CN105566223A

CN105566223A - 一种亚氨基芪粗品重结晶方法

Info

Publication number: CN105566223A
Application number: CN201410551836.0A
Authority: CN
Inventors: 张伟; 黄伟; 张蓉蓉; 杨怀青; 管庆宝; 王菡; 顾炜菁
Original assignee: China Petroleum and Chemical Corp; Research Institute of Nanjing Chemical Industry Group Co Ltd
Current assignee: China Petroleum and Chemical Corp; Research Institute of Sinopec Nanjing Chemical Industry Co Ltd
Priority date: 2014-10-17
Filing date: 2014-10-17
Publication date: 2016-05-11

Abstract

本发明公开了一种亚氨基芪粗品的重结晶方法，所述方法包括：向带有加热搅拌和回流装置的反应器中加入亚氨基芪粗品，接着加入一定比例的混合溶剂，电加热至回流状态，搅拌维持一定时间后降温，加入一定质量比的脱色活性炭进行脱色，升温至回流状态，维持20分钟趁热过滤除去脱色活性炭，静置结晶后过滤得亚氨基芪成品。本发明的有益效果主要体现在：与现有单一溶剂重结晶工艺相比，混合溶剂重结晶工艺反应收率高（可达94.2%），产品纯度高（可达99.96%），溶剂精馏后可回收套用，工艺路线先进，可操作性强，节约生产成本。

Description

一种亚氨基芪粗品重结晶方法

技术领域

本发明属于有机化学领域，涉及一种亚氨基芪粗品的重结晶方法。具体而言，本发明涉及将液相催化脱氢制备亚氨基芪的反应液脱除催化剂和溶剂后的粗品进行混合溶剂重结晶得到亚氨基芪成品的方法。

背景技术

亚氨基芪(IS)，分子式：C₁₄H₁₁N，是一种重要的医药中间体，常用于合成卡马西平、奥卡西平，也可用于预防和治疗丙型肝炎，作为抗溶血药物，合成铑催化剂配体，并且也是基因工程、材料学等方面的重要合成原料。

目前国内生产亚氨基芪的工业方法主要为溴化法，以亚氨基二苄为原料，经酰化、溴化、脱溴化氢、去酰化四步合成亚氨基芪，此方法存在转化率低、杂质种类多、费时费力等弊端，且产品质量不高，并且在反应中用到溴，对环境影响较大，不适合现代工艺。液相催化脱氢制备亚氨基芪工艺路线简单，副产物少，并且制备的亚氨基芪产品不含溴，可用于生产无溴卡马西平，是亚氨基芪工业的发展趋势之一，但是液相催化脱氢制备亚氨基芪后的粗品在使用有机溶剂进行重结晶时普遍收率不高。

目前亚氨基芪粗品重结晶方法普遍是采用单一溶剂结晶工艺，单程收率较低，产品纯度也不高。CN101307021公开了一种在固定床上气相催化脱氢制备亚氨基芪的方法，物料通过固定床后进入装有冷却水的接收装置，得到的混合液蒸干水分后重结晶得到亚氨基芪，重结晶工艺为单一溶剂结晶工艺，反应收率可达最高93.8%，但是纯度普遍在97%~98%。CN103483257公开了一种由邻甲苯胺与邻卤代甲苯“一锅法”合成亚氨基芪的方法，所制备的粗品倒入水中，用乙醇乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后滤液经减压蒸馏得到棕色固体，加石油醚溶解过滤得到黄色固体，最后用甲苯重结晶得到亚氨基芪成品，产率可达40%，重结晶工艺繁琐，消耗大量有机溶剂，并且产率不高。EP0237952公开了一种液相催化脱氢制备亚氨基芪的方法，脱除催化剂后的亚氨基芪粗品用甲醇、无水乙醇、异丙醇、正己烷或者庚烷提纯，亚氨基芪收率普遍在77%左右。US5895815公开了一种亚氨基芪的提纯方法，第一步是将亚氨基二苄催化脱氢后的反应液减压蒸馏除去溶剂后沉淀，第二步是将沉淀后的固体用芳香烃溶解后分离提纯。

