CN103025333A - 用于保护皮肤免受高能可见光损伤的化合物、组合物及方法 - Google Patents

Abstract

本申请公开了用于保护皮肤免受辐射的有害作用，并且特别是高能可见（HEV）辐射的有害作用损伤的化合物、组合物和方法。所述化合物是可以配制成含有黑色素衍生物和适当的载体的组合物的黑色素衍生物。所述组合物局部施用于皮肤以降低光老化的风险和改善由辐射造成的损伤引起的皮肤修复。

Description

用于保护皮肤免受高能可见光损伤的化合物、组合物及方法

相关申请的交叉参考

本申请要求2010年3月12日提交的美国临时专利申请号61/313,456的权益，并将其整体结合至本文中作为参考。

技术领域

本申请涉及使皮肤免受高能可见（HEV）光的有害作用损伤的保护。更特别地，本发明涉及一种黑色素衍生物，其降低HEV光导致的皮肤光老化的风险，并且克服日光导致的皮肤损伤的修复中的延迟以及延缓皮肤的光损伤和光老化。所述黑色素衍生物可以配制成各种局部施用的皮肤护理组合物，包括防晒组合物。

背景技术

皮肤护理工业长期以来就认识到日光暴露会增加皱纹、老年斑和皮肤松弛的风险。这样的皮肤损伤在本质上是光化学的并且是与高能量、短波长的光相关的。所述光导致不期望的生物化学变化，诸如炎症以及DNA和细胞的细胞器的损伤。直到20世纪70年代，皮肤护理工业才意识到过滤除去UVB辐射足以保护皮肤抵抗来自日光暴露的光损伤。这个结论的基础是：a）单独的UVB导致皮肤发红（红斑）和b）在到达地球的辐射的波长中，在280nm和320nm之间的区间（即UVB）是最具能量的，并且因此最具有损伤力。防晒活性成分因此已经被定义为 吸收至少85%的在UV范围（波长在280nm-320nm之间）中的光，并使波长长于320nm的UV光透过的成分。

最近，皮肤护理工业关于光损伤的观点演化为包括抵抗更长波长的UVA辐射（320nm-400nm）的保护（除了抵抗UVB的保护以外）。先前已知UVB，尽管使皮肤能够产生维生素D₃，然而也产生红斑（晒伤）。如果UVB辐射达到称为最小红斑剂量（MED）的阈值剂量水平，则足够的UVB辐射已经被传递到皮肤从而导致可见的红斑。UVA辐射导致红斑的能力比UVB辐射低几个数量级，但即使如此也是对皮肤有损伤的。所述观点的基础是由渗透至皮肤更深层的UVA波长导致的DNA损伤的证据。因此，关于来自太阳的皮肤的光损伤，流行的观点是UVB和UVA辐射均应当被阻挡以防止对皮肤的损伤。

当考虑UV辐射对皮肤的作用时，UV的波长范围因此可以分为UVA(400-320 nm)(也称为长波(Long Wave)或黑光)和UVB(320-280 nm)(也称为中波(Medium Wave))。UVB辐射和UVA辐射都存在于日光中。UVB辐射影响皮肤的外层。UVA辐射深入渗透到皮肤中并且不会导致晒伤。然而，UVA能够促进皮肤老化、DNA损伤，并且可能促进皮肤癌。UVA和UVB波长均能够破坏胶原纤维。这种损伤促使人皮肤的光老化，其可以通过阻挡日光辐射的这些波长来减轻。

也已经建议对皮肤进行荧光保护（V. Beral, The Lancet, Volume 320, Issue 8293, pages 290-293 (1982).）。尽管荧光灯泡通常还没有被认为引起显著的UV危险。最近的研究表明即使是在相同的类别范围内，来自19个不同的紧凑型荧光灯泡（compact fluorescent light bulb）的UV光发射的光谱输出的变异也是显著性的。尽管来自任何一个给定的灯泡的能量输出是较低的，但每天可能暴露的时间则可能相对较高。该研究的结果表明了0.1-625mJ cm^-2范围的潜在每日UV剂量，以及0.01-15mJ cm^-2范围的每日UVB剂量。由此得出结论，由于个体长期暴露于这些UV强度之下，可以产生显著性的累积损伤(R.S. Klein et al., Photochemistry and Photobiology, Volume 85, Issue 4, pages 1004-1010, July/August 2009)。

根据防止红斑的能力（其为如何典型地定义防日光系数(SPF)的方式）对UVB防晒剂进行评估。由于UVA辐射不引起皮肤发红（红斑），无法通过目前的SPF测试确定其损伤作用。然而，由于具有更长的波长，UVA光能够渗透到与UVB光相比更深层的皮肤，并且其被理论化为是引起皱纹的首要条件。虽然迄今为止，尚不存在验证过的临床测量方法以测试阻断UVA辐射的健康益处，但阻挡对皮肤的UVA和UVB辐射均是重要的。

目前的防晒制剂典型地包括用于吸收UVA和UVB辐射的化合物的混合物。商业上核准的制剂包括UVB阻挡剂（诸如对甲氧基肉桂酸酯或氨基苯甲酸酯）和UVA阻挡剂（诸如保泰松(benzone)或邻氨基苯甲酸）。这些化合物通常吸收入射的UV光子并再辐射出低能量的光子。尽管在审美角度上一般是较差的，物理性的阻挡剂（诸如氧化锌）通常提供更好的遮光效果。

因此，研究集中于UVB和UVA辐射（与日光与皮肤的相互作用有关）。然而，将研究精力限于UVB和UVA波长范围忽略了来自更长波长的辐射导致的皮肤损伤（诸如由可见光（400 nm-700 nm）引起的损伤，如过早皮肤老化和皮肤癌）的可能性。例如，当评估SPF时，不对UVB-UVA范围（290-400 nm）外的波长进行测试，因此遗漏了可见的和近红外的波长对皮肤的有害作用。

高能可见（HEV）光是位于可见光谱（400-700nm）中的400-500nm的紫/蓝带中的高频率光。对HEV光对黄斑变性的作用进行了研究，并且HEV光已经被暗示为是该年龄相关病症中的诱因(Glazer-Hockstein et al., Retina 26(1) (2006) pages 1-4)。HEV光破坏晶状体和视网膜的机理被认为是对细胞及其细胞器产生的氧化性损伤导致的反应性氧簇（ROS）的累积。这些改变是不可逆的，因此应当将其减弱和/或防止。最近发表的两份研究(其被开展以评估HEV光对皮肤的作用)表明，HEV对表皮和真皮组织的损伤作用与对眼睛的损伤作用相似（M. Denda et al. J. Invest. Dermatol. 128 (2008) 1335-1336和L. Zastrow et al. IFSCC Magazine, 11(3) (2008) 297-315）。

一项最新的研究（M. Denda等人）表明在屏障遭到破坏之后，不同波长范围的可见辐射（400-700 nm）对裸鼠的皮肤屏障修复速率具有不同的作用。结果发现，与处于黑暗中的对照相比，蓝光(450-500 nm)延迟了屏障的恢复。特别是，皮肤屏障修复速率a）暴露于蓝光中时降低；b）在绿光中不变；c）在红光中增加。屏障的修复通过经皮肤水份丢失（TEWL）来测量。在相同的研究中，将裸鼠皮肤培养切片暴露于相同的波长下。电子显微镜评价揭示了辐射过的皮肤与处于黑暗中的对照皮肤相比显示出不同的形态学。其表明角质层(SC)和颗粒层(SG)之间的细胞间脂质的含量耗尽，这暗示了支持屏障恢复的过程受到妨碍和抑制。

也在离体皮肤模型(使用从外科手术获得的人类皮肤)中对可见光的皮肤暴露的作用进行了研究，并且特别地对具有或不具有UVA和UVB的可见光谱对皮肤中ROS产生的作用进行了研究(L. Zastrow等人)。这项研究中，波长在400-500nm范围的高能（HEV）光（眼睛将其察觉为紫光和蓝光）显著地促进皮肤中自由基的产生。为量化自由基的产生，使用了ESR-X带光谱法。在来自UVB范围到可见范围(280-700 nm)的终端的所有波长的影响下都检测到了自由基的生成。意外的是，由于暴露于可见光所导致的自由基生成的量是高度显著的。当将其作为自然日光暴露的光谱的部分进行计算时，显示出了：UVB产生4%的ROS产量，UVA产生46%的ROS产量，并且可见光产生50%的ROS产量。进一步对自由基进行鉴定，表明产生了超氧负离子基团O₂ˉ˙和羟基基团OH˙。这两种高度反应性簇的产生导致链式反应和其它生物学基团的产生，包括不同皮层中的次级脂质基团˙CH-R。公知ROS的产生牵涉到过早皮肤老化（通常伴有炎症级联反应），老年斑和皱纹的产生，以及对癌性皮肤病损的促进。

上述研究彼此独立进行，并且得到两个结论：(a)HEV光通过过表达损伤性自由基（在活的表皮层的深处以及真皮层）加速皮肤老化和(b)HEV光导致皮肤屏障（在角质层和上面的活的表皮层）受损。已知这两个过程牵涉到皮肤老化。总之，已经暗示了HEV光导致与UVA和UVB辐射的结合相当的皮肤损伤。

尽管化妆品和个人护理工业已经专注于改良日光防护制剂以有效地阻挡对UVB和UVA光的暴露，但却忽视了可见光对皮肤的作用以及使皮肤隔离HEV波长的组合物的制剂。此外，为保护皮肤免受可见光的损伤，本领域技术人员预期化合物或组合物在颜色上将会是暗的。提供用于向皮肤施用的暗色的组合物会对消费者的接受度产生限制，而UV过滤并不赋予皮肤护理产品以颜色。例如，已经披露黑色素可用于皮肤护理产品，其是基于a）黑色素的UV吸收特征和b）黑色素是用于防护日光损伤的天然产物的事实。然而，这样的产品的颜色并非消费者可接受的。

