CN105085223B - 一种制备阿伏苯宗的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种制备阿伏苯宗的方法，该方法用对叔丁基苯甲醛和对甲氧基苯乙酮作为原料，在碱性条件下进行缩合反应，制得的缩合产物再在氧化剂的作用下被氧化为阿伏苯宗，所述制备方法简便易行，反应步骤少，制备条件温和易于控制，而且制得的产品颜色浅、质量好、气味纯正、市场竞争力强，易于工业化推广。
Description
技术领域
本发明属于精细化工技术领域，一种制备有机中间体的方法，具体而言涉及一种制备阿伏苯宗的方法。
背景技术
近年来，紫外线辐射量正随着臭氧层的破坏而不断增加，其中320～400nm(简称UV-A)的近紫外光对人体会造成辐射伤害，诱发基因突变产生皮肤癌。人们为保护人体免受过量的紫外线辐射，把具有安全、高效吸收紫外线辐射的紫外线吸收剂广泛应用于化妆品、护发品、织物处理及洗涤剂中。其中丁基甲氧基二苯甲酰甲烷(Parsol 1789)是专门用于护肤化妆品的一类抗UV-A紫外光线吸收剂。Parsol 1789(阿伏苯宗)最初由罗氏公司开发生产，产品命名为：Parsol 1789。该产品主要用于日用化妆品防晒霜、防晒剂等防晒系列产品中，还可作为一种稳定剂防止化妆品和香水的光分解作用。Parsol 1789在化妆品中的作用就是防止日光中紫外线UV-A对皮肤的辐射，这类化合物的紫外线吸收作用是依靠分子结构中酮式与烯醇式结构的转换，从而把吸收的光能转换成热能。其酮式异构体的λmax约为260nm，烯醇式异构体的λmax约为350nm正好位于UV-A波段，在两者互变异构的过程中可以吸收高能紫外线UV-A。Parsol 1789是世界上仅有的少量几种UV-A型吸收剂中最为有效的一种，被美国FDA列为非处方药(OTC)，准许在美国使用，欧盟和日本也已经批准其使用，为安全有效的防晒剂。因此，实现巴松1789工业化生产，对提高经济效益，促进企业发展有重要的意义。
在现有技术中，合成防晒剂阿伏苯宗的方法有以下几种：
(1)以对甲氧基苯乙酮和对叔丁基苯甲酸甲酯为原料的合成方法是以强碱做催化剂进行直接缩合，如：日用化学工业,2009,39(3):179-182；精细石油化工，2009,26(3):4-7；化学世界,2006,28(9):538-540；中国专利CN1958549；中国专利CN102786403；世界专利WO2012/084770；香料香精化妆品,2002,3:8-10，用此法生产大体都用氨基钠、氢化钠或钠，醇钠、醇钾等做催化剂，但是氨基钠在反应过程中易产生氨解等副反应；氢化钠和钠遇水剧烈反应，生产过程中安全隐患很大，对设备的要求也较高；且氨基钠、氢化钠、醇钾等价格昂贵，大规模生产需要的成本较高，在市场中无价格优势。
(2)以对叔丁基苯甲醛与对甲氧基苯乙酮在甲醇钠作用下缩合生成3-[4-叔丁基苯基]-1-(4-甲氧基苯基)-2-丙烯-1-酮；再经卤素加成，甲醇钠脱卤素合成，如：合成化学,2008,16(3):342-343；Eur.Pat.Appl.994092，此法产率较高，但此法合成中需要用到溴素或者氯气，不仅对设备要求高，而且会对人和环境造成严重伤害。
(3)以对叔丁基苯乙酮和对甲氧基苯酰氯为原料，在二异丙基氨基锂，三甲基氯硅烷、三乙胺、二甲基咪唑、氯化亚铜等试剂和催化剂的作用下，以及经光反应重排而得到阿伏苯宗如世界专利WO2006100225，用此法合成阿伏苯宗操作过于繁琐，需用到昂贵的试剂，反应时间达20h，反应收率低于20％，还需用到四氢呋喃、氯仿等毒性较大的试剂。
(4)BASF的科学家在2001申请的专利中公布了一种制备阿伏苯宗的新方法(US6278025)，以对叔丁基苯甲醛和对甲氧基苯乙酮为原料，在10％的氢氧化钠水溶液的催化下，缩合生成缩合物3-[4-叔丁基苯基]-1-(4-甲氧基苯基)-2-丙烯-1-酮，缩合物经双氧水氧化制得环氧化合物，最后经四(三苯基膦)钯催化重排制得阿伏苯宗。
然而，该方法采用先环氧化后重排的制备方法，反应步骤多，原料投入量大，反应收率和产品纯度低。
因此，亟待开发一种反应步骤少，操作简单，原料投入量小，且反应收率高、制得的产品纯度高的制备阿伏苯宗的方法。
发明内容
为了解决上述问题，本发明人进行了锐意研究，结果发现：用对叔丁基苯甲醛和对甲氧基苯乙酮作为原料，在碱性条件下进行缩合反应，制得的缩合产物再在氧化剂的作用下被氧化为阿伏苯宗，所述制备方法简便易行，反应步骤少，制备条件温和易于控制，而且制得的产品颜色浅、质量好、气味纯正，从而完成了本发明。
本发明的目的在于提供以下方面：
第一方面，本发明提供一种制备阿伏苯宗的方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