发明内容

为解决当前液相催化脱氢制备亚氨基芪的反应液脱除催化剂和溶剂后的粗品采用单一溶剂重结晶工艺收率较低，产品纯度不高等问题，本发明提供了一种混合溶剂重结晶工艺方法。与现有单一溶剂重结晶工艺相比，混合溶剂重结晶工艺能够显著提高亚氨基芪成品收率，节约生产成本，解决亚氨基芪合成工艺收率较低导致的生产成本增加及产品纯度不高等问题。

本发明采用的技术方案是：亚氨基芪粗品的重结晶方法，其特征在于，将液相催化脱氢制备亚氨基芪的反应液脱除催化剂和溶剂后的粗品进行混合溶剂重结晶得到亚氨基芪成品，所述方法包括以下步骤：

（1）向带有加热搅拌和回流装置的反应器中加入亚氨基芪粗品，接着加入混合溶剂，加热至回流状态，搅拌维持0.5~10小时；

（2）降温5~10℃后，加入脱色活性炭进行脱色，升温至回流状态，继续搅拌维持5~20分钟；

（3）趁热过滤除去脱色活性炭，滤液静置1~24小时，析出橙黄色晶体；

（4）过滤，滤饼用石油醚洗涤1~3次后干燥，得亚氨基芪成品。

一般地，所述的亚氨基芪粗品为亚氨基二苄液相条件下催化脱氢后反应液脱除催化剂和溶剂后的亚氨基芪粗品，粗品中杂质为未反应的原料亚氨基二苄、副产物吖啶和9-甲基吖啶。

所述的混合溶剂的良溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺等极性有机溶剂，所述的混合溶剂的不良溶剂为水和正己烷、石油醚等非极性有机溶剂。

所述的重结晶方法，先加入良溶剂至亚氨基芪粗品全部溶解，接着加入不良溶剂至接触部位有沉淀生成但又立即溶解。

所述的良溶剂和不良溶剂的体积比为50~5:1。

所述的脱色活性炭的加入量为混合溶剂质量的1%~5%，优选2%。

本发明的有益效果主要体现在：与现有单一溶剂重结晶工艺相比，混合溶剂重结晶工艺反应收率明显提升（可达94.2%），产品纯度高（可达99.96%），溶剂精馏后可回收套用，工艺路线先进，可操作性强，节约生产成本。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。需要说明的是，这些实施例并非用于限制本发明的保护范围，本发明的保护范围以所附的权利要求书为准。

实施例1：向带有加热、搅拌和回流装置的反应器中加入10.0g亚氨基芪粗品，接着采用滴加装置向反应器中滴加320mL无水乙醇和10mL去离子水的混合溶液，开启搅拌装置，转速为250r/min，缓慢加热至回流状态并维持，固体全部溶解后停止加热，稍冷却后向反应器中加入10.0g粉末脱色活性炭，加热至回流维持20分钟后降温冷却，趁热过滤除去脱色活性炭。滤液静置冷却结晶，24h后抽滤分离，滤饼用石油醚洗涤三次，烘干至恒重。收率94.0%，产品纯度99.94%（GC）。

实施例2：向带有加热、搅拌和回流装置的反应器中加入10.0g亚氨基芪粗品，接着采用滴加装置向反应器中滴加420mL甲醇和10mL去离子水的混合溶液，开启搅拌装置，转速为250r/min，缓慢加热至回流状态并维持，固体全部溶解后停止加热，稍冷却后向反应器中加入10.0g粉末脱色活性炭，加热至回流维持20分钟后降温冷却，趁热过滤除去脱色活性炭。滤液静置冷却结晶，24h后抽滤分离，滤饼用石油醚洗涤三次，烘干至恒重。收率92.8%，产品纯度99.92%（GC）。