因此，本领域需要提供保护皮肤免受日光中和含有更大量的HEV光的人工光源中HEV光的损伤的化合物和组合物。相应的，本文提供了新的黑色素衍生物，其在配制的组合物（例如皮肤护理产品）中具有美学上可接受的淡黄色的颜色，并且有效地吸收HEV范围中的光。

发明内容

本发明涉及在保护皮肤免受日光的有害作用的损伤的方法中使用的化合物和化妆品或皮肤病学组合物。更特别的，本发明涉及保护皮肤抵抗HEV光的有害作用的化合物和组合物。所述化合物和组合物降低皮肤光老化的风险，并且还改善皮肤对由日光和室内人工光线暴露导致的损伤的修复。

根据本发明，将能够阻挡HEV日光、并且是美学上可接受的黑色素衍生物结合在用于向皮肤局部施用的化妆品或皮肤病学组合物中。所述黑色素衍生物特别地吸收在可见光谱的400-500nm范围中的光且对红色范围具有最小的吸收。

因此，本发明的一个实施方案是提供一种采用局部施用的组合物处理皮肤的方法，包括将个体的皮肤与足够量的所述黑色素衍生物接触以保护皮肤免受HEV辐射的有害作用的损伤，即，降低日光相关皮肤损伤的风险和降低对皮肤的光损伤的风险。

如本文所使用的术语“黑色素衍生物”意思是以标准方法（例如，通过自氧化（auto-oxidation）（使用作为溶剂的水和氧气或氧化剂以及控制pH值（在氧化剂存在或不存在的情况下））制备的黑色素，然后对其进行化学或物理上的修饰（例如，通过脱色、通过选择性沉淀，或者通过分级分离，如所公开的那样）。

本发明另一个实施方案是提供一种组合物，其包括约0.01重量%至约15重量%的黑色素衍生物以及化妆品上可接受的载体。根据本发明，将黑色素衍生物结合至适合于向人类皮肤局部施用的组合物中。所述组合物可以进一步含有用于将所述黑色素衍生物有效率的且有效果的施用于皮肤的额外的制剂成分。所述组合物被直接施用于皮肤，并且为化妆品或者皮肤病学制剂的形式，例如溶液、分散体、水包油乳剂、油包水乳剂、棒、喷雾、泡沫或者凝胶。

本发明又一个实施方案是提供一种处理人类皮肤的方法，包括向皮肤的表面施用包含黑色素衍生物的组合物。所述方法降低对皮肤的日光相关损伤以及其它环境相关损伤的风险。

本发明再一个实施方案是提供一种含有黑色素衍生物和第二种局部活性化合物的组合物，以及所述组合物（作为皮肤护理产品、局部药物产品或化妆品产品）在保护皮肤免受HEV辐射的损伤中的用途。所述局部施用的组合物包括，例如，防晒剂、皮肤洗剂（skin lotions）、软膏、身体洗液（body rinses）、局部药物、化妆乳剂、打底剂（foundations）和皮肤处理产品。

在本发明再一个实施方案中，所述黑色素衍生物具有500至约10,000道尔顿的分子量，并且具有浅的颜色，例如具有黄色的颜色。所述黑色素衍生物是具有足够亲水性的并且具有足够的分子量以使皮肤渗透最小化，并且具有足够高的蓝至红的光密度比率(OD比率)（即OD(440 nm) 至OD (600 nm)的比率）以提供高的HEV吸收和避免红光的吸收。在一个实施方案中，大约10wt%的所述黑色素衍生物水溶液具有的L*a*b*色标值为L* –约89至约92，a* –约0.25至约3，以及b* –约40至约50。

本发明的另一方面是将足够量的所述黑色素衍生物结合至进一步包括光敏感性化合物的组合物中以稳定敏感的化合物对抗光降解。典型地，按组合物的重量计，所述黑色素衍生物的稳定量为约0.001%至约1%，并且优选约0.01%至约0.1%。

本发明的这些和其它方面以及新的特征将通过下述对优选实施方案的详细描述从而表现出来。

附图说明

图1是标准黑色素和本发明的黑色素衍生物在400-720nm范围内的吸光度的比较图；以及

图2是基因表达研究的示意图。

具体实施方式

如今，减少日光的有害作用（例如晒伤和皮肤癌）比以往占据了消费者更多的关注。在各种类型的化妆品产品中加入UVB和UVA过滤剂(filters)的做法由来已久。例如，含有已知的过滤剂（例如氰双苯丙烯酸辛酯、二苯甲酮、胡莫柳酯、二甲氨苯酸辛酯和二氧化钛）的皮肤护理和化妆品产品是可商购的。然而，这样的产品并不解决在UVB和UVA范围以外的辐射（例如HEV辐射）的有害作用的问题。

本发明的化合物和组合物降低由HEV辐射的作用导致的皮肤损伤的风险，并且帮助维持皮肤的外观和状态。所述化合物和组合物也降低对皮肤的光损伤的风险，并降低过早皮肤老化（诸如皱纹和其它可视的皮肤老化指征，如皮肤色泽和弹性的丧失）的风险。

本发明涉及提供克服与用于保护皮肤免受日光损伤的先前组合物的有关的问题的化合物和组合物。特别地，本发明的组合物含有保护皮肤免受HEV辐射的作用损伤的黑色素衍生物。

本文使用的术语“维持”意味着对皮肤的损伤（harm）的视觉指征不随时间而变化（例如，皱纹的出现、松弛、皮肤色泽、弹性）和/或对皮肤的损伤的指征不随时间而增加，而是保持相对稳定。

根据本发明，黑色素衍生物用于保护皮肤抵抗HEV辐射并降低日光相关皮肤损伤的风险。黑色素是在植物、动物和原生动物中发现的一类化合物，在其中黑色素发挥多种功能，包括色素沉着和光防护。自然来源的黑色素分为两种一般的类型：真黑素，在人类黑发和在眼睛视网膜中发现的黑色至深棕色的不溶性物质；以及褐黑素，在红发和红色羽毛中发现的黄色至微红-棕色的碱溶性物质。最常见的生物学的黑色素形式是真黑素，其为二羟吲哚、二羟吲哚羧酸及其还原形式的棕－黑色聚合物。褐黑素是苯并噻嗪单位的红－棕色聚合物，其是红发和雀斑的主要原因。黑色素类是非常复杂的吸收材料并且是以下构建块、前体和在寡聚化过程中产生这些构建块的各种氧化还原反应中间体的寡聚体。

肤色与黑色素形成直接相关。黑色素在终末分化之前在于增殖的角质化细胞之间的表皮基底层中发现的黑色素细胞中合成。黑色素在镶嵌在黑色素体（直径约1 μm的细胞器）内壁上的约10nm颗粒状位点处酶促合成。黑色素体可以含有可变量的黑色素。黑色素在人皮肤中产量增加称为黑色素生成，其受到UVB辐射导致的DNA损伤的刺激，并导致日晒后的皮肤的延迟发育。黑色素的形成与酪氨酸酶对酪氨酸和半胱氨酸的作用直接相关。产生的黑色素越多，皮肤颜色越深。在人类中，黑色素是决定人类皮肤颜色的首要因素，并且也在毛发、虹膜下的色素组织、肾上腺的髓质和网状带、内耳的血管纹、脑干区内的带色素的神经元（诸如蓝斑和黑质）中被发现。

除了天然黑色素类之外，合成黑色素也可以例如按照美国专利公开号2006/028066和美国专利号5,112,883（将其各自以整体的方式结合至本文中作为参考）中列出的方式制备。用作用于所述黑色素衍生物的起始物质的“黑色素”可以是本领域中任何已知的黑色素，包括植物源的黑色素类。本文使用的术语“黑色素”并不限于本说明书中描述的前体或技术并且包括，例如，G. Prota, J Invest Dermatol . (1993 Feb) 100 (2 Suppl):156S-161S 和P.A. Riley, The International Journal of Biochemistry & Cell Biology, Volume 29, Issue 11, November 1997, pages 1235-1239中公开的黑色素类，将其各自以整体的方式结合至本文中作为参考。

黑色素的光物理性质和生物学活性使其成为优异的光防护剂。黑色素吸收有害的UV辐射并将其能量转化为无害量的热能。这种性质使黑色素能够将99.9%以上吸收的UV辐射分散为热能，并使自由基的产生最小化。这防止了能够导致恶性黑色素瘤形成的间接的DNA损伤。黑色素是用于吸收高能可见光的非常有用的色素，因为其能够降低对紫光和蓝光的吸收而不干扰色觉。不过，黑色素以不同的颜色（红色、黄色、棕色）天然地存在，并且并非所有的黑色素类都以相同的方式过滤HEV光。归因于其极端的颜色，黑色素尚未广泛地用于皮肤护理和个人护理产品中，这是因为含有黑色素的组合物具有不美观的外观，以及所述颜色被传递给接触黑色素的皮肤。

因此，本发明涉及使用黑色素衍生物保护皮肤免受HEV的有害作用的损伤。特别地，本申请使用最低限度地影响使用该化合物的个体的皮肤色泽并且具有强烈地过滤HEV辐射、温和地过滤绿光、并能够将红色和近红外（IR）波长传递到表皮下黑色素的能力的黑色素衍生物。所述的黑色素衍生物显示出最低限度的吸收红色和近红外（NIR）波长，这是非常有利的，因为已知该波长范围内的光是具有光疗作用的，并且提供抗老化的益处（J.H. Lee et al., Yonsei Medical Journal, 47(4), 485-490 (2006)）。所述的黑色素衍生物也被设计为显示出增强的亲水性（至少部分地通过在其制备过程中产生额外的羧基），以至于其保留在皮肤表面以保护皮肤，而不是渗透到皮肤内。

