CN102942509A - 一种酚磺乙胺的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种酚磺乙胺的合成方法，包括如下步骤：（1）2，5-二羟基苯磺酸的制备；（2）酚磺乙胺粗品的制备；（3）精制。与传统的采用浓硫酸作磺化剂的酚磺乙胺的合成工艺相比，本发明具有以下优点：以氯磺酸为磺化剂，磺化前使对苯二酚与有机溶剂共沸脱水至无水，确保反应系统中无水，提高了产品收率；磺化反应过程中产生的氯化氢气体可用水吸收制备盐酸，减少了三废排放；磺化反应过程中减少了磺化剂用量，降低了生产成本。
Description
技术领域
本发明涉及一种酚磺乙胺的合成方法，属药物合成技术领域。
背景技术
酚磺乙胺（CAS：2624-44-4）又名止血敏，其化学名称为2，5-二羟基苯磺酸二乙胺盐，结构式为：
（1）
药动学研究表明，酚磺乙胺能使血小板数量增加，并增强血小板的凝集和黏附力，促进凝血活性物质的释放，从而产生止血作用，其作用快速，静注后1h作用最强，一般可维持4到6小时。本品适用于预防和治疗外科手术出血，血小板减少性紫癜或过敏性紫癜以及其它原因引起的出血，如脑出血、胃肠道出血、泌尿道出血、眼底出血、牙龈出血、鼻衄等，可与其它止血药如氨甲苯酸，维生素Ｋ并用。本品毒性低，目前国内已大量应用于临床。
酚磺乙胺的生产方法有苯醌法和对苯二酚法。其中苯醌法是在二乙胺、乙醇和水的溶液中通入二氧化硫，先制得亚硫酸二乙胺盐，然后在低温下将对苯醌加入亚硫酸二乙胺盐溶液中，反应完毕减压蒸馏回收乙醇，冷却后析出粗品，在水或稀乙醇中加入亚硫酸氢钠及活性炭脱色，精制得产品。
其反应式如下：
该工艺的缺点是：由于对苯醌反应不完全，加上酚磺乙胺在水及乙醇中的溶解度较大，使得产品收率低，一般不超过40%，而且对苯醌价格较高，使用二氧化硫存在尾气的吸收等问题。
目前的实际生产过程中大多采用对苯二酚法合成酚磺乙胺，具体制备过程是以对苯二酚为起始原料，以浓硫酸做磺化剂，在有机溶剂中进行磺化，生成对二酚苯磺酸，然后，再和二乙胺成盐即得酚磺乙胺。其反应式如下：
该工艺的缺点是：合成过程中采用过量的硫酸做磺化剂，后续的分离纯化困难，副产物多，收率低（60%以下），三废处理困难，产品质量差，成本高。
文献检索发现，现有技术中人们仍然专注于对以浓硫酸做磺化剂的对苯二酚法合成酚磺乙胺的技术的研究。如王晓丽、王芳等人在《止血敏合成新工艺的研究》（《沈阳化工》，1996，No.2，p5-6）一文中，通过正交试验，对硫酸的用量、二乙胺的用量以及反应时间进行了研究，选出了最佳的反应物配比和反应条件，使产品收率达到43%左右。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种产物收率高、原料成本低、三废污染少的酚磺乙胺的合成方法。
为实现上述目的，本发明提供以下技术方案。
一种酚磺乙胺的合成方法，包括如下步骤：
（1）2，5-二羟基苯磺酸的制备
将对苯二酚与有机溶剂加入反应器中混合搅拌，加热蒸馏后，降温至30～50℃，滴加氯磺酸，滴加完毕，磺化反应1~3h，然后从反应混合物中分离出反应产物2，5-二羟基苯磺酸，加入水，得到2，5-二羟基苯磺酸溶液；
（2）酚磺乙胺粗品的制备
将步骤（1）所得2，5-二羟基苯磺酸溶液放入反应器中，边搅拌边滴加二乙胺，控制反应温度在50℃以下，反应完毕，降温结晶，过滤，洗涤，干燥得酚磺乙胺粗品；
（3）精制
将步骤（2）所得酚磺乙胺粗品经脱色、过滤、洗涤、烘干，得到成品。
上述合成方法的反应方程式如下：
优选地，步骤（1）所述有机溶剂为二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳中的任意一种。
优选地，步骤（1）所述对苯二酚与有机溶剂的质量比为1:3 ~ 1:5。
优选地，步骤（1）所述磺化之前对苯二酚与有机溶剂应共沸脱水至无水。
优选地，步骤（1）所述氯磺酸与对苯二酚的质量比为1:1 ~ 1.1:1。
