醛(5.00g，27.3mmol)、氰基乙酸异丙酯(6.93g，54.5mmol)，吗啉(7.60g,87.2mmol)、冰乙酸(5.24g，87.3mmol)、异丙醇40ml投入100ml三口瓶中，升温至回流，点板监控反应是否完全，反应完全后，减压蒸干，加入二氯甲烷40ml、2N盐酸30ml洗涤，分液，减压蒸干有机层，40ml异丙醇重结晶。抽滤，50℃减压干燥3h得到6.46g,收率：81.0％，纯度99.39％。H1-NMR(500HZ，CD3OD):8.15(2H，t)，7.87(1H，d)，5.15(1H，m)，1.23(4H，dd)；MS(m/z)：315[M+Na]+。
实施例2恩他卡朋杂质D的制备
将3、4-二羟基苯甲醛(5g，36.2mmol)，N、N-二乙基氰基乙酰胺(10.10g，72.0mmol)，吗啉(10.07g，116mmol)，冰乙酸(6.95g，116mmol)，异丙醇40ml投入到100ml三口瓶中，加热至回流。点板监控反应情况，反应完全后，50℃减压蒸干，加入二氯甲烷60ml，2N盐酸60ml萃取分液，减压蒸干有机层，30ml异丙醇重结晶，抽滤，45℃减压烘干得到杂质D7.12g。收率75.6％，纯度99.48％。H1-NMR(500HZ，CD3OD):7.52(1H，d)，7.46(1H，s)，7.25(1H，dd)，6.84(1H，d),3.50(1H，s)，1.20(6H，m)；MS(m/z)：261[M+H]+。
最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案的精神实质而非限制，尽管通过参照本发明的优选实施例已经对本发明进行了描述，但本领域的普通技术人员应当理解，可以在形式上和细节上对其作为各种各样的改变，而不偏离所附权利要求所限定的本发明的精神和范围。
Claims (11)
1.一种恩他卡朋杂质B，具有如下结构式，
2.一种制备恩他卡朋杂质B的方法，包含以下步骤，
a)将3、4-二羟基-5-硝基苯甲醛与氰基乙酸异丙酯在有机胺和有机酸的存下、在质子类有机溶剂中加热反应；
b)反应完后，降温后减压蒸干质子类有机溶剂，用非质子类有机溶剂萃取，减压蒸干非质子类有机溶剂，再用质子类有机溶剂重结晶。
3.如权利要求2所述的方法，所述有机胺为吗啉。
4.如权利要求2所述的方法，所述有机酸为乙酸。
5.如权利要求2所述的方法，所述有机胺的用量为3、4-二羟基-5-硝基苯甲醛的1～4倍摩尔比；所述有机酸的用量为3、4-二羟基-5-硝基苯甲醛的1～4倍摩尔比。
6.如权利要求2所述的方法，步骤a)与步骤b)中的质子类有机溶剂相同，所述质子类有机溶剂选自异丙醇；步骤b)中的非质子类有机溶剂为二氯甲烷。
7.一种制备恩他卡朋杂质D的方法，包括以下步骤，
a)将3、4-二羟基苯甲醛与N、N-二乙基氰基乙酰胺在有机胺和有机酸的存在下、在质子类有机溶剂中加热反应；
b)反应完后，降温后减压蒸干质子类有机溶剂，用非质子有机溶剂萃取，减压蒸干非质子类有机溶剂，再用质子类有机溶剂重结晶。
8.如权利要求7所述的方法，其中，所述有机胺为吗啉，其用量为3、4-二羟基苯甲醛的1～4倍摩尔比。
9.如权利要求7所述的方法，所述有机酸为乙酸，其用量为3、4-二羟基苯甲醛的1～4倍摩尔比。
10.如权利要求7所述的方法，步骤a)与步骤b)中的质子类有机溶剂相同，所述质子类有机溶剂为异丙醇；步骤b)中的非质子类有机溶剂为二氯甲烷。
11.如权利要求7或2所述的方法，步骤a)中所述的加热，其加热温度为60～110℃，优选为70～90℃；步骤b)中所述的降温，其温度为20～40℃。
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