CN104478769B - 一种适合工业化生产的贝利司他合成方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种改进的贝利司他的合成方法，该方法以间羧基苯磺酸钠为起始物料，经酯化、酰化及苯胺缩合、还原、氧化、Wittig-Horner缩合及水解、酰化及羟胺缩合6个步骤制备得到，该方法缩短了生产时间，提高了反应收率，且增强了生产的安全性并减少环境污染，更适合工业化生产。

Description

一种适合工业化生产的贝利司他合成方法

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及的是复发难治性外周T细胞淋巴瘤药物贝利司他(Belinostat)的工业化生产方法。

背景技术

贝利司他(式Ⅰ化合物，Belinostat，PXD101)是由丹麦TopotargetAS公司开发的一种组蛋白脱乙酰基酶抑制剂(HDACi)，可以直接作用于基因异常表达这一环节，从而抑制和纠正肿瘤细胞过度增殖、异常分化，针对常见的耐药问题，还可以与其他作用机制的药物联合用药。HDACi能有效抑制结肠癌、肺癌、卵巢癌、骨髓瘤等实体瘤细胞的增殖，对白血病和淋巴癌等血液系统的恶性肿瘤也有治疗作用。其化学名为N-羟基-3-(3-苯基氨基磺酰基苯基)丙烯酰胺，结构式如下：

FDA于2009年9月指定belinostat为孤儿药，用于治疗复发或难治性外周T细胞淋巴瘤(R/RPTCL)，外周T细胞淋巴瘤是一种罕见并发展迅速的非霍奇金淋巴瘤淋巴瘤。这种疾病每年会杀死18990名患者。EU于2012年10月也指定本品为孤儿药用于PTCL。2013年12月，向FDA提交Belinostat的R/RPTCL新药申请。2014年2月6日，SpectrumPharmaceuticals公司宣布FDA已接受其新药申请，并给予优先审评资格；2014年7月4日美国FDA宣布初步批准由Spectrum生物医药公司开发的用于治疗T细胞淋巴瘤药物belinostat上市，这种药物将以Beleodaq的商品名出售。此外，本品目前在进行15项临床试验，单药或者联合用药的形式用于包括淋巴瘤，胸腺瘤，急性髓性白血病等血液肿瘤，以及软组织肉瘤，肝癌，肺癌，卵巢癌，转移性多发性骨髓瘤等实体肿瘤。

专利WO0230879首次公开该化合物Ⅰ的合成方法，该方法反应路线第一步的磺化反应要用到发烟硫酸，发烟硫酸遇水、有机物和氧化剂易引起爆炸，有强烈腐蚀性，储存、运输、使用均存在很大的危险性及严重的安全隐患，同时大量使用发烟硫酸也存在严重的环境污染。SyntheticCommunications，40:2520-2524,2010公开了belinostat的另一种合成方法，该方法的步骤c采用了重氮化反应，步骤e的磺化反应采用的是通SO₂气，重氮化和通SO₂气体在大规模生产中存在很大的安全隐患。

为了克服上述缺陷，万乐药业开发了一种新的合成方法，公开于中国专利CN102786448，该方法以间羧基苯磺酸为原料，经酯化、氯代、缩合、还原、氧化、缩合反应得到关键中间体式Ⅱ化合物，式Ⅱ化合物再经水解、酰氯化、缩合制备得到belinostat，合成路线如下:

该方法在酰氯化过程用到了管制剧毒品三氯氧磷，从采购、运输、管理上都大大增加了成本，且如果三氯氧磷在工业生产用量较大时，可能产生危险事故，在氧化过程中用PCC氯铬酸吡啶盐，氧化反应产率也不高，使用后产生的铬离子易造成重金属铬污染，形成双键的Wittig-Horner反应所选用的碱为氢化钠、氢化钾、二异丙基氨基锂，这些碱容易分解变质，且遇氧气容易着火，生产时存在较大安全隐患。该方法操作步骤较多，生产周期较长，有必要进一步改进得到更适合工业化生产的方法。

发明内容

本发明的目的是提供一种改进的贝利司他的合成方法，该方法以间羧基苯磺酸钠为起始物料，经酯化、酰化及苯胺缩合、还原、氧化、Wittig-Horner缩合及水解、酰化及羟胺缩合6个步骤制备得到，该方法缩短了生产时间，提高了反应收率，且增强了生产的安全性并减少环境污染，更适合工业化生产。