优选地，步骤（1）所述磺化反应的温度为30～90℃。
优选地，步骤（2）所述2，5-二羟基苯磺酸与二乙胺的质量比为2:1 ~ 1:1。
本发明的有益效果：
（1）本发明以对苯二酚为原料，以氯磺酸为磺化剂，磺化前使对苯二酚与有机溶剂共沸脱水至无水，确保反应系统中无水，提高了产品收率；
（2）本发明磺化反应过程中产生的氯化氢气体可用水吸收制备盐酸，减少了三废排放；
（3）本发明磺化反应过程中减少了磺化剂用量（为理论量或稍过量），降低了生产成本。
具体实施方式
以下通过具体实施方式进一步描述本发明。由于已经根据本发明优选的下述实施例描述了本发明，某些修饰和等价变化对于本领域的普通技术人员是显而易见的且包括在本发明的范围内。
实施例1
（1）2，5-二羟基苯磺酸的制备
在装有搅拌、回流冷凝器、温度计的500L反应罐中，加入对苯二酚50kg，二氯乙烷150g，开动搅拌，加热蒸馏共沸脱水至无水，然后降温至30℃，滴加氯磺酸50kg，在3小时内滴完，并用冰水冷却反应，慢慢升温至90℃反应1h，然后降温，分出二氯乙烷，剩余物中加入水36L，使2，5-二羟基苯磺酸溶解，得到2，5-二羟基苯磺酸溶液；
（2）酚磺乙胺粗品的制备
在装有搅拌、高位槽、温度计的500L反应罐中，加入步骤（1）所得2，5-二羟基苯磺酸溶液，将二乙胺加入高位槽中，2，5-二羟基苯磺酸与二乙胺的质量比为2:1，边搅拌边滴加，控制温度在50℃以下，30～45分钟滴加完毕，反应完毕，降温至0～5℃，使结晶完全，过滤，洗涤，干燥得粗品108kg，收率为90%。
（3）精制
把步骤（2）所得粗品加入脱色罐中，按质量比1：0.4的比例加入纯化水，热溶解完毕后，加适量的活性炭脱色煮沸5分钟，趁热压滤，滤液冷却至0～5℃结晶，过滤，滤饼用质量百分比浓度为95%的乙醇洗涤，烘干得干品97.2kg，精制率为90%，产品总收率为81%。
所得酚磺乙胺产品按照2010年版《中华人民共和国药典》中的相关标准进行检验，熔点为127～131℃，含量≥99%，PH值、重金属含量、干燥失重等性能指标均符合要求。
实施例2
（1）2，5-二羟基苯磺酸的制备
在装有搅拌、回流冷凝器、温度计的500L反应罐中，加入对苯二酚50kg，二氯甲烷250g，开动搅拌，加热蒸馏共沸脱水至无水，然后降温至50℃，滴加氯磺酸55kg，在3小时内滴完，并用冰水冷却反应，在30℃反应3h，然后降温，分出二氯乙烷，剩余物中加入水40L，使2，5-二羟基苯磺酸溶解，得到2，5-二羟基苯磺酸溶液；
（2）酚磺乙胺粗品的制备
在装有搅拌、高位槽、温度计的500L反应罐中，加入步骤（1）所得2，5-二羟基苯磺酸溶液，将二乙胺加入高位槽中，2，5-二羟基苯磺酸与二乙胺的质量比为1:1，边搅拌边滴加，控制温度在50℃以下，30～45分钟滴加完毕，反应完毕，降温至0～5℃，使结晶完全，过滤，洗涤，干燥得粗品106.2kg，收率为88.5%。
（3）精制
把步骤（2）所得粗品加入脱色罐中，按质量比1：0.4的比例加入纯化水，热溶解完毕后，加适量的活性炭脱色煮沸5分钟，趁热压滤，滤液冷却至0～5℃结晶，过滤，滤饼用质量百分比浓度为95%的乙醇洗涤，烘干得干品90.3kg，精制率为85%，产品总收率为75.3%。
所得酚磺乙胺产品按照2010年版《中华人民共和国药典》中的相关标准进行检验，熔点为127～131℃，含量≥99%，PH值、重金属含量、干燥失重等性能指标均符合要求。
实施例3
（1）2，5-二羟基苯磺酸的制备
在装有搅拌、回流冷凝器、温度计的500L反应罐中，加入对苯二酚50kg，氯仿180g，开动搅拌，加热蒸馏共沸脱水至无水，然后降温至40℃，滴加氯磺酸52kg，在3小时内滴完，并用冰水冷却反应，慢慢升温至50℃反应2h，然后降温，分出二氯乙烷，剩余物中加入水38L，使2，5-二羟基苯磺酸溶解，得到2，5-二羟基苯磺酸溶液；
（2）酚磺乙胺粗品的制备