所述的黑色素衍生物具有如下特征：(a)在光吸收或光密度(OD)上具有足够高的蓝对红的比率（即如OD440 nm/OD 600nm值为10或更大）从而最大化对HEV的吸收并最小化对红光的吸收；(b)500至约10,000道尔顿的足够高的分子量，以延缓黑色素衍生物向皮肤中的渗透并提供在皮肤上层的高的沉积作用；(c)足够高程度的亲水特征以最小化皮肤的渗透；(d)无细胞毒性、无光毒性。

所述的黑色素衍生物可以通过一个或多个本领域已知的脱色、溶剂提取和透析技术（例如美国专利公开2006/0282066中的，将其整体结合至本文中作为参考）来制备。

所述黑色素衍生物的大约10wt% 的溶液的L*a*b*色标值为L* –约89至约92，a* –约0.25至约3，和b* –约40至约53。L*a*b*值表征材料的暗度（L*值）和颜色（a*和b*值），并且是本领域技术人员公知的。根据CIELAB方法（Hunterlab, Volume 8, 1996, Book 7, pages 1-4），使用“LabScan XE S/N LX17309色度计(Hunterlab, Reston, US)进行颜色分析。该方法通过配合三维系统的L、a和b来描述颜色。L表示亮度，其中L = 0表示黑色且L =100表示白色。所述a和b的值分别表示所述颜色在红/绿光轴和黄/蓝光轴上的位置，其中+a代表红色，-a代表绿色，+b代表黄色，且-b代表蓝色。

特别地，本发明所述黑色素衍生物可以通过美国专利公开号2006/0282066和美国专利号5,112,883中列出的方法来制备，将其各自以整体的方式结合至本文中作为参考，所述文献公开了各种用于合成黑色素类的方法。一般来说，一种用于制备本发明所述黑色素衍生物的方法包括a）合成黑色素；b）纯化黑色素；c）使黑色素脱色；d）纯化脱色的黑色素；和e）将脱色的黑色素分级分离成500至约10,000 道尔顿之间，优选约2,000至约10,000 道尔顿之间，并且更优选约5,000至约10,000 道尔顿之间的分子量范围。

黑色素衍生物制备方法的一个优选的实施方案包括：a）合成黑色素；b）纯化黑色素；c）将脱色的黑色素分级分离成更低分子量的中间体产物；d）使中间体黑色素脱色；e）纯化脱色的中间体黑色素；和f）将脱色的中间体黑色素分级分离成500至约10,000 道尔顿之间，优选约2,000至约10,000 道尔顿之间，并且更优选约5,000至约10,000 道尔顿之间的分子量范围。

实施例1

a) 合成：

黑色素按照下述合成：将15g L-酪氨酸溶解于800mL水中；将60g过硫酸铵溶解于200mL水中；将26g氢氧化钠(NaOH) 溶解于50mL水中。用氢氧化钠调节pH至8.5，并将溶液搅拌10小时。

b) 纯化：

搅拌条件下，使用大约1L水，将产物用盐酸(HCl) 酸化至pH 1.5。继续搅拌约10分钟，除去搅拌器，并使产物静置24小时。分离上清液，加入约1L去离子水并用稀盐酸将pH调至2，同时搅拌10分钟；将产物在不搅拌的条件下静置24小时。

c) 分级分离：

用氢氧化钠将pH升高到3-4之间，同时搅拌约1h，停止搅拌并将产物静置24小时。分离上清液或通过过滤收集上清液。

d) 脱色：

通过蒸发（旋转蒸发并取等分部分测量（aliquot），直到得到2质量%的溶液）使产物浓度提高到约2%。加入NaOH至pH 10.5。将产物加热至45℃至50℃。以13:1的质量比（过硫酸盐比黑色素）加入粉末状的过硫酸钠。使放热反应达到大约75℃并将反应在25℃至30℃搅拌过夜。用弱酸(HCl)或碱(NaOH)调节pH至7.5。

e) 纯化：

然后通过加入HCl将物质沉淀，回收，并通过离心和在pH2.5洗涤进行纯化。通过在60℃真空加热得到粉末。得到黄-橙色粉末。

f) 二次分级分离：

将黄-橙色粉末以2%的质量浓度溶解于去离子水中，并用氢氧化钠调节pH至7.5。将溶液搅拌24小时。然后通过滴加HCl降低溶液的pH值，直至溶液的等分部分在红色LED光线下显示出光散射。该pH值为约3至4。将黄色上清液倒出或过滤成产物，并通过在pH 2进行酸沉淀或通过过滤进行再次浓缩。

在第二个优选的实施方案中，吸收HEV的黑色素衍生物是通过破坏黑色素结构的共轭结合（在合成中或在合成后，通过衍生化其表面）来制备的。共轭结合的丧失可以通过使黑色素与含硫氨基酸（诸如L-半胱氨酸）共聚化来影响。共轭结合的丧失也可以通过用酶（例如酪氨酸酶、TRP1（5,6-二羟吲哚-5-羧酸氧化酶）、TRP2（多巴色素互变异构酶）及其混合物）处理黑色素来影响。

第三个实施方案是吸收HEV的黑色素衍生物的制备，其是通过黑色素结构的解聚集（通过化学处理黑色素引起3.4 A-空间层的解聚集(destacking)，或者通过结合提供空间位阻从而妨碍聚集的其它前体分子）来实现的。黑色素的解聚集和去聚集化（deagglomerizaiton）导致黑色素的红色端吸收的降低，其为本发明的重要方面。

图1说明了标准黑色素和本发明所述脱色的黑色素衍生物在420和720nm之间的吸收的差异。所述光谱显示了在可见光谱的不同波长处的光吸收值。在680nm至780nm之间的红色端，两种黑色素类都显示出相对低的吸收。然而，所述黑色素衍生物比标准黑色素对有益的红光吸收更少。在400nm至500nm之间，与标准黑色素相比，所述黑色素衍生物吸收了显著多的HEV光。在人类眼睛对可见光最敏感的波长550nm处，由于吸收的光较少，所述黑色素衍生物比标准黑色素看起来更浅。

适用于本发明中的黑色素衍生物提供以下优点。

通常认为光化学不在长波区域（诸如红色和近红外）中发生，并且理论上认为（但并非基于）皮肤屏障修复速率的增加归因于热能。在这种情况下，来自日光和人工光源中的红色和近红外（IR）辐射由于被皮肤中黑色素的吸收而产生热能。本发明的黑色素衍生物保护皮肤免受HEV光的损伤，并使红色和近IR波长渗透入皮肤和加速皮肤恢复。

另外，尽管含有吸收UVA和UVB的添加剂的防晒组合物是无色的或白色的，已经预期吸收HEV的添加剂将必然会赋予防晒产品以颜色并且通常导致对皮肤色泽的感受失真。这对于消费者而言在美学上是没有吸引力的，并且因此，使用最低限度地影响皮肤色泽中颜色变化的感受的吸收HEV的添加剂是合乎需要的。在本发明中使用的黑色素衍生物实现了这个目的。根据上文，所述黑色素衍生物强烈地吸收HEV光，温和地过滤绿光，并且强烈地传递红光和近IR光以确保红光和近IR光到达皮肤中存在的表皮下黑色素并转化为有助于提高皮肤修复速率的热能。可替换地，所述黑色素衍生物提供的红光和近IR光的过量传递是细胞生色团（诸如细胞色素C，其吸收700至1200nm范围内的光）的辐射能来源。

黑色素类的光吸收通常从光谱的红色端向光谱的蓝色和紫色端稳步增强，并且以保持色觉的方式进行。然而，来自不同前体并且当通过不同方法获得时，相对于对红光的吸收，黑色素类具有对HEV的不同的吸收程度。日光防护工业的需求要求具有高的蓝光吸收对红光吸收的比率的黑色素，正如所述黑色素衍生物所实现的那样。

已知黑色素的过氧化物脱色提高蓝光吸收对红光吸收的比率。然而，还已知过氧化物脱色降低黑色素的分子量，这与皮肤护理工业的另一项需求（即：防晒制剂中的成分不应渗透进皮肤，以避免不期望的相互作用和提高效率，这是因为需要在皮肤表面进行光的物理吸收）相冲突。成分通过分子扩散的皮肤渗透性可以通过a）提高所述成分的亲水性和/或b）将其分子量提高至500道尔顿或更高来降低。根据本发明的重要特征，脱色技术在黑色素衍生物上产生了额外的羧基，其提高了黑色素衍生物的亲水性。

采用过氧化物脱色增加了共价连接的黑色素寡聚体中羧基单元的数量，并且由此提高了黑色素的亲水特征。因此，脱色降低了黑色素衍生物渗透入皮肤的可能性。然而，仍有必要确保最终的黑色素衍生物的分子量为500道尔顿或更大。根据本发明，这可以通过本领域技术人员公知的溶剂提取技术或透析技术来实现。这些技术能够去除最小分子量的级分，具体而言，即具有小于500道尔顿的分子量的级分。

除通过漂白来实现以外，提高光吸收（光密度）的蓝色对红色的比率，还包括溶剂提取/分级分离技术以产生更黄的黑色素（如美国专利公开2006/0282066中所描述的那样，将其结合至本文中作为参考）。