本发明提供的贝利司他的合成方法，其特征在于按照以下合成路线制备：

具体包含以下步骤：

步骤1)：间羧基苯磺酸钠加入无水甲醇中，再加入催化量的浓盐酸，加热至回流反应，反应完毕后浓缩至干；

步骤2)：将步骤1)产物溶解在碱性试剂中，滴加酰化试剂氯化亚砜，控温40～50℃反应至完全，然后加入有机溶剂稀释，降至-10～10℃滴加苯胺，滴加完毕后室温反应，完毕后倒入水中，搅拌析出固体，过滤，固体用醚类溶剂洗并抽滤至干；

步骤3)：将还原试剂硼氢化物和路易斯酸加入四氢呋喃溶剂中加热反应，用四氢呋喃溶解步骤2)所得产物并滴加到上述反应液中，加热回流反应至完全；

步骤4)：将溶剂和氧化剂2-碘酰基苯甲酸一起加入反应釜中，然后将步骤3)产物用溶剂溶解后滴加到反应釜中，控温反应至完全；

步骤5)：将步骤4)产物和磷酰基乙酸三乙酯加入到反应釜中，加溶剂搅拌溶解，然后控温滴加碱的水溶液，滴完后搅拌反应至完全，所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂中的一种；

步骤6)：将步骤5)产物用溶剂溶解，然后滴加酰化试剂室温搅拌反应，备用，将上述备用液滴入含有碱、盐酸羟胺的水溶液中，边滴边搅拌反应，滴加完毕后继续搅拌反应至完全。

其中，步骤1)为酯化反应，成甲酯是最经济，最易操作的保护基，本领域技术人员也可选择用其他的保护基替换，如乙基，叔丁基，苄基等。

步骤2)是将酰化反应以及与苯胺的缩合反应合并成一步，所述碱性试剂为吡啶、N-甲基吗啉、N-甲基吡咯烷酮、二异丙基乙胺等，优选吡啶；所述酰化试剂氯化亚砜用量为化合物Ⅳ的1～1.5当量，优选1.1当量；加入的有机溶剂为丙酮、四氢呋喃、乙腈等，优选乙腈；加入的苯胺为化合物Ⅳ的1～1.5当量，优选1.2当量；洗涤所用醚类溶剂为乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、石油醚中的一种，或者乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚中的一种与石油醚混合，优选甲基叔丁基醚与石油醚的混合溶剂，优选比例为2/1～1/1。

该步骤在CN102786448基础上进行了改进，不再采用大量的三氯氧磷做酰化试剂，只用稍过量的氯化亚砜即可，且减少了苯胺的用量，改变上述实验条件可以将原两步进行的反应一步完成，减少中间后处理的操作有利于提高收率。

步骤3)为还原反应，所述还原试剂为硼氢化钠或硼氢化钾，优选硼氢化钾；所述路易斯酸为无水氯化锂、三氟化硼或无水三氯化铝，优选无水氯化锂；所述加热反应温度为40～70℃，优选50℃。

步骤4)为氧化反应，所述溶剂为二甲基甲酰胺或二甲基亚砜，反应温度为15～45℃，优选20～30℃。

CN102786448公开的方法中所选用的氧化剂包括氯铬酸吡啶(PCC)、氯重铬酸吡啶(PDC)、重铬酸钾等氧化剂，其中氧化效果最好的为将PCC吸附于硅胶上作为氧化剂，而本发明采用2-碘酰基苯甲酸(IBX)作为氧化剂更环保，且无需吸附于硅胶上进行反应，从而减少了硅胶对产品的吸附，从而提高产品收率。

步骤5)将Wittig-Horner缩合反应及水解反应合并为一步，所述碱优选氢氧化钠，碱用量为化合物Ⅶ的3～8当量，优选6～7当量，碱的水溶液的浓度为1～5mol/L，优选2～3mol/L；反应溶剂为四氢呋喃、二甲基甲酰胺、1，4-二氧六环中的一种，优选四氢呋喃；反应温度为-5～25℃。

