CN107033039B - 一种抗肿瘤药物贝利司他关键中间体的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种抗肿瘤药物贝利司他关键中间体的合成方法，所述关键中间体为(2E)‑3‑[3‑(苯胺磺酰基)苯基]‑2‑丙烯酸，该方法以3‑醛基‑N‑苯基苯磺酰胺原料，在弱碱加热条件下，与乙酸酐反应，具体合成方法如下：1)向反应器中加入3‑醛基‑N‑苯基苯磺酰胺、乙酸酐和弱碱，加热反应完成后，减压蒸去过量乙酸酐，得到反应溶液Ⅰ；2)将反应溶液Ⅰ冷却、加水，调节溶液pH值至8～10，得到反应溶液Ⅱ；3)对反应溶液Ⅱ进行有机溶剂萃取，冰浴冷却后，调节下水层pH值为2～4，之后静置、抽滤、水洗涤、干燥得白色固体，即贝利司他关键中间体。与现有技术相比，本方法操作简便、成本低、收率较高，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种抗肿瘤药物贝利司他关键中间体的合成方法，属于有机及药物合成技术领域。
背景技术
贝利司他(Belinostat，式Ⅴ化合物)是由Spectrum生物医药公司开发的一种用于治疗外周T细胞淋巴瘤(PTCL)的新药，于2014年7月3日获FDA批准在美国上市，也是自2009年以来用于PTCL治疗的第3种药物。近年来，美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上多次提及belinostat的研究成果，认为它是未来极具发展前景的抗癌药物靶标同时也是目前国际市场公认治疗T细胞淋巴瘤的重要药物，并且对于间皮瘤、B-cell淋巴瘤、AML、软组织肉瘤、MDS、肝癌、结肠直肠癌、卵巢癌也有着单独或结合治疗作用。目前该药物在“selleck中国”网站上售价为每10毫克剂量982元，有着巨大的市场潜力，未来市场将被广泛看好。
作为合成Belinostat的关键中间体(2E)-3-[3-(苯胺磺酰基)苯基]-2-丙烯酸(式Ⅳ化合物)，其合成备受关注，目前合成方法一般利用Horner-Wadsworth-Emmons反应，具体如下：
专利(CN 102786448A)中报道了上述路线，反应中用到了昂贵的膦酰基乙酸三甲酯试剂；另外，专利(WO 2002030879)报道的Belinostat合成路线中，也用到该试剂发生成烯化反应，虽然上述路线收率达75％，但该反应中膦酰基乙酸三甲酯试剂大量使用成本较高，并且反应中用到易燃易爆的氢化钠，需要谨慎操作。因此研究该关键中间体新合成方法有重要应用价值。
发明内容
技术问题：本发明的目的是提供一种抗肿瘤药物贝利司他关键中间体的合成方法，该方法所用的试剂乙酸酐廉价易得，且反应过程对设备无特殊要求，操作简便，成本低，收率较高，适合工业化生产。
技术方案：本发明提供了一种抗肿瘤药物贝利司他关键中间体的合成方法，该关键中间体为(2E)-3-[3-(苯胺磺酰基)苯基]-2-丙烯酸(式Ⅳ化合物)，其合成路线如下：
具体步骤如下：
1)向反应器中加入3-醛基-N-苯基苯磺酰胺(式Ⅲ化合物)、乙酸酐和弱碱，加热反应完成后，减压蒸去过量乙酸酐，得到反应溶液Ⅰ，其中3-醛基-N-苯基苯磺酰胺、乙酸酐和弱碱的摩尔比为1：(12～25)：(1.2～1.6)；
2)将步骤1)得到的反应溶液Ⅰ冷却、加水，之后用强碱溶液调节溶液pH值至8～10，得到反应溶液Ⅱ；
3)对反应溶液Ⅱ进行有机溶剂萃取，冰浴冷却后，用强酸溶液调节下水层pH值至2～4，之后静置、抽滤、水洗涤、真空干燥得白色固体，即所述抗肿瘤药物贝利司他关键中间体。
其中：
步骤1)所述的弱碱为乙酸钠、乙酸钾、碳酸钠或碳酸钾中的一种。
步骤1)所述的加热反应的反应温度为140～180℃，反应时长为5～10h。
步骤2)所述的加水的体积与反应溶液Ⅰ的体积比为(1.2～2):1。