不考虑黑色素的阳性（positive）吸收特征，含有一般用于HEV辐射的具体的光过滤剂，或者特别是黑色素衍生物的商业化的皮肤防护组合物尚没有出现。缺乏含有黑色素的商业化的产品的主要原因在于黑色素具有深的颜色，导致产品和处理的皮肤具有有限的美学吸引力，即使当黑色素的合成参数（例如氧化剂浓度和反应温度）保持恒定，产品的物理特征（例如颜色）通常会有不同。所述黑色素衍生物克服了这一问题，并且本发明的一个优选的实施方案将黑色素衍生物结合至化妆品组合物中，同时克服了与黑色素相关的颜色、美感和制剂的问题，从而使黑色素衍生物能够用于保护皮肤免受HEV光的损伤。

本发明所述组合物和方法适用于保护皮肤免受HEV辐射作用的损伤，包括，例如，过早皮肤老化、皱纹、细纹、皮肤色泽差以及缺乏弹性，并适用于克服日光导致的损伤皮肤的修复延迟。本发明涉及一种处理皮肤的方法，包括向皮肤局部地施用包含黑色素衍生物的组合物以保护皮肤免受HEV辐射的有害作用的损伤。

组合物中黑色素衍生物的量以组合物的重量计，典型地为约0.01%至约15%，优选约0.05%至约10%，并且更优选约0.1%至约5%。在施用于皮肤之前，典型地将含有黑色素衍生物的组合物与化妆品上可接受的载体混合。所述化妆品上可接受的载体可以是液体（诸如水、醇、二元醇，或者天然或合成油），或者是粉末（诸如滑石、玉米淀粉或水合二氧化硅）。稀释载体不应导致所述黑色素衍生物从最终组合物中分离，也不应不利地影响所述黑色素衍生物发挥其预期功能的能力。

更特别地，所述化妆品上可接受的载体可以是液体，例如水；醇，诸如乙醇、异丙醇、丁醇或己醇；二元醇，诸如丙二醇、1,6-己二醇、1,4-丁二醇、分子量为约1000或更低的聚乙二醇（PEG）或聚丙二醇（PPG）、分子量为约1000或更低的PEG-PPG共聚物；矿物油；在化妆品领域中的配方设计中通常使用的天然或合成油；或其任意混合物。

所述化妆品上可接受的载体也可以是颗粒状固体，典型地为粉末的形式。所述颗粒状固体可以是在化妆品领域中常用的填充剂，例如，氧化铝、硅酸铝、硬脂酸铝、活性白土、膨润土、碳酸钙、硅酸钙、纤维素、玉蜀黍粉、玉米面、玉米淀粉、棉花、葡聚糖、糊精、硅藻土、富勒土、锂皂石、水合二氧化硅、高岭土、碳酸镁、碱式碳酸镁、硅酸镁、硅酸镁、硬脂酸镁、硫酸镁、三硅酸镁、微晶纤维素、微晶蜡、蒙脱石、燕麦麸、燕麦粉（oat flour）、花生粉、美洲山核桃壳粉、土豆淀粉、浮石粉、米糠、米淀粉、黑麦粉、二氧化硅、二氧化硅的硅烷化物（silica silylate）、蚕丝粉、大豆粉、大豆蛋白、滑石、氧化锡、二氧化钛、氢氧化钛、磷酸三镁、胡桃壳粉、麸皮、小麦粉、小麦淀粉、氧化锌，以及其任何混合物。所述颗粒状固体优选具有在直径上约200nm或更小，例如，在直径上约1至200nm的粒度。

本发明所述黑色素衍生物可以直接加入到最终组合物中，或者可以在加入至最终的化妆品或皮肤病学组合物之前与液体或固体载体混合。所述黑色素衍生物可在结合至含有载体和额外的成分（例如第二种一般的活性剂、UVA和/或UVB过滤剂、皮肤调理剂，以及一般地用于皮肤护理和防晒制剂中的其它成分）的组合物中以后局部地施用至皮肤。

含有所述黑色素衍生物的组合物适用于个人护理、化妆品和药物组合物。所述组合物可以是日光护理组合物、日光后护理组合物、或全面皮肤护理组合物（general skin care composition）。所述组合物提供所述黑色素衍生物的有效递送以处理皮肤，保留在皮肤表面，并赋予抵抗HEV辐射的保护。所得用于处理皮肤的组合物可以与其它局部施用的活性化合物（除皮肤防护剂(skin protectants)以外或代替之）一起配制以实现对抗UVB、UVA和HEV辐射的保护作用和/或对皮肤产生有益作用（除了防护辐射以外）。

在许多实施方案中，保护皮肤免受UVB和/或UVA辐射损伤的化合物可以被加入至所述组合物中。由于UVA辐射和UVB辐射都可以是伤害性的，优选的防晒剂提供对这两种类型的辐射的防护。在这样的实施方案中，所述组合物保护皮肤各层。UVB和/或UVA过滤剂典型地用于本发明的防晒组合物中。防晒剂可以是有机或无机化合物。

防晒剂大致分为两类，即化学防晒剂和物理防晒剂。化学防晒剂吸收UV辐射而物理防晒剂通过物理阻挡辐射发挥作用。化学防晒剂可以是UVA或UVB吸收剂。许多防晒组合物具有多种成分的组合，并且可以同时含有物理防晒剂和化学防晒剂。物理防晒剂，例如二氧化钛和氧化锌，阻挡UVA和UVB两种辐射。所述黑色素衍生物主要涉及对HEV的吸收，并且因此不被认为是防晒剂。

化学防晒剂的实例包括：羟苯甲酮（苯甲酮-3）、鞣酸、尿酸类、奎宁盐类、二羟基萘酚酸、邻氨基苯甲酸、苯基苯并咪唑磺酸和PEG-25 PABA。另外，防晒化合物，诸如二羟苯宗、西诺沙酯、4-[双(羟丙基)]氨基苯甲酸乙酯、对氨基苯酸甘油酯、胡莫柳酯、邻氨基苯甲酸薄荷酯（menthyl anthranilate）、氰双苯丙烯酸辛酯、甲氧基肉桂酸辛酯、水杨酸辛酯、二甲氨苯酸戊酯、二甲氨苯酸辛酯、红矿脂、二氧化钛、4-薄荷基苯亚甲基樟脑、苯甲酮-1、苯甲酮-2、苯甲酮-4、苯甲酮-6、苯甲酮-12、异丙基二苯酰甲烷、丁基甲氧基二苯酰甲烷、zotocrylene、DEA-甲氧基肉桂酸酯、二没食子酰三油酸酯、TEA-水杨酸酯或氧化锌可用于所述组合物中。

因此，本发明组合物的变化包括吸收或阻挡UVA和/或UVB辐射以保护皮肤的UV特异性化合物。这些化合物过滤一定百分比的UV光谱，所述百分比取决于所使用生色团的类型、浓度和强度。

过滤剂家族包括单独或组合的苯并三唑类、苯甲酮类、苯甲酸类/PABA、肉桂酸酯类（cinnamates）、水杨酸酯类（salicylates）和阿伏苯宗类（但并非限于此），从而进一步保护皮肤抵抗UVA和UVB的损伤。一种或多种UV过滤剂在防晒组合物中的最大添加量可以高达15-30重量%。按组合物的重量计，UVA过滤剂和UVB过滤剂各自以约0.25%至约3%的量存在。当同时使用UVA和UVB阻挡剂时，其各自典型地以约0.5重量%至约1.5重量%的量存在。

额外的UV过滤剂（包括以下任意两种或多种的组合）选自以下类别（附有具体的实例）：对氨基苯甲酸，其盐类及其衍生物（乙基酯、异丁基酯、甘油基酯；对二甲基氨基苯甲酸）；邻氨基苯甲酸类（邻氨基苯甲酸酯类；甲基酯、薄荷基酯、苯基酯、苄基酯、苯乙基酯、沉香基酯、松油基酯和环己烯基酯）；水杨酸酯类（辛基酯、戊基酯、苯基酯、苄基酯、薄荷基酯（胡莫柳酯）、甘油基酯和双二丙醇酯）；肉桂酸衍生物（薄荷基酯和苄基酯、α-苯基肉桂腈；桂皮烯醛基丙酮酸丁酯（butyl cinnamoyl pyruvate））；二羟肉桂酸衍生物（伞形酮、甲基伞形酮、甲基乙酰基伞形酮）；樟脑衍生物（3苯亚甲基、4甲基苯亚甲基、聚丙烯基酰胺基甲基苯亚甲基（polyacrylamidomethyl benzylidene）、苯扎铵甲基硫酸盐（benzalkonium methosulfate）、苯亚甲基樟脑磺酸和对苯二亚甲基二樟脑磺酸（terephthalylidene dicamphor sulfonic acid））；三羟基肉桂酸衍生物（七叶亭、甲基七叶苷、瑞香素，以及葡萄糖苷类、七叶灵和瑞香苷）；碳氢化合物类（二苯基丁二烯、均二苯乙烯）；二亚苄基丙酮；苯甲醛缩苯乙酮；萘酚磺酸盐（2-萘酚-3,6-二磺酸钠盐和2-萘酚-6,8-二磺酸钠盐）；二羟萘甲酸及其盐；邻羟基二苯基二磺酸盐（或酯）和对羟基二苯基二磺酸盐（或酯）；香豆素衍生物（7-羟基、7-甲基、3-苯基）；二唑类（2-乙酰基-3-溴吲唑、苯基苯并噁唑、甲基萘噁唑、各种芳基苯并噻唑类）；奎宁盐类（硫酸氢盐、硫酸盐、氯化物、油酸盐，以及单宁酸盐）；喹啉衍生物（8-羟基喹啉盐、2-苯基喹啉)；羟基或甲氧基取代的苯甲酮类；尿酸衍生物；vilouric酸衍生物；鞣酸及其衍生物；氢醌；以及苯甲酮类（羟苯甲酮、舒利苯酮、二羟苯宗、苯酰间苯二酚（benzoresorcinol）、奥他苯酮、4-异丙基二苯酰甲烷、丁基甲氧基二苯酰甲烷、氰双苯丙烯酸乙酯和4-异丙基-二苯酰甲烷）。