步骤1)，在缩合反应釜中加入对叔丁基苯甲醛、碱性催化剂和第一溶剂，任选地升温，向体系中加入对甲氧基苯乙酮，进行缩合反应；
步骤2)，调节步骤1得到体系的pH值，任选地进行冷却，过滤，洗涤过滤得到的滤饼，制得缩合物3-((4-叔丁基)苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-2-丙烯-1-酮；
步骤3)，在氧化反应釜内投入步骤2制得的缩合物、第二溶剂和催化剂，向体系中加入氧化剂，进行氧化反应；
步骤4)，向步骤3制得的体系中加入亚硫酸钠溶液，洗涤，除去第二溶剂，得到粗产品，任选地进行纯化，制得阿伏苯宗。
第二方面，本发明还提供根据上述方法制得的阿伏苯宗，其特征在于，制得的阿伏苯宗，
熔点为81～87℃；和/或
GC纯度大于98.7％；和/或
收率为59.0～90.0％。
具体实施方式
下面通过对本发明进行详细说明，本发明的特点和优点将随着这些说明而变得更为清楚、明确。
以下详述本发明。
根据本发明的第一方面，提供一种制备阿伏苯宗的方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
步骤1，在缩合反应釜中加入对叔丁基苯甲醛、碱性催化剂和第一溶剂，向体系中加入对甲氧基苯乙酮，进行缩合反应。
在本发明步骤1中，所述碱性催化剂选自甲醇钠、甲醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾等，优选为氢氧化钠。本发明人发现，上述化合物具有较强的碱性，能够在反应体系中为其它反应原料提供碱性环境，从而维持缩合反应的进行。
在上述碱性催化剂中，氢氧化钠最为常见，而且价格低廉，以其作为碱性催化剂的催化效果接近甲醇钠等碱性更强的碱性催化剂的催化效果，因此，本发明优选使用氢氧化钠作为碱性催化剂。
在本发明步骤1中，所述第一溶剂为小分子有机溶剂，选自甲醇、乙醇、丙酮，更优选为甲醇。本发明人发现，甲醇不仅易于回收，而且对叔丁基苯甲醛、碱性催化剂和对甲氧基苯乙酮等原料在其中均能够良好的分散，从而原料分子之间接触充分，进而缩合反应能够充分进行，因此，本发明优选使用甲醇作为第一溶剂。
在本发明步骤1中，所述碱性催化剂与对叔丁基苯甲醛的摩尔量之比为碱性催化剂的摩尔量:对叔丁基苯甲醛的摩尔量＝1:5～1:30，优选1:10～1:20；其中，碱性催化剂的摩尔量以其分子的摩尔量计，对叔丁基苯甲醛的摩尔量以其分子的摩尔量计。
本发明人发现，在缩合反应的体系中加入少量碱性催化剂即可使反应体系呈现碱性，而且在反应结束后，碱性催化剂容易被除去，当碱性催化剂与对叔丁基苯甲醛的摩尔量之比大于1:5时，碱性催化剂加入量过大，体系的碱性过强，缩合反应的速率不再明显增加，而且伴随有副产物产生；当碱性催化剂与对叔丁基苯甲醛的摩尔量之比小于1:30时，碱性催化剂加入量过小，体系的碱性不足，缩合反应进行的不充分，反应时间延长，产物的收率低。
所述对叔丁基苯甲醛与对甲氧基苯乙酮的摩尔量之比为对叔丁基苯甲醛的摩尔量:对甲氧基苯乙酮的摩尔量＝1.2:1～1:2，优选1:1～1:1.1；其中，对叔丁基苯甲醛的摩尔量以其分子的摩尔量计，对甲氧基苯乙酮的摩尔量以其分子的摩尔量计。
本发明步骤1中，对叔丁基苯甲醛与对甲氧基苯乙酮按照下式I进行反应，
由式I可知，对叔丁基苯甲醛与对甲氧基苯乙酮按1:1的化学当量进行反应，为使反应充分进行，在进行缩合反应时，本发明选择对叔丁基苯甲醛或对甲氧基苯乙酮相对另一种原料稍过量，优选使对甲氧基苯乙酮稍过量，而且当对叔丁基苯甲醛与对甲氧基苯乙酮的摩尔量之比小于1:2时，对甲氧基苯乙酮大量过量，产物的收率不再明显增加，而且反应结束后体系中存在大量对甲氧基苯乙酮剩余，造成原料的浪费。
所述第一溶剂与对叔丁基苯甲醛的摩尔量之比为第一溶剂的摩尔量:对叔丁基苯甲醛的摩尔量＝40:1～10:1，优选30:1～20:1。
加入对甲氧基苯乙酮时体系的温度为0～70℃，优选为20～50℃，更优选反应温度为20～25℃。
本发明人发现，反应体系的温度为0～70℃时，缩合反应能够快速地进行，而且制得的产物中副产物少，尤其，当反应体系的温度为20～50℃时，如20～25℃或者40～50℃时，
所述对甲氧基苯乙酮可以为对甲氧基苯乙酮，也可以为对甲氧基苯乙酮与第一溶剂组成的组合物，优选为对甲氧基苯乙酮与第一溶剂组成的组合物，更优选地，对甲氧基苯乙酮与第一溶剂的摩尔量之比为1:5～1:15，优选为1:5～1:8。
本发明人发现，当对甲氧基苯乙酮与第一溶剂的摩尔量之比大于1:5时，组合物中对甲氧基苯乙酮的含量高，其在反应体系中反应原料的浓度过高，在缩合反应时可能会产生副产物，降低产品收率；当对甲氧基苯乙酮与第一溶剂的摩尔量之比小于1:15时，反应体系中引入过多的第一溶剂，造成反应原料浓度过低，反应速率降低，而且会造成第一溶剂的浪费，成本的增加。