步骤2)所述的强碱溶液为1wt％～5wt％的NaOH或KOH溶液。
步骤3)所述有机溶剂萃取所用的有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯或正己烷的一种。
步骤3)所述的强酸溶液为2wt％～20wt％的盐酸或3wt％～25wt％的硫酸溶液。
步骤3)所述的真空干燥的温度为50～70℃，时长为5～10h。
有益效果：与现有技术相比，本发明具有以下优势：
目前合成Belinostat的关键中间体的反应中都用到了昂贵的膦酰基乙酸三甲酯试剂，大量生产时成本较高；本方法所用的试剂乙酸酐廉价易得，并且反应结束后可减压蒸馏回收，循环使用；
本发明的反应过程对设备要求并不苛刻，与原有方法相比，本专利方法具有操作简便，成本低，收率较高的优点，适合工业化生产。
附图说明
图1为本发明合成的抗肿瘤药物贝利司他关键中间体(2E)-3-[3-(苯胺磺酰基)苯基]-2-丙烯酸的1H-NMR图谱；
图2为本发明合成的抗肿瘤药物贝利司他关键中间体(2E)-3-[3-(苯胺磺酰基)苯基]-2-丙烯酸(M＝303)的MS图谱。
具体实施方式
下面通过实施例进一步说明本发明，但不能限制本发明的内容。
实施例1：
250ml反应瓶中依次加入3-醛基-N-苯基苯磺酰胺(11g，0.042mol)，乙酸酐(48ml，0.508mol)，无水碳酸钠(5.3g,0.0504mol)，慢慢加热至140℃，搅拌反应10h。反应结束后冷却至室温，减压蒸去过量乙酸酐(回收备用)，加20ml水，用1wt％NaOH溶液调节pH值至8，再用二氯甲烷(20ml×3)萃取，冰浴冷却下水层用2wt％盐酸调节pH值为2，析出大量固体，之后静置、抽滤，滤饼用水洗涤2～3次，真空干燥10h得白色固体7.79g(收率61.2％)，即所述抗肿瘤药物贝利司他关键中间体；
对白色固体进行理化性质分析，结果如下：
熔点mp:195-197℃。
1H-NMR(DMSO,600MHz)δ:12.54(s,1H),10.29(s,1H),8.00(s,1H),7.93-7.94(d,J＝6Hz, 1H),7.73-7.75(d,J＝12Hz,1H),7.57-7.62(m,2H),7.22-7.24(t,J＝6Hz,2H),7.09-7.11(d,J＝12Hz, 2H),7.02-7.04(t,J＝6Hz,1H),6.53-6.56(d,J＝18Hz,1H)；MS:302.05(M-1)。
实施例2：
250ml反应瓶中依次加入3-醛基-N-苯基苯磺酰胺(11g,0.042mol)，乙酸酐(60ml，0.635mol)，无水碳酸钾(7.53g,0.055mol)，慢慢加热至160℃，搅拌反应8h。反应结束后冷却至室温，减压蒸去过量乙酸酐(回收备用)，加20ml水，用5wt％NaOH溶液调节pH值至10，再用乙酸乙酯(20ml×3)萃取，冰浴冷却下水层用3wt％硫酸调节pH值为4，析出大量固体，之后静置、抽滤，滤饼用水洗涤2～3次，真空干燥5h得白色固体8.07g(收率63.4％)，即所述抗肿瘤药物贝利司他关键中间体；
实施例3：
250ml反应瓶中依次加入3-醛基-N-苯基苯磺酰胺(11g,0.042mol)，乙酸酐(70ml，0.74mol)，无水乙酸钠(4.82g,0.059mol)，慢慢加热至170℃，搅拌反应9h。反应结束后冷却至室温，减压蒸去过量乙酸酐(回收备用)，加25ml水，用1wt％KOH溶液调节pH值至9，再用三氯甲烷(20ml×3)萃取，冰浴冷却下水层用20wt％盐酸调节pH值为3，析出大量固体，之后静置、抽滤，滤饼用水洗涤2～3次，真空干燥8h得白色固体8.49g(收率66.7％)，即所述抗肿瘤药物贝利司他关键中间体；
实施例4：