在装有搅拌、高位槽、温度计的500L反应罐中，加入步骤（1）所得2，5-二羟基苯磺酸溶液，将二乙胺加入高位槽中，2，5-二羟基苯磺酸与二乙胺的质量比为3:2，边搅拌边滴加，控制温度在50℃以下，30～45分钟滴加完毕，反应完毕，降温至0～5℃，使结晶完全，过滤，洗涤，干燥得粗品106.8kg，收率为89%。
（3）精制
把步骤（2）所得粗品加入脱色罐中，按质量比2:1的比例加入纯化水，热溶解完毕后，加适量的活性炭脱色煮沸10分钟，趁热压滤，滤液冷却至0～5℃结晶，过滤，滤饼用质量百分比浓度为95%的乙醇洗涤，烘干得干品92.7kg，精制率为86.8%，产品总收率为77.3%。
所得酚磺乙胺产品按照2010年版《中华人民共和国药典》中的相关标准进行检验，熔点为127～131℃，含量≥99%，PH值、重金属含量、干燥失重等性能指标均符合要求。
实施例4
（1）2，5-二羟基苯磺酸的制备
在装有搅拌、回流冷凝器、温度计的500L反应罐中，加入对苯二酚50kg，四氯化碳210g，开动搅拌，加热蒸馏共沸脱水至无水，然后降温至45℃，滴加氯磺酸54kg，在3小时内滴完，并用冰水冷却反应，慢慢升温至70℃反应1.5h，然后降温，分出二氯乙烷，剩余物中加入水42L，使2，5-二羟基苯磺酸溶解，得到2，5-二羟基苯磺酸溶液；
（2）酚磺乙胺粗品的制备
在装有搅拌、高位槽、温度计的500L反应罐中，加入步骤（1）所得2，5-二羟基苯磺酸溶液，将二乙胺加入高位槽中，2，5-二羟基苯磺酸与二乙胺的质量比为4:3，边搅拌边滴加，控制温度在50℃以下，30～45分钟滴加完毕，反应完毕，降温至0～5℃，使结晶完全，过滤，洗涤，干燥得粗品110kg，收率为92%。
（3）精制
把步骤（2）所得粗品加入脱色罐中，按质量比3：2的比例加入纯化水，热溶解完毕后，加适量的活性炭脱色煮沸15分钟，趁热压滤，滤液冷却至0～5℃结晶，过滤，滤饼用质量百分比浓度为95%的乙醇洗涤，烘干得干品97.4kg，精制率为88.5%，产品总收率为81.2%。
所得酚磺乙胺产品按照2010年版《中华人民共和国药典》中的相关标准进行检验，熔点为127～131℃，含量≥99%，PH值、重金属含量、干燥失重等性能指标均符合要求。
Claims (7)
1.一种酚磺乙胺的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
（1）2，5-二羟基苯磺酸的制备
将对苯二酚与有机溶剂加入反应器中混合搅拌，加热蒸馏后，降温至30～50℃，滴加氯磺酸，滴加完毕，磺化反应1~3h，然后从反应混合物中分离出反应产物2，5-二羟基苯磺酸，加入水，得到2，5-二羟基苯磺酸溶液；
（2）酚磺乙胺粗品的制备
将步骤（1）所得2，5-二羟基苯磺酸溶液放入反应器中，边搅拌边滴加二乙胺，控制反应温度在50℃以下，反应完毕，降温结晶，过滤，洗涤，干燥得酚磺乙胺粗品；
（3）精制
将步骤（2）所得酚磺乙胺粗品经脱色、过滤、洗涤、烘干，得到成品。
2.根据权利要求1所述的一种酚磺乙胺的合成方法，其特征在于，步骤（1）所述有机溶剂为二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳中的任意一种。
3.根据权利要求1所述的一种酚磺乙胺的合成方法，其特征在于，步骤（1）所述对苯二酚与有机溶剂的质量比为1:3 ~ 1:5。
4.根据权利要求1所述的一种酚磺乙胺的合成方法，其特征在于，步骤（1）所述磺化之前对苯二酚与有机溶剂应共沸脱水至无水。
5.根据权利要求1所述的一种酚磺乙胺的合成方法，其特征在于，步骤（1）所述氯磺酸与对苯二酚的质量比为1:1 ~ 1.1:1。
6.根据权利要求1所述的一种酚磺乙胺的合成方法，其特征在于，步骤（1）所述磺化反应的温度为30～90℃。
7.根据权利要求1所述的一种酚磺乙胺的合成方法，其特征在于，步骤（2）所述2，5-二羟基苯磺酸与二乙胺的质量比为2:1 ~ 1:1。
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