在本发明步骤1中，加入对甲氧基苯乙酮的方式为滴加的方式，优选地，加入对甲氧基苯乙酮的时长为1～5h，优选1～3h。
本发明人发现，将对甲氧基苯乙酮滴加加入反应体系，反应体系中对叔丁基苯甲醛相对对甲氧基苯乙酮大量过量，随着搅拌的进行，对甲氧基苯乙酮迅速分散在反应体系中，从而避免了局部浓度过大，使缩合反应充分进行，副产物少，提高了缩合反应的收率。
本发明人还发现，当加入对甲氧基苯乙酮的时长小于1h时，对甲氧基苯乙酮的加入速度过快，滴加而带来的效果不明显，当加入对甲氧基苯乙酮的时长大于5h时，产物的收率不再明显增加，但是要浪费大量时间，因此，本发明选择加入对甲氧基苯乙酮的时长为1～5h。
在本发明步骤1中，在对甲氧基苯乙酮加毕后，对反应体系进行保温反应，优选地，在滴加温度下进行保温反应，从而促使缩合反应更为充分地进行，优选地，所述保温反应的时间为1～2h，优选为1.5h。
本发明人发现，当保温反应的时间小于1h时，缩合反应进行得不够充分，体系中仍存在大量反应原料的剩余，不仅降低了产物的收率，而且造成原料的大量浪费；当保温反应的时间大于2h时，产物的收率不再明显提高，不仅浪费时间，而且，当保温反应的时间继续延长时，体系中产生了更多的副产物，因此，本发明选择保温反应的时间为1～2h。
步骤2，调节步骤1得到体系的pH值，任选地进行冷却，过滤，洗涤过滤得到的滤饼，制得缩合物3-((4-叔丁基)苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-2-丙烯-1-酮。
在本发明中，步骤1进行的缩合反应需要在碱性环境下进行，当原料反应充分后，通过调节体系pH的方法即可终止反应，简便易行。
在本发明步骤2中，监控步骤1体系的反应进展，当反应已经充分进行时，调节步骤1得到体系的pH值来终止反应，避免产生副产物，优选地，用酸性物质调节步骤1得到体系的pH值。
在本发明步骤2中，所述酸性物质选自无机酸和有机酸，优选选自硫酸、盐酸、磷酸、甲酸、乙酸或丙酸等，更优选为乙酸。上述有机酸或无机酸能够良好的溶解于步骤1的反应体系中，其均能够与步骤1加入的碱性催化剂中和反应，从而破坏反应体系的碱性环境，进而终止缩合反应的进行。
在本发明步骤2中，优选地，调节步骤1制得体系的pH值至3～7，优选至6.5～7。
本发明人发现，步骤1制得体系的pH值小于7，即，步骤1制得的体系呈现中性或酸性时，反应制得的产物在体系中能够较为容易的析出，而不需要额外使用萃取等方法对产物进行分离，极大的简化了操作的步骤，降低了操作的难度，所得产物呈现固态，方便纯化，而且节省了萃取剂等试剂，降低生产成本。
本发明人还发现，当步骤1制得体系的pH值小于3时，体系中析出的晶体不再增多，继续降低体系的pH值，增加了酸性物质的用量，造成浪费，因此，本发明选择调节步骤1制得体系的pH值至3～7。
在本发明步骤2中，优选地将调节pH后的体系冷却至0～5℃，优选为2～3℃。
本发明人发现，将调节pH后的体系进行冷却，体系中的晶体析出更为充分，而且更为均匀，产物形貌更好。
在本发明步骤2中，优选地，将冷却后体系在冷却温度下保持3～24小时，优选为5～20小时，更优选为8～15小时。当冷却后的体系在冷却温度下保持3～24小时后，体系中的固体析出更充分，而且大部分固体沉降下来，便于过滤操作。
在本发明步骤2中，当调节pH后的体系进行冷却后，过滤分离除去液相，本发明对过滤的方式不做特别限定，可以使用现有技术中任意一种过滤方式，如常压过滤、减压过滤等，本发明优选为减压过滤，一方面减压过滤的速率快，另一方面减压过滤对液相物质除去的更为彻底。
在本发明一种优选的实施方式中，分离得到的第一溶剂用于回收套用。
在本发明步骤2中，过滤得到的滤饼用低温第一溶剂进行洗涤，优选地，洗涤次数为1～10次，更优选为3～5次，其中，所述低温第一溶剂的温度为0℃～5℃，优选为1℃～4℃，更优选为2℃～3℃。
本发明人发现，单纯过滤可能造成滤饼中残留有未反应完全的原料、缩合反应中产物的副产物等杂质，对滤饼进行洗涤后，所得产物的纯度明显提高。
在本发明步骤2中，洗涤液优选使用第一溶剂，其能够溶解反应原料及副产物等杂质，而反应产物在其中的溶解度小，从而实现对产物的洗涤，更优选地，使用低温第一溶剂，即，温度为0℃～5℃第一溶剂，从而避免因溶剂温度过高而增大对产物的溶解度，进而最大程度的降低产物的损失。
任选地，将洗涤后的滤饼进行干燥，优选采用真空干燥的方法进行干燥，干燥温度优选为50℃～90℃，更优选为60℃～80℃，如70℃～75℃。
步骤3，在氧化反应釜内投入步骤2制得的缩合物、第二溶剂和催化剂，向体系中加入氧化剂，进行氧化反应。
在本发明步骤3中，所述第二溶剂选自醇类溶剂或烃类溶剂，优选选自甲醇、乙酸、异丙醇、叔丁醇、苯、甲苯、二甲苯或异丙苯等，更优选为甲苯。