下述为额外的具体的UV过滤剂：对甲氧基肉桂酸[2-乙基己基]酯、4,4'-叔丁基甲氧基二苯酰甲烷、对氨基苯甲酸[辛基二甲基]酯、二没食子酰三油酸酯、4-[双(羟丙基)] 氨基苯甲酸乙酯、水杨酸[2-乙基己基]酯、对氨基苯甲酸甘油酯、水杨酸[3,3,5-三甲基环已基]酯(3,3,5-trimethylcyclohexylsalicylate)及其组合。

防晒或皮肤病学制剂可以包括各种光活性化合物，优选包括一种或多种UVA光活性化合物和一种或多种UVB光活性化合物。在多个实施方案中，防晒或皮肤病学制剂包括选自下组的光活性化合物：对氨苯甲酸及其盐类和衍生物；邻氨基苯甲酸及其衍生物；二苯酰甲烷及其衍生物；水杨酸酯及其衍生物；肉桂酸及其衍生物；二羟肉桂酸及其衍生物；樟脑及其盐类和衍生物；三羟基肉桂酸及其衍生物；二亚苄基丙酮萘酚磺酸酯（dibenzalacetone naphtholsulfonate）及其盐类和衍生物；二羟萘甲酸及其盐类；邻羟基二苯基二磺酸酯及其盐类和衍生物；对羟基二苯基二磺酸酯及其盐类和衍生物；香豆素及其衍生物；二唑衍生物；奎宁衍生物及其盐类；喹啉衍生物；尿酸衍生物；vilouric酸衍生物；鞣酸及其衍生物；氢醌；二乙氨基羟苯甲酰基苯甲酸己酯及其盐类和衍生物；及其混合物。

UVA辐射（约320nm至约400nm）被认为促使皮肤（特别是非常淡颜色的皮肤或敏感性皮肤）损伤。包含本文公开的吸收HEV的黑色素衍生物的分散体的防晒或皮肤病学制剂优选包括UVA光活性化合物。优选地，包含本文公开的本发明的分散体的防晒或皮肤病学制剂包括二苯酰甲烷衍生物UVA光活性化合物。优选的二苯酰甲烷衍生物包括2-甲基二苯酰甲烷、4-甲基二苯酰甲烷；4-异丙基二苯酰甲烷；4-叔丁基二苯酰甲烷；2,4-二甲基二苯酰甲烷；2,5-二甲基二苯酰甲烷；4,4'-二异丙基二苯酰甲烷；4,4'-二甲氧基二苯酰甲烷；4-叔丁基-4'-甲氧基二苯酰甲烷；2-甲基-5-异丙基-4'-甲氧基二苯酰甲烷；2-甲基-5-叔丁基-4'-甲氧基二苯酰甲烷；2,4-二甲基-4'-甲氧基二苯酰甲烷；2,6-二甲基-4-叔丁基-4'-甲氧基二苯酰甲烷，及其组合。

上面描述的UV过滤剂是可商购的。例如，合适的可商购的有机UV过滤剂通过下表1中的商品名和供应商来进行识别。

表1

INCI名称	商品名	供应商
			苯甲酮-3	UVINUL M-40	BASF Chemical Co.
苯甲酮-4	UVINUL MS-40	BASF Chemical Co.
			苯甲酮-8	SPECTRA-SORB UV-24	American Cyanamid
DEA-甲氧基肉桂酸酯	BERNEL HYDRO	Bernel Chemical
			二乙氨基羟苯甲酰基苯甲酸己酯	UVINUL A-PLUS	BASF Chemical Co.
二乙基己基丁酰胺三嗪酮	UVISORB HEB	3V-Sigma
			苯基二苄基咪唑二钠（disodium phenyl dibenzylimidazole）	NEO HELIOPAN AP	Symrise
乙基二羟丙基-PABA	AMERSCREEN P	Amerchol Corp.
			甘油PABA酯	NIPA G.M.P.A.	Nipa Labs.
胡莫柳酯	KEMESTER HMS	Humko Chemical
			邻氨基苯甲酸薄荷酯	SUNAROME UVA	Felton Worldwide
氰双苯丙烯酸辛酯	UVINUL N-539	BASF Chemical Co.
			辛基二甲基对氨基苯甲酸	AMERSCOL	Amerchol Corp.
甲氧肉桂酸辛酯	PARSOL MCX	Bernel Chemical
			PABA	PABA	National Starch
2-苯基苯并咪唑-5-磺酸	EUSOLEX 6300	EM Industries
			TEA 水杨酸酯	SUNAROME W	Felton Worldwide
2-(4-甲基苯亚甲基)-樟脑	EUSOLEX 6300	EM Industries
			苯甲酮-1	UVINUL 400	BASF Chemical Co.
苯甲酮-2	UVINUL D-50	BASF Chemical Co.
			苯甲酮-6	UVINUL D-49	BASF Chemical Co.
苯甲酮-12	UVINUL 408	BASF Chemical Co.
			4-异丙基二苯酰甲烷	EUSOLEX 8020	EM Industries
丁基甲氧基二苯酰甲烷	PARSOL 1789	Givaudan Corp.
			氰双苯丙烯酸乙酯	UVINUL N-35	BASF Chemical Co.
亚甲基双苯并三唑基四甲基丁基苯酚	TINOSORB M	Ciba Specialty Chemicals
			双乙基己氧基苯酚甲氧基苯基三嗪	TINOSORB S	Ciba Specialty Chemicals

额外的UVB和UVA过滤剂在美国专利号7,597,825中公开，将其整体结合至本文中作为参考。

除了UVB和UVA过滤剂以外，所述组合物还可以含有用于UVB和UVA过滤剂的光稳定剂。光稳定剂包括氰双苯丙烯酸辛酯、甲基苯亚甲基樟脑（methylbenzilydene camphor）和萘二羧酸的酯和聚酯。烷氧基甲硫酸戊哌啶酯，特别是甲氧基甲硫酸戊哌啶酯是有用的光稳定剂。光稳定剂公开于美国专利号6,113,931；6,284,916；6,518,451；6,551,608；5,576,354；和7,597,825中，将其各自整体结合至本文中作为参考。

根据本发明的一项重要特征，除了用于防护辐射的化合物以外，用于提供化妆或治疗效果的局部施用的化合物还可以是任意的广泛类型的化合物（水可溶的或油可溶的）。

额外的局部施用的活性化合物，诸如镇痛剂、麻醉剂、抗痤疮剂、抗菌剂、抗真菌剂、植物性药材提取物、药物、矿物质、植物提取物、植物提取物的浓缩物、脱叶毒素（exfoliants）、软化剂、增湿剂、皮肤防护剂、保湿剂、硅酮、皮肤舒缓成分、着色剂、香料等可以包括在所述组合物中。这样的活性化合物在组合物中存在的量足以发挥其预期功能，而不会不利地影响所述组合物的对HEV辐射的防护益处。

更特别地，这样的局部施用的活性化合物可以是化妆用化合物、医学活性化合物、化妆品中或个人护理中使用的化合物，或者在向皮肤局部施用后是有用的任何其它化合物中的一种，或是其混合物。这样的局部活性剂包括但不局限于皮肤护理化合物、植物提取物、抗氧化剂、驱虫剂、抗刺激剂、维生素类、类固醇类、抗菌化合物、抗真菌化合物、抗炎化合物、局部麻醉剂、防晒剂，以及其它在化妆品及医学上局部有效的化合物。

例如，皮肤调节剂可以是局部施用的化合物。皮肤调节剂包括但不限于保湿剂，诸如果糖、葡萄糖、甘油、丙二醇、甘油聚醚-26（glycereth-26）、甘露醇、吡咯烷酮羧酸、水解卵磷脂、椰油基-甜菜碱、盐酸半胱氨酸、葡萄糖胺、葡萄糖酸钠、天冬氨酸钾、油基甜菜碱、盐酸硫胺素、月桂醇聚醚硫酸酯钠、透明质酸钠、水解蛋白、水解角蛋白、氨基酸、氧化胺、维生素A、E和D的水溶性衍生物、硒及其衍生物、氨基官能性硅酮（amino-functional silicones）、乙氧基化甘油（ethoxylated glycerin）、α-羟酸及其盐类、脂肪油衍生物（诸如PEG-24氢化羊毛脂）、β-羟酸及其盐类（例如乙醇酸、乳酸和水杨酸），及其混合物。大量的其它皮肤调节剂列于 CTFA Cosmetic Ingredient Handbook, First Ed., J. Nikotakis, ed., The Cosmetic, Toiletry and Fragrance Association (1988), (下文称CTFA Handbook), 第79-84页中，将其结合至本文中作为参考。

皮肤调节剂也可以是具有至少10个碳原子，优选具有10至约32个碳原子的水不溶性酯。合适的酯包括包含具有约8至约20个碳原子的脂肪醇和包括2至约12个碳原子的脂肪族或芳族羧酸的那些，或者反过来，包括包含具有2至约12个碳原子的脂肪醇和包括约8至约20个碳原子的脂肪族或芳族羧酸的那些。所述的酯是直链的或是支链的。因此，合适的酯包括，例如，但不限于：

(a) 脂肪族一元醇酯，包括但不限于：丙酸肉豆蔻酯、异硬脂酸异丙酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、乙酸鲸蜡酯、丙酸鲸蜡酯、硬脂酸鲸蜡酯、新戊酸异癸酯、辛酸鲸蜡酯、硬脂酸异鲸蜡酯；

