CN109467522A - 一种生产高纯度酚磺乙胺的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种生产高纯度酚磺乙胺的方法，本方法为对苯二酚为起始原料、磺化剂、分散剂、有机溶剂进行磺化反应即得2，5‑二羟基苯磺酸，然后冷却反应液至45‑70℃，加入二乙胺和水混合溶液成盐，冷却析晶得酚磺乙胺，本方法所用反应体系改善了体系的流动性，提高了三传一反的效率从而使得物料的转化率提高5％～10％；反应结束后待体系冷却至45～70℃时，向体系中直接加入二乙胺和水混合溶液，简化了操作缩短了后处理时间；避免了浓缩水降低了能耗且产品成盐后的收率达到80～85％；产品无需通过重结晶，活性炭除色步骤，纯度直接达到99.5％以上，所有单杂均低于0.05％；另外也避免使用了一类溶剂和含有基因毒性警示结构的试剂，全部改用安全低毒对人和环境更加友好的二类、三类溶剂。
Description
技术领域
本发明涉及酚磺乙胺的制备领域，尤其涉及一种生产高纯度酚磺乙胺的方法。
背景技术
酚磺乙胺，俗称止血敏，是一种人工合成的止血药，具有减少毛细血管通透性，能增强毛细血管抵抗力，使血管收缩，缩短出血时间，能促使血小板循环量增加，增加血小板聚集性与黏附性，促使凝血活性物质从血小板释放，加快血块收缩，是临床上常用的止血药。酚磺乙胺止血作用迅速，能维持4～6h，适用于预防和治疗外科手术出血过多，血小板减少性紫癜或过敏性紫癜以及其他原因引起的出血，如:脑出血、胃肠道出血、泌尿道出血、眼底出血、齿龈出血、鼻出血和皮肤出血等。现行工业化大生产酚磺乙胺的方法主要有三种：
方法一：苯醌法，苯醌法是在二乙胺、乙醇和水的溶液中通入二氧化硫，先制得亚硫酸二乙胺盐，然后在低温下将对苯醌加入亚硫酸二乙胺盐溶液中，反应完毕减压蒸馏回收乙醇，冷却后析出粗品，在水或稀乙醇中加入亚硫酸氢钠及活性炭脱色，精制得产品。该方法也是原研厂家早期的合成工艺，主要存在以下缺点：对苯醌反应不完全，导致酚磺乙胺收率较低，一般不超过55％；对苯醌的价格相对较高，且要使用二氧化硫，存在尾气的吸收等问题。
方法二：对苯二酚和浓硫酸合成法，该法是以对苯二酚为起始原料，以浓硫酸作为磺化剂，二氯乙烷作为反应溶剂进行磺化反应，隔氧、除水、热量传递的作用，生成2，5～二羟基苯磺酸，然后再和二乙胺成盐即得酚磺乙胺，再用异丙醇溶液重结晶得酚磺乙胺精制品。以对苯二酚计总收率40％。该方法存在以下问题：该磺化反应是非均相反应，溶剂位于上层，黏稠产物位于下层且容易粘壁和包裹未反应的起始物料，导致搅拌杆容易卡死，带来安全隐患的同时也使反应传热、传质、动量传递受影响，降低了总收率，增加了杂质生成量；二氯乙烷是一类溶剂，毒性很大，在制药行业中应尽量避免使用；后处理需要浓缩水，能耗高。
方法三：对苯二酚和氯磺酸合成法，该法是以对苯二酚为起始原料，以氯磺酸作为磺化剂，二氯乙烷或二氯甲烷或三氯甲烷或四氯化碳作为反应溶剂进行磺化反应，该反应体系隔氧、除水、热量传递的作用，生成2，5～二羟基苯磺酸，然后再和二乙胺成盐即得酚磺乙胺粗品，再用热水重结晶即的酚磺乙胺精制品，总收率75～81％。该法存在以下缺点：氯磺酸为含有高活性酰氯的基因毒性警示结构物质，而酚磺乙胺的结构简单，合成工艺路线较短，很难保证其残留量达到0.5ppm的限度以下，酚磺乙胺最大日剂量为3g，根据TTC推算出的基因毒性杂质在原料药中的可接受浓度为0.5ppm；氯磺酸具有强腐蚀性、刺激性、潜在的致癌性以及对水极不稳定性，导致在日常的储存和使用过程中，对人和设备都有较大的安全隐患；另方法三中使用的反应溶剂均为一类和二类溶剂，毒性较大对人和环境不友好。
因此，开发一种安全且对环境友好的酚磺乙胺合成方法，具有重要意义。
发明内容
为解决现有技术中制备酚磺乙胺毒性大、环境不够友好技术缺陷，本发明提供一种生产高纯度酚磺乙胺的方法，达到改善了反应体系的流动性，提高产品纯度，产品纯度达到99.5％以上，所用溶剂全部改用安全低毒对人和环境更加友好的二类、三类溶剂。
为达到上述目的，通过如下技术方案予以实现：