本发明人发现，甲苯对步骤2制得的缩合物和催化剂均有良好的溶解性，且其毒性小，易于获得。
在本发明步骤3中，所述第二溶剂与步骤2制得缩合物的摩尔量之比为第二溶剂的摩尔量:步骤2制得缩合物的摩尔量＝3:1～20:1，优选为7:1～10:1；其中，第二溶剂的摩尔量以其分子的摩尔量计，步骤2制得缩合物的摩尔量以3-((4-叔丁基)苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-2-丙烯-1-酮分子的摩尔量计。
本发明人发现，当第二溶剂与步骤2制得缩合物的摩尔量之比大于20:1时，第二溶剂的加入量过多，使得体系中步骤2制得缩合物的浓度过小，其与催化剂分子碰撞机率降低，反应速率降低，而且还造成了溶剂的浪费。
在本发明步骤3中，按照下式II进行反应，
在本发明步骤3中，所述催化剂为含钯化合物，优选选自氯化钯、乙酸钯、三氟乙酸钯、三氯乙酸钯、乙酰丙酮钯、氯钯酸钠或氯钯酸钾等，优选选自乙酸钯或三氟乙酸钯，更优选为三氟乙酸钯。
所述催化剂与步骤2制得缩合物的摩尔量之比为催化剂:步骤2制得缩合物的摩尔量＝0.0001:1～0.001:1，优选0.0001:1～0.0005:1；其中，催化剂的摩尔量以其分子的摩尔量计，步骤2制得缩合物的摩尔量以3-((4-叔丁基)苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-2-丙烯-1-酮分子的摩尔量计。
本发明人发现，当催化剂与步骤2制得缩合物的摩尔量之比小于0.0001:1时，其催化效果不明显；当催化剂与步骤2制得缩合物的摩尔量之比大于0.001:1时，反应速率不再明显增加，再继续增加催化剂的用量造成催化剂的浪费，而且增加后处理的难度。
在本发明步骤3中，在体系中加入步骤2制得的缩合物、第二溶剂和催化剂后充分混合，形成混合均匀的混合物，再向体系中加入氧化剂。
在本发明步骤3中，所述氧化剂选自过氧乙酸、双氧水、叔丁基过氧化氢溶液或过氧化氢异丙苯，优选为20～50wt％过氧乙酸、20～50wt％的双氧水、60～80wt％叔丁基过氧化氢的叔丁醇溶液或过氧化氢异丙苯等，更优选为35wt％过氧乙酸、30wt％的双氧水、70wt％叔丁基过氧化氢的叔丁醇溶液或过氧化氢异丙苯等，如70wt％叔丁基过氧化氢的叔丁醇溶液。
上述氧化剂在催化剂的作用下，能够将步骤2制得的缩合物氧化为阿伏苯宗。
在本发明步骤3中，所述氧化剂与步骤2制得缩合物的摩尔量之比为氧化剂:步骤1制得缩合物的摩尔量＝1:1～2:1，优选1.3:1～1.7:1，其中，氧化剂的摩尔量以其分子的摩尔量计，步骤2制得缩合物的摩尔量以3-((4-叔丁基)苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-2-丙烯-1-酮分子的摩尔量计。
当氧化剂与步骤2制得缩合物的摩尔量之比大于2:1时，氧化剂用量过大，反应速率难以控制，而且，容易产生副产物；当氧化剂与步骤2制得缩合物的摩尔量之比小于1:1时，氧化剂加入量不足，对步骤2制得缩合物的氧化能力不足，不能使其上的碳碳双键被氧化为羰基，即使延长反应时间，产物的收率增加的也不明显。
在本发明步骤3中，控制加入氧化剂时体系的温度为0～75℃，优选为20～55℃，更优选为40～50℃。本发明人发现，当体系温度高于75℃时，体系温度过高，氧化反应过于剧烈，不易控制，而且产生的副产物较多；当体系温度低于0℃时，氧化反应过于缓慢，需要消耗大量反应时间，增加时间成本，因此，本发明中加入氧化剂时体系的温度选择0～75℃。
在本发明步骤3中，加入氧化剂的方式为滴加的方式，优选地，加入氧化剂的时长为3～10h，优选5～8h。
本发明人发现，将氧化剂滴加加入反应体系，反应体系中的底物相对氧化剂大量过量，随着搅拌的进行，氧化剂迅速分散在反应体系中，从而避免了局部浓度过大，使氧化反应充分进行，副产物少，提高了氧化产物的收率。
在本发明步骤3中，滴加氧化剂完毕后，对反应体系进行保温反应，优选地，在滴加温度下进行保温反应，所述保温反应的时间为1～2h，优选为1.5h，从而促使氧化反应更为充分地进行。
步骤4，向步骤3制得的体系中加入亚硫酸钠溶液，洗涤，除去第二溶剂，得到粗产品，任选地进行纯化，制得阿伏苯宗。
在本发明中，向步骤3制得的体系加入还原剂即可终止氧化反应的进行。
在本发明步骤4中，优选使用亚硫酸钠溶液来终止氧化反应的继续进行。
在本发明步骤4中，所述亚硫酸钠溶液优选为亚硫酸钠水溶液，更优选浓度为30％的亚硫酸钠水溶液。
在本发明步骤4中，监控步骤3体系的反应进展，当反应已经充分进行时，向步骤3的体系中加入亚硫酸钠溶液来终止反应，避免反应过度。
优选地，所述亚硫酸钠溶液中的亚硫酸钠与步骤3制得的缩合物的摩尔量之比为亚硫酸钠的摩尔量:步骤3制得的缩合物的摩尔量＝0.3:1～1.2:1，优选0.3:1～0.8:1，其中，亚硫酸钠的摩尔量以分子的摩尔量计中，步骤3制得的缩合物的摩尔量以其分子的摩尔量计。