250ml反应瓶中依次加入3-醛基-N-苯基苯磺酰胺(11g,0.042mol)，乙酸酐(80ml，0.846mol)，无水乙酸钾(6.17g,0.063mol)，慢慢加热至170℃，搅拌反应9h。反应结束后冷却至室温，减压蒸去过量乙酸酐(回收备用)，加25ml水，用5wt％KOH溶液调节pH值至10，再用乙酸乙酯(20ml×3)萃取，冰浴冷却下水层用25wt％的硫酸溶液调节pH值为2，析出大量固体，之后静置、抽滤，滤饼用水洗涤2～3次，真空干燥8h得白色固体8.35g(收率65.6％)，即所述抗肿瘤药物贝利司他关键中间体；
实施例5：
250ml反应瓶中依次加入3-醛基-N-苯基苯磺酰胺(11g,0.042mol)，乙酸酐(90ml，0.953mol)，无水乙酸钠(5.51g,0.067mol)，慢慢加热至180℃，搅拌反应10h。反应结束后冷却至室温，减压蒸去过量乙酸酐(回收备用)，加30ml水，用3wt％NaOH溶液调节pH值至8，再用正己烷(20ml×3)萃取，冰浴冷却下水层用15wt％盐酸调节pH值为2，析出大量固体，之后静置、抽滤，滤饼用水洗涤2～3次，真空干燥8h得白色固体9.14g(收率71.8％)，即所述抗肿瘤药物贝利司他关键中间体；
实施例6：
250ml反应瓶中依次加入3-醛基-N-苯基苯磺酰胺(11g,0.042mol)，乙酸酐(99ml，1.05mol)，无水乙酸钾(6.58g,0.067mol)，慢慢加热至180℃，搅拌反应10h。反应结束后冷却至室温，减压蒸去过量乙酸酐(回收备用)，加30ml水，用4wt％KOH溶液调节pH值至8，再用二氯甲烷(20ml×3)萃取，冰浴冷却下水层用15wt％盐酸调节pH值为2，析出大量固体，之后静置、抽滤，滤饼用水洗涤2～3次，真空干燥8h得白色固体9.04g(收率71％)，即所述抗肿瘤药物贝利司他关键中间体。
Claims (5)
1.一种抗肿瘤药物贝利司他关键中间体的合成方法，其特征在于：该关键中间体为(2E)-3-[3-(苯胺磺酰基)苯基]-2-丙烯酸，其合成路线如下：
具体步骤如下：
1)向反应器中加入3-醛基-N-苯基苯磺酰胺、乙酸酐和弱碱，加热反应完成后，减压蒸去过量的乙酸酐，得到反应溶液Ⅰ，其中3-醛基-N-苯基苯磺酰胺、乙酸酐和弱碱的摩尔比为1：12～25：1.2～1.6；
2)将步骤1)得到的反应溶液Ⅰ冷却、加水，之后用强碱溶液调节溶液pH值至8～10，得到反应溶液Ⅱ；
3)对反应溶液Ⅱ进行有机溶剂萃取，冰浴冷却后，用强酸溶液调节下水层pH值至2～4，之后经静置、抽滤、水洗涤、真空干燥得到白色固体，即所述抗肿瘤药物贝利司他关键中间体；
其中：
步骤1)所述的加热反应的反应温度为140～180℃，反应时长为5～10h；
步骤2)所述的加水的体积与反应溶液Ⅰ的体积比为1.2～2:1；
步骤3)所述有机溶剂萃取所用的有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯或正己烷的一种。
2.如权利要求1所述的一种抗肿瘤药物贝利司他关键中间体的合成方法，其特征在于：步骤1)所述的弱碱为乙酸钠、乙酸钾、碳酸钠或碳酸钾中的一种。
3.如权利要求1所述的一种抗肿瘤药物贝利司他关键中间体的合成方法，其特征在于：步骤2)所述的强碱溶液为1wt％～5wt％的NaOH或KOH溶液。
4.如权利要求1所述的一种抗肿瘤药物贝利司他关键中间体的合成方法，其特征在于：步骤3)所述的强酸溶液为2wt％～20wt％的盐酸或3wt％～25wt％的稀硫酸溶液。
5.如权利要求1所述的一种抗肿瘤药物贝利司他关键中间体的合成方法，其特征在于：步骤3)所述的真空干燥的温度为50～70℃，时长为5～10h。
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