一种生产高纯度酚磺乙胺的方法，包括如下步骤：
(1)2，5～二羟基苯磺酸
向反应釜中加入对苯二酚、磺化剂、分散剂、有机溶剂，搅拌升温至回流，回流分水1～2h，分水完毕，降温至微回流，加磺化剂，微回流条件下保温30～60min，停止加热，通入冷却水降温至下层糊状物温度45～65℃，即得含2，5～二羟基苯磺酸混合物；
(2)酚磺乙胺制备
将步骤(1)所得含2，5～二羟基苯磺酸混合物，控制反应釜内部温度为40～75℃，该温度为滴加二乙胺溶液温度，加入二乙胺与水的混合液；加入完毕，升温至70～105℃，该温度为反应温度，搅拌反应釜中下层水相，趁热分液，分液后所得水相降温结晶；放料，过滤，洗涤，干燥，即得酚磺乙胺。
优选的，所述有机溶剂为正己烷、环己烷、正庚烷中的一种以上。
优选的，所述分散剂为冰乙酸、丙酸、乙酸酐中的一种以上。
优选的，所述对苯二酚：浓硫酸：分散剂摩尔比为1:1.25～1.55:0.15～0.35。
优选的，所述磺化剂为浓硫酸。
优选的，步骤(2)中所述滴加二乙胺溶液温度为55～65℃。
优选的，步骤(2)所述反应温度为70～90℃。
优选的，所述分液后所得水相降温结晶，所述降温结晶分为2步降温，具体操作如下：所得水相转入反应釜，缓慢降温至8～15℃，保温搅拌析晶1h；再降温至0～5℃，保温搅拌析晶6h～8h。
优选的，所述微回流条件，反应釜内温度为70～90℃。
如上所述生产高纯度酚磺乙胺的方法，所述方法适用于工业化生产，所制备得到的酚磺乙胺纯度≥99.5％。
有益效果：
本发明所述生产高纯度酚磺乙胺的方法，所用反应体系对苯二酚、磺化剂、分散剂、有机溶剂，改善了体系的流动性，提高了三传一反的效率从而使得物料的转化率提高5％～10％；反应结束后待体系冷却至45～70℃时，向体系中直接加入二乙胺溶液，简化了操作缩短了后处理时间；避免了浓缩水降低了能耗且产品成盐后的收率达到80～85％；产品无需通过重结晶，活性炭除色步骤，纯度直接达到99.5％以上，所有单杂均低于0.05％；另外也避免使用了一类溶剂和含有基因毒性警示结构的试剂，全部改用安全低毒对人和环境更加友好的二类、三类溶剂。
附图说明
图1为酚磺乙胺的合成路线图。
图2为实施例1所制备得到的酚磺乙胺的高效液相色谱图。
图3为实施例2所制备得到的酚磺乙胺的高效液相色谱图。
图4为实施例3所制备得到的酚磺乙胺的高效液相色谱图。
具体实施例
实施例1
向10L搪瓷反应釜中加入1.65kg对苯二酚、4.5L正庚烷、0.22L冰乙酸，搅拌升温至回流，回流分水2h，分水毕，降温至微回流，即控制搪瓷反应釜内温80℃，加2.28kg浓硫酸，控制内温不超过90℃，加毕，85℃保温，微回流反应30min，停止加热，通入冷却水降温至下层糊状物温度45℃，滴入1.42kg二乙胺与0.99L水的混合液，控制内温55℃滴加，滴毕，升温至65℃搅拌溶清下层水相，趁热分液，收集水相，转入10L反应釜，缓慢降温至10℃，保温搅拌析晶1h。再降温至0℃保温搅拌析晶6h，然后放料离心过滤，离心至干，然后滤饼用1.5L异丙醇打浆洗两次，得到白色结晶性颗粒固体酚磺乙胺3.32kg，收率84％，纯度99.86％，所得酚磺乙胺经高效液相色谱仪分析，所得结果见图2。
实施例2
向10L搪瓷反应釜中加入1.65kg对苯二酚、4.2L正己烷、0.2L乙酸酐，搅拌升温至回流，回流分水1h，分水毕，降温至微回流，控制微回流反应釜内温70℃，加1.9kg浓硫酸，控制反应釜内温不超过75℃，加毕，保温微回流反应50min，停止加热，通入冷却水降温至下层糊状物温度50℃，滴入1.4kg二乙胺与0.9L水的混合液，控制内温50℃滴加，最高不要超过70℃，滴毕，升温至70℃搅拌溶清下层水相，趁热分液，收集水相，转入10L反应釜，缓慢降温至10℃左右，保温搅拌析晶1h，再降温至3℃保温搅拌析晶，然后放料离心过滤，离心至干，然后滤饼用1.5L异丙醇打浆洗两次，得到白色结晶性颗粒固体酚磺乙胺3.2kg，收率 82％，纯度99.89％，所得酚磺乙胺经高效液相色谱仪分析，所得结果见图3。