在本发明步骤4中，加入亚硫酸钠后，分离油相与水相，除去油相中的第二溶剂，优选地，回收第二溶剂用于套用，除去第二溶剂后得到的物质即为粗产品。
在本发明步骤4中，对步骤4制得的粗产品进行纯化，优选采用重结晶的方法进行纯化。
在本发明一种优选的实施方式中，重结晶所用第三溶剂选自小分子有机溶剂，选自甲醇、乙醇、丙酮，更优选为甲醇。
在重量晶时，第三溶剂与步骤4制得的粗产品的摩尔量之比为第三溶剂:步骤4制得的粗产品的摩尔量＝10:1～40:1，优选15:1～25:1，其中，第三溶剂的摩尔量以其分子的摩尔量计，步骤4制得的粗产品的摩尔量以阿伏苯宗的摩尔量计。
本发明人发现，当第三溶剂与步骤4制得的粗产品的摩尔量之比大于40:1时，第三溶剂用量过大，阿伏苯宗析出量少，造成产品损失；当第三溶剂与步骤4制得的粗产品的摩尔量之比小于10:1时，杂质不能完全溶解于第三溶剂中，降低产品纯度。
在本发明步骤4中，优选重结晶的温度为0～30℃，优选8～15℃，从而既能够使杂质在第三溶剂中充分溶解，也能够使阿伏苯宗充分析出。
在本发明中，制得的阿伏苯宗，
熔点为81～87℃；和/或
GC纯度大于98.7％；和/或
收率为59.0～90.0％。
根据本发明的第二方面，还提供根据上述方法制得的阿伏苯宗，其特征在于，制得的阿伏苯宗，
熔点为81～87℃；和/或
GC纯度大于98.7％；和/或
收率为59.0～90.0％。
根据本发明提供的制备阿伏苯宗的方法及由该方法制得的阿伏苯宗，具有以下有益效果：
(1)本发明所用的溶剂和碱性催化剂绿色环保，催化对叔丁基苯甲醛和对甲氧基苯乙酮缩合制备3-((4-叔丁基)苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-2-丙烯-1-酮，催化剂廉价易得，反应条件温和，反应先是均相，后逐步析出产品，通过低温结晶，过滤即可分离产品，且所得产品收率高，纯度高，而且所用溶剂可以回收套用，合成工艺简单环保；
(2)以廉价易得的氧化剂在催化剂的作用下，氧化3-((4-叔丁基)苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-2-丙烯-1-酮能够直接制备得到阿伏苯宗，从而避免了以往采用的先环氧化后重排制备的方法，减少了操作步骤和原料的使用，使得反应收率和产品纯度大大提高；
(3)所选用的氧化催化剂用量少，催化效率高，选择性高；
(4)采用蒸馏方式回收溶剂和结晶方式提纯产品阿伏苯宗，最终产品颜色浅、质量好、气味纯正、市场竞争力强，易于工业化推广。
实施例
实施例1
(1)将150.2g(1.0mol)对甲氧基苯乙酮和200g(6.25mol)甲醇配成溶液待用，在干燥的，带搅拌器、温度计、恒压滴加漏斗和冷凝管的2000mL四口烧瓶中，加入800g(25.0mol)甲醇，开启搅拌，于25℃，缓慢加入3.1g(0.078mol)的固体氢氧化钠，搅拌溶解后加入162.2g(1.0mol)对叔丁基苯甲醛，控制反应温度在25℃，于2.5h内缓慢滴加对甲氧基苯乙酮的甲醇溶液，滴加过程中，逐渐有晶体析出，滴加后期析出大量晶体。滴加完毕，继续保温反应1.5h；
(2)用4.77g(0.08mol)乙酸调节pH＝6.5～7，冷至0～5℃，过滤，滤饼用100g(3.12mol)冷甲醇(5℃)打洗，滤饼于-0.1MPa，70℃干燥10h，得缩合物3-((4-叔丁基)苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-2-丙烯-1-酮278.5g，熔点115.3～116.2℃，HPLC纯度99.57％，收率94.6％(以对叔丁基苯甲醛计)。
(3)在干燥的，带搅拌器、温度计、恒压滴加漏斗和冷凝管的2000mL四口烧瓶中，加入740g(8.03mol)甲苯，开启搅拌，于40℃，加入294.4g(1.0mol)的缩合物3-((4-叔丁基)苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-2-丙烯-1-酮，搅拌溶解后加入0.133g(0.0004mol)三氟乙酸钯。控制反应温度在40～50℃，于7.0h内缓慢滴加193.1g(1.5mol)70％的叔丁基过氧化氢叔丁醇溶液，滴加完毕，继续保温反应1.5h；
(4)用252.1g(0.60mol)30％的亚硫酸钠水溶液洗涤反应液至淀粉碘化钾试纸不显示蓝色为止，分相得水相和油相，油相蒸馏回收甲苯，馏底加入640g(20.0mol)甲醇，升温至65℃溶解后，缓慢降温至8℃保温1h，过滤，滤饼于-0.1MPa，70℃干燥12h，得类白色针状晶体阿伏苯宗276.2g，熔点83～86.2℃，GC纯度(面积归一法)99.30％，收率89.1％。