在对本步骤进行优化的过程中，发明人首先对Wittig-Horner缩合反应的碱试剂进行改进，考虑使用甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠等更为安全的碱替代CN102786448中所使用的氢化钠、氢化钾、二异丙基氨基锂，可以得到同样的效果，但仍需要另外加入氢氧化钠进行水解反应。发明人在研究中意外发现，在偶然一次采用上述碱试剂进行Wittig-Horner没有反应完全的情况下，直接加入氢氧化钠水溶液进行水解，未反应的化合物Ⅶ可进一步反应完全，因此做了进一步的尝试，将Wittig-Horner缩合反应和水解反应的碱试剂均采用氢氧化钠，结果两个反应都能够反应完全。

步骤6)将氯代及羟胺缩合反应合并为一步进行，所述溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿中的一种，优选四氢呋喃，所述酰化试剂为氯化亚砜、草酰氯、三氯氧磷中的一种，优选使用草酰氯；所述碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种，优选碳酸钾或碳酸钠；所述滴加备用液的反应温度为0～10℃。

本发明提供了一种改进的贝利司他的合成方法，该方法与CN102786448公开的方法相比，改变所使用的试剂和反应条件使得酰化反应及苯胺缩合反应合为一步、Wittig-Horner缩合反应及水解反应合为一步，均省去了中间的后处理操作，缩短了工艺周期，减少了损耗，提高了收率。另外，酰化反应避免了使用剧毒品三氯氧磷，氧化反应使用氧化剂2-碘酰基苯甲酸相比现有技术所使用的氧化剂，收率更高更环保，更意外发现Wittig-Horner缩合反应及水解反应可以同时使用相同且廉价的氢氧化物做碱试剂，大大简化了操作和缩短了时间，上述改进使本发明的贝利司他的合成方法更适合工业化生产。

下面结合具体实施方式和实施例对本发明做进一步说明。

具体实施方式

实施例1化合物Ⅳ的制备

将化合物Ⅲ即间羧基苯磺酸钠(224g)、甲醇(3000ml)和盐酸(20g)加入5L反应瓶中，加热回流3h，降至室温，浓缩至干，得到化合物Ⅳ直接进行下一步反应。

实施例2化合物Ⅴ的制备

将化合物Ⅳ粗品(2kg)加入到反应釜中，再加入吡啶(6L)，搅拌溶解，滴加入氯化亚砜(1.2kg)，控温40-50℃反应2-3h，加入乙腈(6L)稀释，降温到0℃，滴加苯胺(940g)，控温在30℃以下反应2h，反应完毕后加入到装有30L冰水的50L反应釜中，快速搅拌1h，过滤，滤饼水洗，再用适量甲基叔丁基醚/石油醚(1/2)洗，抽干，50℃干燥8h得到化合物Ⅴ1.75kg，收率71.5％。

实施例3化合物Ⅵ的制备

将氯化锂(848g)和硼氢化钾(1080g)加入到反应瓶中，加入THF(12.5L)搅拌溶解，加热50℃搅拌30min，滴加化合物Ⅴ(3kg)的THF溶液，反应完毕之后加入到5.5L冰水中，再加入乙酸乙酯4L，搅拌30min，分液，分出有机相，干燥，浓缩得到化合物V粗品；再用甲苯重结晶，固体50℃干燥6小时，得白色结晶化合物Ⅵ2453g，收率90.5％。

实施例4化合物Ⅶ的制备

将2-碘酰基苯甲酸(3.83kg)加入到反应釜中，加入16LDMF，搅拌。将化合物Ⅵ(2.4kg)用5LDMF溶解，滴加入反应釜中，控制温度20-30℃，搅拌反应完毕1～2h，加入乙酸乙酯25L，搅拌30min，过滤掉析出的固体。然后加入80L水搅拌洗涤有机相，分出有机相，水相再用乙酸乙酯再萃取一次。合并有机相，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，干燥，浓缩得到化合物Ⅶ1814g，收率76.2％。

实施例5化合物Ⅷ的制备

将化合物Ⅶ(3kg)和磷酰基乙酸三乙酯(2.9kg)加入到50L反应釜中，加入THF(30L)搅拌溶解，降温至0℃，滴加2.5mol/L氢氧化钠(2.75kg)水溶液，滴毕，室温搅拌反应2h，然后加入乙酸乙酯洗涤，水相用6N的盐酸调节pH至2～3，析出固体，过滤，50℃干燥8小时，得类白色固体化合物Ⅷ3.32kg，收率95.3％。