(b) 多聚羧酸的脂肪族二酯和三酯，包括但不限于：已二酸二异丙酯、二异硬脂醇富马酸酯、己二酸二辛酯、琥珀酸酯和三异硬脂醇柠檬酸酯；

(c) 脂肪族多元醇酯，包括但不限于：二壬酸丙二醇酯；

(d) 芳酸的脂肪族酯，包括但不限于苯甲酸C₁₂-C₁₅醇酯、水杨酸辛酯、苯甲酸蔗糖酯和邻苯二甲酸二辛酯。

大量其它酯在CTFA Handbook中第24至到26页中列出，将其结合至本文中作为参考。

所述局部施用的化合物也可以是视黄酸或视黄醇衍生物。

类似地，局部施用的药物，如抗真菌化合物、抗细菌化合物、抗炎化合物、局部麻醉剂、皮疹、皮肤疾病和皮炎药物，以及止痒和减轻刺激的化合物可以用作本发明组合物的活性剂。例如，镇痛剂，诸如苯佐卡因、盐酸达克罗宁、库拉索芦荟（aloe vera）等等；麻醉剂，诸如苦味酸氨苯丁酯、盐酸利多卡因、赛洛卡因等等；抗菌剂和防腐剂，诸如聚维酮碘、多粘菌素B硫酸盐-杆菌肽（polymyxin b sulfate-bacitracin）、锌-新霉素硫酸盐-氢化可的松（zinc-neomycin sulfate-hydrocortisone）、氯霉素、乙基苄索氯铵、红霉素等等；抗寄生虫剂，诸如林旦；基本上所有皮肤病学药物，如痤疮制剂，诸如过氧苯甲酰、红霉素过氧苯甲酰、克林霉素磷酸酯、5,7-二氯-8-羟基喹啉等等；抗炎剂，诸如双丙酸阿氯米松、戊酸倍他米松等等；晒伤缓解软膏，诸如邻-氨基-对-甲苯磺酰胺单乙酸盐等等；退色剂，诸如莫诺苯宗；皮炎缓解剂，诸如活性类固醇安西奈德、双醋二氟松、氢化可的松等等；柔润剂和增湿剂，诸如矿物油、PEG-4二月桂酸酯（PEG-4 dilaurate）、羊毛油、凡士林、石蜡等等；杀真菌剂，诸如butocouazole nitrate、卤普罗近、克霉唑等等；疱疹治疗药物，诸如O-[(2-羟甲基)-甲基]鸟嘌呤；瘙痒药物，诸如双丙酸阿氯米松、戊酸倍他米松、肉豆蔻酸异丙酯MSD(isopropyl myristate MSD)等等；银屑病、脂溢性皮炎和杀芥螨剂，诸如蒽林、甲氧沙林、煤焦油等等；类固醇类，诸如2-(乙酰氧基)-9-氟-1',2',3',4'-四氢-11-羟基孕甾-1,4-二烯-[16,17-b]萘-3,20-二酮和21-氯-9-氟-1',2',3',4'-四氢-11b-羟基孕甾-1,4-二烯-[16,17-b]萘-3,20-二酮。能够局部给药的任何其它药物，如皮肤防护剂（诸如尿囊素）和抗粉刺剂（诸如水杨酸）也可以以足以发挥其预期功能的量结合至本发明的组合物中。其它局部施用的化合物列于Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA (1985), 第773-791页和1054-1058页(下称Remington's)中，将其结合至本文中作为参考。

局部活性化合物也可以是植物提取物或天然油。优选的植物提取物和天然油吸收蓝光并且通常具有黄色、黄-棕色或红色的颜色。很多植物提取物可得自Lipo Chemicals, Inc. Paterson, New Jersey。 非限定性的植物提取物是从紫花苜蓿、库拉索芦荟、阿姆拉果（amla fruit）、当归根、茴香籽、苹果、杏、洋蓟叶、芦笋根、香蕉、伏牛花、大麦芽、花粉、甜菜叶、覆盆子、白桦叶、苦瓜、红醋栗叶、黑胡椒、黑胡桃、蓝莓、黑莓、牛蒡属（burdock）、胡萝卜、辣椒、芹实、樱桃、chickwood、可拉果、玉米穗丝、曼越橘、蒲公英根、接骨木果、桉叶、亚麻油粉、姜根、银杏叶、人参、一枝黄花属（goldenrod）、白毛茛、葡萄、葡萄柚、番石榴、芙蓉属（hibiscus）、杜松、猕猴桃、葛、柠檬、甘草、酸柚、麦芽、万寿菊（marigold）、没药、橄榄叶、柑橘、陈皮、薄荷科芬芳植物（oregano）、番木瓜、番木瓜叶、大果西蕃莲、桃、梨、松皮、李子、石榴、洋李、木莓、大黄根、迷迭香叶、鼠尾草叶（sage leaf）、留兰香叶、St. John's wart、草莓、甜丁香（sweet cloves）、红橘、紫罗兰（violet herb）、水田芥、西瓜、柳树皮、冬绿树叶、北美金缕梅树皮、育亨树皮、和丝兰根获得的那些。天然油的一个实例是米糠油。

本发明的组合物是通过将所述黑色素衍生物与通常包括在化妆品、皮肤病学、医学和其它这样的组合物中的其它成分混合来制备的。这些成分包括但不限于染料、香料、防腐剂、抗氧化剂、脱粘剂以及类似的类型的化合物。所述成分以足以发挥其预期功能的量包括在所述组合物中。

以下额外的成分通常包括在所述组合物中。这些成分中的每一种，以及任何其它成分，以足以发挥其预期功能，但并非不利地影响黑色素衍生物有关处理皮肤（用于防护HEV辐射）的功效的量存在。

例如，所述组合物可以含有表面活性剂。所述表面活性剂可以是阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、非离子表面活性剂或表面活性剂的配合的混合物。所述表面活性剂也可以是两性或两亲表面活性剂（ampholytic or amphoteric surfactant），其具有阴离子或阳离子的特征（取决于所述组合物的pH值）。

阴离子表面活性剂的实例包括但不限于肥皂、烷基硫酸盐（alkyl sulfates）、阴离子酰基肌氨酸盐、甲酰牛磺酸盐（methyl acyl taurates）、N-酰基谷氨酸盐、酰基羟乙基磺酸盐、烷基磷酸酯、乙氧基化烷基磷酸酯、烷基磺基丁二酸盐、十三烷基硫酸盐、蛋白质浓缩物、乙氧基化烷基硫酸盐的混合物等等。阴离子非皂化表面活性剂的实例包括但不限于具有含有约8至约22个碳原子的烷基基团和磺酸或硫酸酯基团的有机硫酸盐（organic sulfate）的碱土金属盐。两性表面活性剂的实例包括但不局限于脂肪族季铵、鏻和锍化合物的衍生物，其中脂肪族基团可以是直链的或支链的，并且其中一个脂肪族取代基含有阴离子水溶性基团，例如羧基、磺酸基、硫酸基、磷酸基或膦酸基。两亲表面活性剂的实例包括但不限于脂肪族仲胺和叔胺衍生物，其中脂肪族基团可以是直链的或支链的，并且其中一个脂肪族取代基含有约8至约18个碳原子且另一个含有阴离子水溶性基团，例如羧基、磺酸基、硫酸基、磷酸基或膦酸基。阳离子表面活性剂的实例包括但不限于硬脂酰二甲基苄基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵；壬基苄基乙基二甲基硝酸铵；和溴代十四烷吡啶（tetradecylpyridinium bromide）。非离子表面活性剂包括但不限于通过缩合氧化乙烯（ethylene oxide）基团与有机疏水化合物（其可以是在本质上是脂肪族的或烷基芳族的）生成的化合物，例如烷基酚类的聚氧化乙烯缩合物。

所述组合物也可以含有水溶助长剂。水溶助长剂是具有增强其它化合物的水溶性的能力的化合物。水溶助长剂的具体实例包括但不限于异丙基苯磺酸钠、异丙基苯磺酸铵、二甲苯磺酸铵、甲苯磺酸钾、甲苯磺酸钠、二甲苯磺酸钠、甲苯磺酸和二甲苯磺酸。其它有用的水溶助长剂包括聚萘磺酸钠（sodium polynaphthalene sulfonate）、聚苯乙烯磺酸钠、甲基萘磺酸钠、樟脑磺酸钠和琥珀酸钠。

所述组合物也可以含有有机溶剂，例如，作为化妆品上可接受的载体的组分。所述溶剂可以是含有1-6个、并且典型地含有1-3个羟基的水溶性有机化合物，如醇、二元醇、三元醇和多元醇。溶剂的具体实例包括但不限于甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、正丙醇、丙二醇、甘油、二甘醇、双丙二醇、三丙二醇、异己二醇（hexylene glycol）、丁二醇、1,2,6-己三醇、山梨醇、PEG-4、1,5-戊二醇、类似的含羟基化合物，及其混合物。所述的溶剂也可以是水或非质子溶剂，例如二甲亚砜或四氢呋喃。

所述组合物也可以含有增稠剂或胶凝剂。增稠剂或胶凝剂可以是，例如，水可溶的聚合物或在水中产生胶体溶液的聚合物。因此，增稠剂或胶凝剂可以是，例如，不饱和羧酸或不饱和酯的聚合物或共聚物、多糖衍生物、树胶、胶体硅酸盐、聚乙二醇（PEG）及其衍生物、聚乙烯吡咯烷酮及其衍生物、聚丙烯酰胺及其衍生物、聚丙烯腈、亲水硅胶，或其混合物。

具体的增稠剂或胶凝剂可以是，例如，丙烯酸和/或甲基丙烯酸的聚合物或共聚物、乙烯基羧酸聚合物、聚甘油基丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯、聚丙烯酰胺衍生物、纤维素或淀粉衍生物、甲壳质衍生物、藻酸盐、氨基酸、神经酰胺、脂肪酸、胆固醇及其衍生物，以及其它天然增湿化合物、透明质酸及其盐、硫酸软骨素、黄素、胶凝糖、中性树胶、梧桐胶或瓜尔胶、角豆粉（carob flour）和蒙脱石型的胶体硅酸镁铝。