实施例2
(1)将150.2g(1.0mol)对甲氧基苯乙酮和160g(5mol)甲醇配成溶液待用。在干燥的，带搅拌器、温度计、恒压滴加漏斗和冷凝管的2000mL四口烧瓶中，加入640g(20.0mol)甲醇，开启搅拌，于20℃，缓慢加入2g(0.05mol)的固体氢氧化钠，搅拌溶解后加入81.1g(0.5mol)对叔丁基苯甲醛。控制反应温度在45～50℃，于3h内缓慢滴加对甲氧基苯乙酮的甲醇溶液，滴加完毕，继续保温反应1.2h。
(2)用乙酸调节pH＝5～5.5，冷至2℃，过滤，滤饼用160g(5mol)冷甲醇(2℃)打洗，滤饼于-0.1MPa，75℃干燥8h，得缩合物3-((4-叔丁基)苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-2-丙烯-1-酮241.4g，熔点114.0～115.9℃，HPLC纯度99.21％，收率82.0％(以对叔丁基苯甲醛计)。
(3)在干燥的，带搅拌器、温度计、恒压滴加漏斗和冷凝管的2000mL四口烧瓶中，加入1843g(20mol)甲苯，开启搅拌，于50℃，加入294.4g(1.0mol)的缩合物3-((4-叔丁基)苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-2-丙烯-1-酮，搅拌溶解后加入0.0333g(0.0001mol)三氟乙酸钯，控制反应温度在55℃，于8.0h内缓慢滴加193.1g(1.5mol)70％的叔丁基过氧化氢叔丁醇溶液，滴加完毕，继续保温反应1.5h。
(4)用252.1g(0.60mol)30％的亚硫酸钠水溶液洗涤反应液至淀粉碘化钾试纸不显示蓝色为止，分相得水相和油相，油相蒸馏回收甲苯，馏底加入640g(20.0mol)甲醇，升温至60℃溶解后，缓慢降温至12℃保温1h，过滤，滤饼于-0.1MPa，50℃干燥12h，得类白色针状晶体阿伏苯宗248.3g，熔点83.9～86.1℃，GC纯度(面积归一法)99.42％，收率80.1％。
实施例3
(1)将165.2g(1.1mol)对甲氧基苯乙酮和480g(15mol)甲醇配成溶液待用。在干燥的，带搅拌器、温度计、恒压滴加漏斗和冷凝管的2000mL四口烧瓶中，加入800g(25.0mol)甲醇，开启搅拌，于20～25℃，缓慢加入3.9g(0.1mol)的固体氢氧化钾，搅拌溶解后加入162.2g(1.0mol)对叔丁基苯甲醛，控制反应温度在10℃，于5h内缓慢滴加对甲氧基苯乙酮的甲醇溶液，滴加过程中，逐渐有晶体析出，滴加后期析出大量晶体，滴加完毕，继续保温反应2h。
(2)用4.77g(0.08mol)乙酸调节pH＝3～4，冷至3℃，过滤，滤饼用100g(3.12mol)冷甲醇(3℃)打洗，滤饼于-0.1MPa，70～75℃干燥10h，得缩合物3-((4-叔丁基)苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-2-丙烯-1-酮276.4g，熔点113.7～116.09℃，HPLC纯度99.04％，收率93.9％(以对叔丁基苯甲醛计)。
(3)在干燥的，带搅拌器、温度计、恒压滴加漏斗和冷凝管的2000mL四口烧瓶中，加入921g(10mol)甲苯，开启搅拌，于40～50℃，加入294.4g(1.0mol)的缩合物3-((4-叔丁基)苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-2-丙烯-1-酮，搅拌溶解后加入0.09g(0.0004mol)乙酸钯，控制反应温度在40℃，于3.0h内缓慢滴加326g(1.5mol)35wt％过氧乙酸。滴加完毕，继续保温反应1.5h。
(4)用252.1g(0.60mol)30％的亚硫酸钠水溶液洗涤反应液至淀粉碘化钾试纸不显示蓝色为止，分相得水相和油相，油相蒸馏回收甲苯，馏底加入640g(20.0mol)甲醇，升温至60～65℃溶解后，缓慢降温至10℃保温1.5h，过滤，滤饼于-0.1MPa，67～70℃干燥12h，得类白色针状晶体阿伏苯宗195.9g，熔点81.8～85.7℃，GC纯度(面积归一法)98.79％，收率63.2％。
实施例4
(1)将150.2g(1.0mol)对甲氧基苯乙酮和256g(8mol)甲醇配成溶液待用。在干燥的，带搅拌器、温度计、恒压滴加漏斗和冷凝管的2000mL四口烧瓶中，加入800g(25.0mol)甲醇，开启搅拌，于20～25℃，缓慢加入4.0g(0.1mol)的固体氢氧化钠，搅拌溶解后加入162.2g(1.0mol)对叔丁基苯甲醛。控制反应温度在50℃，于3h内缓慢滴加对甲氧基苯乙酮的甲醇溶液，滴加过程中，逐渐有晶体析出，滴加后期析出大量晶体。滴加完毕，继续保温反应1h。