实施例6化合物Ⅰ的制备

将化合物Ⅷ(1300g)用THF(6.5L)溶解，滴加草酰氯(650g)控温25～35℃搅拌反应30min备用；在另一反应釜中加入无水碳酸钾(2500g)、水(13L)搅拌溶解，降温0℃，再加入THF(6.5L)和盐酸羟胺(1300g)，搅拌10min，滴加上述备用液，控温0～10℃，滴毕搅拌10min，反应液用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，用饱和氯化钠洗，干燥，浓缩得到黄褐色固体，再用乙酸乙酯重结晶得到白色固体化合物Ⅰ1060g，收率83.2％，HPLC检测纯度为99.8％，熔点170～172℃。

¹H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：6.53(1H，d，J＝16.0Hz)；7.05(d，J＝7.8Hz，2H)；7.14(t，J＝7.3Hz，1H)；7.25(m，2H)；7.44(t，J＝7.8Hz，1H)；7.61(d，J＝15.9Hz，1H)；7.63(d，J＝7.7Hz，1H)；7.75(d，J＝7.8Hz，1H)；7.87(br.s，1H)；9.16(brs，1H)；10.33(s，1H)；10.83ppm(brs，1H)。

Claims (8)

1.贝利司他的合成方法，其特征在于按照以下合成路线制备：

具体包含以下步骤：

步骤1)：间羧基苯磺酸钠加入无水甲醇中，再加入催化量的浓盐酸，加热至回流反应，反应完毕后浓缩至干；

步骤2)：将步骤1)产物溶解在碱性溶剂中，滴加酰化试剂氯化亚砜，控温40～50℃反应至完全，然后加入有机溶剂稀释，降至-10～10℃滴加苯胺，滴加完毕后室温反应，完毕后倒入水中，搅拌析出固体，过滤，固体用醚类溶剂洗并抽滤至干；

步骤3)：将还原试剂硼氢化物和路易斯酸加入四氢呋喃溶剂中加热反应，用四氢呋喃溶解步骤2)所得产物滴加到上述反应液中，加热回流反应至完全；

步骤4)：将溶剂和氧化剂2-碘酰基苯甲酸一起加入反应釜中，然后将步骤3)产物用溶剂溶解后滴加到反应釜中，控温反应至完全；

步骤5)：将步骤4)产物和磷酰基乙酸三乙酯加入到反应釜中，加溶剂搅拌溶解，然后控温滴加碱的水溶液，滴完后搅拌反应至完全，所述碱为氢氧化钠，用量为化合物Ⅶ的3～8当量，所述碱的水溶液的浓度为1～5mol/L；

步骤6)：将步骤5)产物用溶剂溶解，然后滴加酰化试剂室温搅拌反应，备用，将上述备用液滴入含有碱、盐酸羟胺的水溶液中，边滴边搅拌反应，滴加完毕后继续搅拌反应至完全。

2.根据权利要求1所述的贝利司他的合成方法，其特征在于步骤2)所述碱性试剂为吡啶，有机溶剂为乙腈。

3.根据权利要求1所述的贝利司他的合成方法，其特征在于步骤2)酰化试剂氯化亚砜的用量为化合物Ⅳ的1～1.5当量，苯胺的用量为化合物Ⅳ的1～1.5当量。

4.根据权利要求1所述的贝利司他的合成方法，其特征在于步骤3)所述硼氢化物为硼氢化钠或硼氢化钾，路易斯酸为无水氯化锂。

5.根据权利要求1所述的贝利司他的合成方法，其特征在于步骤4)所述溶剂为二甲基甲酰胺或二甲基亚砜，反应温度为15～45℃。

6.根据权利要求1所述的贝利司他的合成方法，其特征在于步骤5)所述碱用量为化合物Ⅶ的6～7当量。

7.根据权利要求1所述的贝利司他的合成方法，其特征在于步骤5)所述反应溶剂为四氢呋喃，反应温度为-5～25℃。

8.根据权利要求1所述的贝利司他的合成方法，其特征在于步骤6)所述溶剂为四氢呋喃，所述酰化试剂为草酰氯，所述碱为碳酸钾或碳酸钠。