额外的增稠剂或胶凝剂包括以CARBOPOL^® （Lubrizol/Noveon）的商品名销售的乙烯基羧酸聚合物、丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚物、丙烯酸/硬脂酰甲基丙烯酸酯（stearyl methacrylate）共聚物、羧甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基纤维素、微晶纤维素、羟丙基瓜耳胶、胶体水辉石、膨润土等等。

本发明的组合物也可以含有颜料、染料、防腐剂、保湿剂等。

所述颜料可以是无机颜料、有机颜料或珠光颜料。无机颜料包括但不限于二氧化钛、黑色、黄色、红色或棕色氧化铁、锰紫、群青紫、群青蓝、三氧化二铬等等。在有机颜料中，非限制性的实例包括D & C红（D & C Red）第3、 6、7、9、13、19、21、27、30或36号，或者可替换地，碳黑。

珠光颜料可以是，例如，白色珠光颜料，诸如用二氧化钛或用氯化氧铋包被的云母。也可以使用有色的珠光颜料，诸如如用三氧化二铁或用三氧化二铬着色的云母钛、用上文所述类型的有机颜料着色的云母钛，或者可替换地，基于氯化氧铋的珠光颜料。

所述染料可以是，例如，水溶性染料，诸如丽春红二钠盐、茜素绿二钠盐、喹啉黄、苋菜红三钠盐、酒石黄二钠盐、罗丹明一钠盐、品红二钠盐、叶黄素等等。

所述组合物也可以含有填充剂，特别是蒙脱石、水辉石、或膨润土型的粘土，或其它填充剂，诸如硅酸盐、硅酮滑石粉（silicone powders）、聚酰胺或粉末状的聚甲基丙烯酸甲酯（polymethyl methacrylate）。各种白色填充剂诸如，例如，云母、高岭土、粉末状的TEFLON^® （聚四氟乙烯）、粉末状的聚乙烯、粉末状的交联聚-β-丙氨酸等等也是有用的。

包括在本发明组合物中的其它种类的任选的成分可以是，但不限于，pH调节剂、螯合剂、防腐剂、缓冲剂、泡沫稳定剂、遮光剂和本领域技术人员已知的类似种类的成分。具体的任选成分包括作为缓冲剂的无机磷酸盐、硫酸盐和碳酸盐；作为螯合剂的EDTA和磷酸盐；以及作为pH调节剂的酸和碱。

碱性pH调节剂的非限制性的实例是氨水；单、二和三烷基胺；单、二和三烷醇胺；碱金属和碱土金属氢氧化物；及其混合物。碱性pH调节剂的具体的、非限制性的实例是氨水；氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂；单乙醇胺；三乙胺；异丙醇胺；二乙醇胺；以三乙醇胺。酸性pH调节剂的实例是无机酸和有机羧酸。无机酸的非限制性实例是枸橼酸、盐酸、硝酸、磷酸和硫酸。

所述黑色素衍生物可以结合至组合物中，所述组合物被设计为化妆品的下层和底层（cosmetic basecoats and undercoats）、使脸色红润的化妆品、脸、身体、手的乳膏或洗剂，化妆品打底剂（cosmetic foundations）、激素乳膏和洗剂、腿和身体颜料，化妆品基底剂（ makeup bases）、化妆品固定剂、化妆产品、增湿乳膏和洗剂、面膜膏、皮肤护理产品、皮肤清凉剂、皮肤美白剂、滋补剂、敷料（dressings），以及皱纹淡化乳膏和洗剂。

在特定实施方案中，所述黑色素衍生物可以结合至洗剂；化妆制剂，如化妆打底剂；皮肤护理制剂，如洗手剂、防晒剂、身体洗剂（body lotions）、婴儿洗剂（baby lotions）、婴儿乳膏（baby creams）、面霜、增湿洗剂、卸妆液（makeup removers）、抗痤疮制剂、抗老化制剂和皮脂控制剂（sebum control）；止痛剂和可的松类固醇乳膏及制剂；驱虫剂；以及面膜及醒脑剂中。

含有所述黑色素衍生物的组合物可以是溶液、水包油乳液、油包水乳液、凝胶、分散体、棒、摩丝、微乳、纳米乳或皮肤护理和皮肤病学领域中已知的其它产品的形式。所述黑色素衍生物也可以从包封的或非包封的递送系统、脂质体或其它囊泡或层状递送系统中递送。所述组合物的形式可以是，例如，液体形式（例如溶液、胶体溶液（gelled solution）或于水性或油性介质中的混悬液）、半液体制剂（例如乳膏、凝胶、糊剂、软膏、油膏、脂质体、乳液或微乳）。

本发明组合物局部地施用于有需要的皮肤以保护皮肤对抗HEV辐射的有害作用。典型地，将所述组合物每天1-4次局部地施用于皮肤。然而，根据处方、要求或期望，所述组合物的给药频率可以更高或更低。所述组合物通过喷雾或摩搓法施用于皮肤。优选的给药途径是摩搓到皮肤上并进行轻柔按摩以确保与皮肤的紧密接触。

除了保护皮肤免受HEV光的作用的损伤，所述黑色素衍生物也可以保护组合物中的光敏感性化合物免遭降解。“光敏感性化合物”在暴露于光时发生降解，例如，防晒化合物和抗氧化剂，如阿伏苯宗、羟苯甲酮、维生素A及其衍生物、维生素D、生育酚、氢醌、曲酸、抗坏血酸及其衍生物、天然植物提取物、甘草提取物、蓝莓提取物，及其混合物。特别地，所述黑色素衍生物可以通过光化学或光物理相互作用赋予组合物中局部活性化合物的光稳定性。已知黑色素可以与由这样的光敏感性化合物吸收UV和HEV光产生的各种活性氧簇（ROS）之间发生相互作用并消除之 。在缺乏黑色素衍生物的吸收和稳定的情况下，这些光化学副产物可以破坏这些敏感性的化合物。

已知黑色素同样以光物理的方式光稳定化附近的分子。黑色素可以淬灭共溶解于组合物（诸如防晒组合物）中的光敏感性化合物的荧光，从而缩短所述化合物在显著性地更具反应性的激发态中的时间（lifetime）。另一种黑色素提供光稳定性的光物理机理是淬灭单线态氧。

通过向组合物中加入足够量（按组合物的重量计，典型地以约0.001%至0.1%的量加入）的黑色素衍生物，所述黑色素衍生物同样也可以稳定组合物中的光敏感性物质，。

本发明的另一方面是所述黑色素衍生物在降低各种微粒状固体的光敏化作用中的用途。例如，已知小粒度二氧化钛（即约200nm或更小的）提供对日光的最大防护。然而，在这样小的粒度时，二氧化钛也是皮肤光敏化剂。已经发现将所述黑色素衍生物包括在含有小粒度颗粒（如二氧化钛）的组合物中，至少部分地克服了这样的颗粒的光敏化作用。

本发明的另一方面是所述黑色素衍生物与类胡萝卜素的制剂。所得组合物提供皮肤对抗日光的有害作用的增强的保护作用。另外，皮肤的总体上的自然色包括胡萝卜素。在本发明中适用的胡萝卜素类的实例包括但不限于叶黄素、玉米黄素、β-胡萝卜素、α-胡萝卜素、γ-胡萝卜素、β-隐黄质、番茄红素、虾青素、辣椒黄素、辣椒玉红素及其混合物。同样构想的为其它天然存在或合成的叶黄素类和胡萝卜素类。

为了说明本发明提供的新的和预料不到的益处，制备了如下的组合物。记录了每一组合物的外观，并取得和分析了其吸收谱。包括在组合物中的黑色素衍生物具有约7000 道尔顿的分子量，为17的OD（440 nm）/OD（660 nm）比率，以及从黄色至橙-棕色（实施例1中）和从黄色至黑色（实施例2中）的颜色变化（因为组合物中黑色素衍生物的量在0.001重量%至15重量%的范围内增加）。

实施例2：乳剂制剂

^{1 ）} 预混和加入组合物成分的顺序。

实施例 3: 凝胶制剂

根据要求或期望，以下制剂也可以含有更高量的黑色素衍生物（作为10重量%的水溶液添加）。

实施例 4: 身体洗剂制剂

在主反应釜中，合并顺序1的成分并加热至78-80℃。

将顺序2的成分加热至80℃，加入到顺序1的成分中并混合均匀。在中至高速推进刮板（propeller）混合的条件下向混合物中缓慢加入顺序3的成分。随着组合物变稠，提高混合速度。

冷却至40℃，加入顺序4的成分，然后用10%的枸橼酸溶液调pH至6.0 – 7.0 。冷却至 25℃。

粘度：TF 在3rpm - 245,000 cps。

实施例 5: 液体化妆品制剂

在主反应釜中，在推进刮板混合的条件下合并水和硅酸镁铝HV（Veegum HV ），加热至75-80℃ ，在该温度混合30分钟。

在中速推进刮板混合的条件下，向主容器中缓慢加入剩余的顺序1的成分。

在中速推进刮板混合的条件下，向主容器中缓慢加入顺序2的成分。

将顺序1和顺序2的成分通过胶体磨，并且再循环直到色素均匀分散。

将物料转移到主反应釜中，在推进刮板混合的条件下缓慢混合，并加热至80-85℃。

在辅助的反应釜中，在推进刮板混合的条件下合并顺序3的成分，并加热至75-80℃ 。

在75-80℃ 的适当温度，在推进刮板混合的条件下将合并的顺序3成分加入至物料中，同时维持所述温度直至乳化完成。开始冷却到40℃。当物料变稠时，转用缓慢的长桨混合（sweep mixing）。