(2)用6.3g(0.105mol)乙酸调节pH＝4～4.5,冷至2℃，过滤，滤饼用100g(3.12mol)冷甲醇(3℃)打洗。滤饼于-0.1MPa，90℃干燥10h，得缩合物3-((4-叔丁基)苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-2-丙烯-1-酮277.6g，熔点115.3～115.9℃，HPLC纯度99.60％，收率94.3％(以对叔丁基苯甲醛计)。
(3)在干燥的，带搅拌器、温度计、恒压滴加漏斗和冷凝管的2000mL四口烧瓶中，加入645g(7mol)甲苯，开启搅拌，于40～50℃，加入294.4g(1.0mol)的缩合物3-((4-叔丁基)苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-2-丙烯-1-酮，搅拌溶解后加入0.3325g(0.001mol)三氟乙酸钯。控制反应温度在55℃，于5.0h内缓慢滴加170.0g(1.5mol)30wt％的双氧水，滴加完毕，继续保温反应1.5h。
(4)用252.1g(0.60mol)30％的亚硫酸钠水溶液洗涤反应液至淀粉碘化钾试纸不显示蓝色为止，分相得水相和油相，油相蒸馏回收甲苯，馏底加入640g(20.0mol)甲醇，升温至60℃溶解后，缓慢降温至5℃保温1h，过滤，滤饼于-0.1MPa，60℃干燥12h，得类白色针状晶体阿伏苯宗182.9g，熔点83.0～85.9℃，GC纯度(面积归一法)99.44％，收率59.0％。
以上结合具体实施方式和范例性实例对本发明进行了详细说明，不过这些说明并不能理解为对本发明的限制。本领域技术人员理解，在不偏离本发明精神和范围的情况下，可以对本发明技术方案及其实施方式进行多种等价替换、修饰或改进，这些均落入本发明的范围内。本发明的保护范围以所附权利要求为准。
Claims (9)
1.一种制备阿伏苯宗的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
步骤1)，在缩合反应釜中加入对叔丁基苯甲醛、碱性催化剂和第一溶剂，向体系中滴加加入对甲氧基苯乙酮，所述对甲氧基苯乙酮为对甲氧基苯乙酮或者为对甲氧基苯乙酮与第一溶剂组成的组合物，加入对甲氧基苯乙酮时体系的温度为20～50℃，加入对甲氧基苯乙酮的时长为1～3h，进行缩合反应，
所述碱性催化剂选自甲醇钠、甲醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾；
所述第一溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮；
所述碱性催化剂与对叔丁基苯甲醛的摩尔量之比为碱性催化剂的摩尔量:对叔丁基苯甲醛的摩尔量＝1:5～1:30，其中，碱性催化剂的摩尔量以其分子的摩尔量计，对叔丁基苯甲醛的摩尔量以其分子的摩尔量计；
所述对叔丁基苯甲醛与对甲氧基苯乙酮的摩尔量之比为对叔丁基苯甲醛的摩尔量:对甲氧基苯乙酮的摩尔量＝1.2:1～1:2，其中，对叔丁基苯甲醛的摩尔量以其分子的摩尔量计，对甲氧基苯乙酮的摩尔量以其分子的摩尔量计；
所述第一溶剂与对叔丁基苯甲醛的摩尔量之比为第一溶剂的摩尔量:对叔丁基苯甲醛的摩尔量＝40:1～10:1；
步骤2)，用酸性物质调节步骤1得到体系的pH值至6.5～7，进行冷却至2～3℃，所述酸性物质为乙酸，过滤，洗涤过滤得到的滤饼，滤饼用低温第一溶剂进行洗涤，所述低温第一溶剂的温度为0℃～5℃，制得缩合物3-((4-叔丁基)苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-2-丙烯-1-酮；
步骤3)，在氧化反应釜内投入步骤2制得的缩合物、第二溶剂和催化剂，在20～55℃温度下向体系中加入氧化剂，进行氧化反应，
加入氧化剂的方式为滴加的方式；加入氧化剂的时长为3～10h；和，保温反应的时间为1～2h，
其中，所述第二溶剂为甲苯，
所述第二溶剂与步骤2制得缩合物的摩尔量之比为第二溶剂的摩尔量:步骤2制得缩合物的摩尔量＝3:1～20:1；其中，第二溶剂的摩尔量以其分子的摩尔量计，步骤1制得缩合物的摩尔量以3-((4-叔丁基)苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-2-丙烯-1-酮分子的摩尔量计，
所述催化剂为乙酸钯或三氟乙酸钯，
所述催化剂与步骤1制得缩合物的摩尔量之比为催化剂:步骤2制得缩合物的摩尔量＝0.0001:1～0.001:1；其中，催化剂的摩尔量以其分子的摩尔量计，步骤2制得缩合物的摩尔量以3-((4-叔丁基)苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-2-丙烯-1-酮分子的摩尔量计，