实施例3
向10L搪瓷反应釜中加入1.65kg对苯二酚、4.5L环己烷、0.2L丙酸，搅拌升温至回流，回流分水2h。分水毕，降温至微回流，微回流反应釜内温85℃，加2.28kg浓硫酸，控制反应釜内温不超过90℃；加毕，90℃保温进行微回流反应60min，停止加热，通入冷却水降温至下层糊状物温度65℃，滴入1.25kg二乙胺与0.9L水的混合液，控制反应釜内温65℃滴加，反应釜最高不要超过70℃；滴毕，升温至70℃搅拌溶清下层水相，趁热分液；收集水相，转入10L反应釜，缓慢降温至10℃左右，保温搅拌析晶1h，再降温至5℃保温搅拌析晶8h，然后放料离心过滤，离心至干然后滤饼用1.5L异丙醇打浆洗，每次1.5L异丙醇，共计打浆洗三次，得到白色结晶性颗粒固体酚磺乙胺3.35kg，收率85％，纯度99.89％。所得酚磺乙胺经高效液相色谱仪分析，所得结果见图4。
对比实施例1：
向500ml的三口瓶中加入110g对苯二酚、450ml二氯乙烷，机械搅拌升温至回流，回流分水1～2h，分水毕，滴加140g浓硫酸，加毕继续回流反应1h，反应过程中随着生成的产物越来越多，出现粘壁搅拌杆抖动加剧，停止加热，降温至室温，分出二氯乙烷，剩余物加70ml水，加热搅拌溶解，然后低温下，加入二乙胺成盐，缓慢降温至0～5℃保温搅拌析晶6h～8h，然后过滤，滤饼用100ml异丙醇打浆洗，每次100ml异丙醇，共计打浆洗三次，得到白色结晶性颗粒固体酚磺乙胺粗品131.5g，收率75％，纯度97.5％。
显然，本领域的技术人员可以对本发明进行各种改动和变型而不脱离本发明的精神和范围。这样，倘若本发明的这些改动和变型属于本发明权利要求及其等同技术的范围之内，则本发明意图包含这些改动和变型。
Claims (10)
1.一种生产高纯度酚磺乙胺的方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)2，5～二羟基苯磺酸
向反应釜中加入对苯二酚、磺化剂、分散剂、有机溶剂，搅拌升温至回流，回流分水1～2h，分水完毕，降温至微回流，加磺化剂，微回流条件下保温30～60min，停止加热，通入冷却水降温至下层糊状物温度40～75℃，即得含2，5～二羟基苯磺酸混合物；
(2)酚磺乙胺制备
将步骤(1)所得含2，5～二羟基苯磺酸混合物，控制反应釜内部温度为40～75℃，该温度为滴加二乙胺溶液温度，加入二乙胺与水的混合液，加入完毕，升温至70～105℃，该温度为反应温度，搅拌反应釜中下层水相，趁热分液，分液后所得水相降温结晶，放料，过滤，洗涤，干燥，即得酚磺乙胺。
2.根据权利要求1所述的生产高纯度酚磺乙胺的方法，其特征在于，所述有机溶剂为正己烷、正庚烷、环己烷中的一种以上。
3.根据权利要求1所述的生产高纯度酚磺乙胺的方法，其特征在于，所述分散剂为冰乙酸、丙酸、乙酸酐中的一种以上。
4.根据权利要求1所述的生产高纯度酚磺乙胺的方法，其特征在于，所述对苯二酚：浓硫酸：分散剂摩尔比为1:1.25～1.55:0.15～0.35。
5.根据权利要求1所述的生产高纯度酚磺乙胺的方法，其特征在于，所述磺化剂为浓硫酸。
6.根据权利要求1所述的生产高纯度酚磺乙胺的方法，其特征在于，步骤(2)中所述滴加二乙胺溶液温度为55～65℃。
7.根据权利要求1所述生产高纯度酚磺乙胺的方法，其特征在于，步骤(2)所述反应温度为80～90℃。
8.根据权利要求1所述生产高纯度酚磺乙胺的方法，其特征在于，所述分液后所得水相降温结晶，所述降温结晶分为2步降温，具体操作如下：所得水相转入反应釜，缓慢降温至8～15℃，保温搅拌析晶1h；再降温至0～5℃，保温搅拌析晶6h～8h。
9.根据权利要求1所述生产高纯度酚磺乙胺的方法，其特征在于，所述微回流条件，反应釜内温度为70～90℃。
10.根据权利要求1～9任一所述生产高纯度酚磺乙胺的方法，其特征在于，所述方法适用于工业化生产，所制备得到的酚磺乙胺纯度≥99.5％。
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