在40℃，加入顺序4的成分，随后加入顺序5的成分。用10%的枸橼酸溶液调节pH值至6.0至7.0 。

冷却到30℃，将所述物料倒入合适的容器中。

实施例6: SPF 50 防晒洗剂制剂

在主反应釜中，称量出水，加入Ultrez 10并在推进刮板搅拌的条件下开始加热至75-80℃。

混合30分钟或直至没有可见的胶块，然后加入剩余的顺序1的成分，并在推进刮板混合的条件下在75-80℃保持加热。

在副反应釜中，合并顺序2的成分，加热至75-80℃ ，并混合至均匀。

将顺序2的成分缓慢加入顺序1的成分中，并混合直至乳化完成。

向上述物料中加入作为中和剂的顺序3的成分并混匀。在搅拌条件下冷却至40℃。加入顺序4的成分，随后加入顺序5的成分。用 10%枸橼酸溶液调节pH值至6.0 – 7.0 ，冷却至25℃ 。

为进一步说明所述黑色素衍生物的益处，检测了黑色素衍生物对暴露于蓝光中的各种基因的作用。在基因表达测试中使用的黑色素衍生物是大约10 wt %的水溶液，其具有以下L*a*b*值：L –约89至约92，a– 约0.25至约3，和b – 约40至约53；OD （440 nm）/OD （600nm）比率为约17，分子量为约7000道尔顿。

公知的是当基因被激活和表达时产生RNA。基因表达技术测量给定细胞或组织中特异性RNA的量。并且也公知，生活方式、衰老、疾病和其它条件影响特异性基因的调控。

在本测试中，使用了定量聚合酶链式反应（qPCR）方法。每个靶基因都使用一套引物和含有感兴趣的基因的互补序列（DNA编码）的荧光标记的探针来进行扩增。所述探针在一端含有荧光报道染料（R） 和抑制荧光信号的淬灭染料（Q）。当加入DNA聚合酶（Taq聚合酶）时，DNA开始扩增。所述引物是基因序列特异性的，并且起到在特异性cDNA位点引发扩增过程的信号的作用。随着DNA合成反应的进行，淬灭剂被从探针上移置（displace），导致荧光信号的增加。检测设备每隔7s读取每个孔中的荧光水平，并实时记录该数据。具有较大量的起始物质的样品产生较多的DNA拷贝并发射出较高水平的荧光。

基因表达研究方法的示意图提供于图2中。图2显示EPIDERM^®全厚度皮肤暴露于HEV光中达12、24 和72小时。使用qPCR来测量每个培养物中靶基因的变化。大多数显著的表达变化于72小时后观察到，由此暗示了ROS介导过程的作用。一些靶基因显示出显著的下调或上调，这分别表明表达量的下降或升高。其结果在表1中进行了了说明。

基因表达研究说明了HEV光对皮肤中关键的老化和炎症基因表达的作用，所述作用导致如下的有害作用：弱的屏障功能和脆弱（fragility）；衰老细胞的增加；对可能导致免疫抑制、炎症和癌症的关键蛋白产生的有害作用；不均匀的色素沉着；以及久之可以表现于皱纹和皮肤松弛中的皮肤纤维网络的破坏。

本研究表明，所述黑色素衍生物保护皮肤对抗这些有害作用。

显然，在不偏离其精神和范围的情况下，可以对上文所列出的发明做出很多修饰和变化，因此，这样的限制仅应当由所附的权利要求书所述的内容来赋予。

Claims (30)

1. 黑色素衍生物，其具有高的HEV吸收和低的红光吸收，为10或更高的在440nm处的光密度与在600nm处的光密度的比率，以及为500至约10,000道尔顿的分子量。

2. 如权利要求1所述的黑色素衍生物，其中所述黑色素衍生物是通过对黑色素进行氧化性脱色而产生的。

3. 如权利要求1所述的黑色素衍生物，其中所述黑色素衍生物是通过对黑色素进行分级分离而产生的。

4. 如权利要求1所述的黑色素衍生物，其中所述黑色素衍生物是通过对黑色素进行氧化性脱色和分级分离而产生的。

5. 如权利要求1所述的黑色素衍生物，其是从用酶处理的黑色素制备的和/或从黑色素和减少黑色素寡聚体的电子非定域化的共聚剂制备的。

6. 如权利要求5所述的黑色素衍生物，其中的黑色素是合成的黑色素。

7. 如权利要求5所述的黑色素衍生物，其中所述的共聚剂包含含硫的氨基酸。

8. 如权利要求5所述的黑色素衍生物，其中所述的酶选自酪氨酸酶、TRP1 （5,6-二羟吲哚-5-羧酸氧化酶）、TRP2 （多巴色素互变异构酶），及其混合物。

9. 组合物，包括：

（a） 如权利要求1所述的黑色素衍生物；和

（b）用于将所述组合物局部施用于皮肤的化妆品上可接受的载体。

10. 如权利要求9所述的组合物，其包括按所述组合物的重量计的约0.001% 至约15% 的黑色素衍生物。

11. 如权利要求9所述的组合物，其进一步包含UVB阻挡剂和UVA阻挡剂中的至少一种。

12. 如权利要求9所述的组合物，其进一步包含用于阻挡UVA辐射的第一UV阻挡剂和用于阻挡UVB辐射的第二UV阻挡剂。

13. 如权利要求12所述的组合物，其中按所述组合物的重量计，所述UVA和UVB阻挡剂各自独立地以约0.25%至约3%的量存在。

14. 如权利要求9所述的组合物，其中所述第一和第二UV阻挡剂包含苯并三唑、苯甲酮、苯甲酸、PABA、肉桂酸酯、水杨酸酯和阿伏苯宗中的至少一种。

15. 用于向哺乳动物的皮肤局部施用的组合物，其包含

（a） 如权利要求1所述的黑色素衍生物；

（b） 局部活性化合物；和

（c） 化妆品上可接受的载体。

16. 如权利要求15所述的组合物，其中按所述组合物的重量计，所述黑色素衍生物以约0.001%至约15%的量存在。

17. 如权利要求15所述的组合物，其中所述局部活性化合物选自香料、药物、治疗剂、皮肤调节剂、抗氧化剂、驱虫剂、抗刺激剂、维生素、植物提取物、油、抗菌化合物、抗真菌化合物、抗炎化合物、局部麻醉剂、表皮脂质替代物、防晒剂、皮炎或皮肤疾病的药物，及其混合物。

18. 如权利要求15所述的组合物，其中所述局部活性化合物选自苯佐卡因、盐酸达克罗宁、库拉索芦荟、苦味酸氨苯丁酯、盐酸利多卡因、赛洛卡因、聚维酮碘、多粘菌素B硫酸盐-杆菌肽、锌-新霉素硫酸盐-氢化可的松、氯霉素、乙基苄索氯铵、红霉素、林旦、过氧化苯酰、红霉素过氧化苯酰、克林霉素磷酸酯、5,7-二氯-8-羟基喹啉、双丙酸阿氯米松、戊酸倍他米松、邻-氨基-对-甲苯磺酰胺单乙酸盐、安西奈德、双醋二氟松、氢化可的松、甲苄索氯铵、PEG-4二月桂酸酯、羊毛油、凡士林、石蜡、butocouazole nitrate、卤普罗近、克霉唑、O-[（2-羟甲基）-甲基]鸟嘌呤、双丙酸阿氯米松、戊酸倍他米松、肉豆蔻酸异丙酯MSD、蒽林、甲氧沙林、煤焦油、2-（乙酰氧基）-9-氟-1',2',3',4'-四氢-1-羟基孕甾-1,4-二烯-[16,17-b]萘-3,20-二酮、21-氯-9-氟-1',2',3',4'-四氢-11b-羟基孕甾-1,4-二烯-[16z,17-b]萘-3,20-二酮、尿囊素、水杨酸，及其混合物。

19. 如权利要求15所述的组合物，其中所述局部活性化合物是类胡萝卜素。

20. 如权利要求15所述的组合物，其中所述化妆品上可接受的载体包含液体。

21. 如权利要求20所述的组合物，其中所述液体包含水、醇、二元醇、三元醇、多元醇、天然或合成油，及其混合物。

22. 如权利要求20所述的组合物，其中所述化妆品上可接受的载体包含粉末状的填充剂。

23. 保护哺乳动物的皮肤免受高能可见辐射的作用的损伤的方法，包括使皮肤与组合物接触，所述组合物包含：

（a） 约0.01重量% 至约15重量%的如权利要求1所述黑色素衍生物；和

（b） 化妆品上可接受的载体。

24. 如权利要求23所述的方法，其中所述载体包含液体或粉末。

25. 如权利要求23所述的方法，其中所述黑色素衍生物基本上保留在皮肤表面上。

26. 如权利要求23所述的方法，其中所述组合物为溶液、分散体、乳剂、棒、摩丝或凝胶的形式。

27. 如权利要求23所述的方法，其中所述组合物通过降低皮肤光老化和过早皮肤老化的风险来保护皮肤。

28. 保护组合物中光敏感性化合物的方法，包括加入足够量的如权利要求1所述黑色素衍生物以稳定所述化合物对抗光降解。

29. 如权利要求28所述的方法，其中所述的光敏感性化合物包含阿伏苯宗、羟苯甲酮、维生素A、维生素D、氢醌、曲酸、抗坏血酸、抗坏血酸衍生物、天然植物提取物、甘草提取物、蓝莓提取物，及其混合物。

30. 组合物，其包含

（a） 约0.001重量%至约 1重量%的如权利要求1所述黑色素衍生物；

（b） 化妆品上可接受的载体；和

（c） 光敏感性化合物。

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