所述氧化剂为20～50wt％过氧乙酸、20～50wt％的双氧水或60～80wt％叔丁基过氧化氢的叔丁醇溶液，
所述氧化剂与步骤2制得缩合物的摩尔量之比为氧化剂:步骤2制得缩合物的摩尔量＝1:1～2:1，其中，氧化剂的摩尔量以其分子的摩尔量计，步骤2制得缩合物的摩尔量以3-((4-叔丁基)苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-2-丙烯-1-酮分子的摩尔量计；
步骤4)，向步骤3制得的体系中加入亚硫酸钠溶液，洗涤，除去第二溶剂，得到粗产品，采用重结晶的方法进行纯化，制得阿伏苯宗，在重量晶时，第三溶剂与步骤4制得的粗产品的摩尔量之比为第三溶剂:步骤4制得的粗产品的摩尔量＝15:1～25:1，其中，第三溶剂的摩尔量以其分子的摩尔量计，步骤4制得的粗产品的摩尔量以阿伏苯宗的摩尔量计，
所述亚硫酸钠溶液为亚硫酸钠水溶液；
所述亚硫酸钠溶液中的亚硫酸钠与步骤3制得的缩合物的摩尔量之比为亚硫酸钠的摩尔量:步骤3制得的缩合物的摩尔量＝0.3:1～1.2:1，其中，亚硫酸钠的摩尔量以分子的摩尔量计中，步骤3制得的缩合物的摩尔量以其分子的摩尔量计，
重结晶所用第三溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮；
重结晶的温度为8～15℃；
制得的阿伏苯宗熔点为81～87℃，GC纯度大于98.7％。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1中，
所述碱性催化剂为氢氧化钠；
所述第一溶剂为甲醇；
所述碱性催化剂与对叔丁基苯甲醛的摩尔量之比为碱性催化剂的摩尔量:对叔丁基苯甲醛的摩尔量＝1:10～1:20；其中，碱性催化剂的摩尔量以其分子的摩尔量计，对叔丁基苯甲醛的摩尔量以其分子的摩尔量计；
所述对叔丁基苯甲醛与对甲氧基苯乙酮的摩尔量之比为对叔丁基苯甲醛的摩尔量:对甲氧基苯乙酮的摩尔量＝1:1～1:1.1；其中，对叔丁基苯甲醛的摩尔量以其分子的摩尔量计，对甲氧基苯乙酮的摩尔量以其分子的摩尔量计；和
所述第一溶剂与对叔丁基苯甲醛的摩尔量之比为第一溶剂的摩尔量:对叔丁基苯甲醛的摩尔量＝30:1～20:1。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤1中，
在对甲氧基苯乙酮加毕后，对反应体系进行保温反应，所述保温反应的时间为1～2h。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，在步骤1中，
加入对甲氧基苯乙酮时体系的温度为20～25℃；
所述对甲氧基苯乙酮为对甲氧基苯乙酮与第一溶剂组成的组合物；和
在对甲氧基苯乙酮加毕后，对反应体系进行保温反应，所述保温反应的时间为1.5h。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤2中，
滤饼用低温第一溶剂进行洗涤的次数为1～10次；和
所述低温第一溶剂的温度为1℃～4℃。
6.权利权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤3中，
所述第二溶剂与步骤2制得缩合物的摩尔量之比为第二溶剂的摩尔量:步骤2制得缩合物的摩尔量为7:1～10:1；
所述催化剂为三氟乙酸钯；
所述催化剂与步骤1制得缩合物的摩尔量之比为催化剂:步骤2制得缩合物的摩尔量＝0.0001:1～0.0005:1；
所述氧化剂为35wt％过氧乙酸、30wt％的双氧水或70wt％叔丁基过氧化氢的叔丁醇溶液；和
所述氧化剂与步骤2制得缩合物的摩尔量之比为氧化剂:步骤2制得缩合物的摩尔量＝1.3:1～1.7:1。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤3中，
加入氧化剂时体系的温度为40～50℃；
加入氧化剂的时长为5～8h；和
保温反应的时间为1.5h。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤4中，
所述亚硫酸钠溶液为30％的亚硫酸钠水溶液；和/或
所述亚硫酸钠溶液中的亚硫酸钠与步骤3制得的缩合物的摩尔量之比为亚硫酸钠的摩尔量:步骤3制得的缩合物的摩尔量＝0.3:1～0.8:1，其中，亚硫酸钠的摩尔量以分子的摩尔量计中，步骤3制得的缩合物的摩尔量以其分子的摩尔量计。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤4中，
重结晶所用第三溶剂为甲醇；和
重结晶的温度为8～15℃。
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