实施例3：向带有加热、搅拌和回流装置的反应器中加入10.0g亚氨基芪粗品，接着采用滴加装置向反应器中滴加300mL异丙醇和10mL去离子水的混合溶液，开启搅拌装置，转速为250r/min，缓慢加热至回流状态并维持，固体全部溶解后停止加热，稍冷却后向反应器中加入10.0g粉末脱色活性炭，加热至回流维持20分钟后降温冷却，趁热过滤除去脱色活性炭。滤液静置冷却结晶，24h后抽滤分离，滤饼用石油醚洗涤三次，烘干至恒重。收率94.2%，产品纯度99.93%（GC）。

实施例4：向带有加热、搅拌和回流装置的反应器中加入10.0g亚氨基芪粗品，接着采用滴加装置向反应器中滴加320mL无水乙醇和40mL正己烷的混合溶液，开启搅拌装置，转速为250r/min，缓慢加热至回流状态并维持，固体全部溶解后停止加热，稍冷却后向反应器中加入10.0g粉末脱色活性炭，加热至回流维持20分钟后降温冷却，趁热过滤除去脱色活性炭。滤液静置冷却结晶，24h后抽滤分离，滤饼用石油醚洗涤三次，烘干至恒重。收率93.9%，产品纯度99.96%（GC）。

实施例5：向带有加热、搅拌和回流装置的反应器中加入10.0g亚氨基芪粗品，接着采用滴加装置向反应器中滴加420mL甲醇和40mL正己烷的混合溶液，开启搅拌装置，转速为250r/min，缓慢加热至回流状态并维持，固体全部溶解后停止加热，稍冷却后向反应器中加入10.0g粉末脱色活性炭，加热至回流维持20分钟后降温冷却，趁热过滤除去脱色活性炭。滤液静置冷却结晶，24h后抽滤分离，滤饼用石油醚洗涤三次，烘干至恒重。收率94.2%，产品纯度99.93%（GC）。

实施例6：向带有加热、搅拌和回流装置的反应器中加入10.0g亚氨基芪粗品，接着采用滴加装置向反应器中滴加300mL异丙醇和40mL正己烷的混合溶液，开启搅拌装置，转速为250r/min，缓慢加热至回流状态并维持，固体全部溶解后停止加热，稍冷却后向反应器中加入10.0g粉末脱色活性炭，加热至回流维持20分钟后降温冷却，趁热过滤除去脱色活性炭。滤液静置冷却结晶，24h后抽滤分离，滤饼用石油醚洗涤三次，烘干至恒重。收率94.2%，产品纯度99.91%（GC）。

对比例1：向带有加热、搅拌和回流装置的反应器中加入10.0g亚氨基芪粗品，接着采用滴加装置向反应器中滴加320mL无水乙醇，开启搅拌装置，转速为250r/min，缓慢加热至回流状态并维持，固体全部溶解后停止加热，稍冷却后向反应器中加入10.0g粉末脱色活性炭，加热至回流维持20分钟后降温冷却，趁热过滤除去脱色活性炭。滤液静置冷却结晶，24h后抽滤分离，滤饼用石油醚洗涤三次，烘干至恒重。收率86.2%，产品纯度99.76%（GC）。

对比例2：向带有加热、搅拌和回流装置的反应器中加入10.0g亚氨基芪粗品，接着采用滴加装置向反应器中滴加420mL甲醇和10mL去离子水的混合溶液，开启搅拌装置，转速为250r/min，缓慢加热至回流状态并维持，固体全部溶解后停止加热，稍冷却后向反应器中加入10.0g粉末脱色活性炭，加热至回流维持20分钟后降温冷却，趁热过滤除去脱色活性炭。滤液静置冷却结晶，24h后抽滤分离，滤饼用石油醚洗涤三次，烘干至恒重。收率79.1%，产品纯度99.72%（GC）。

对比例3：向带有加热、搅拌和回流装置的反应器中加入10.0g亚氨基芪粗品，接着采用滴加装置向反应器中滴加300mL异丙醇，开启搅拌装置，转速为250r/min，缓慢加热至回流状态并维持，固体全部溶解后停止加热，稍冷却后向反应器中加入10.0g粉末脱色活性炭，加热至回流维持20分钟后降温冷却，趁热过滤除去脱色活性炭。滤液静置冷却结晶，24h后抽滤分离，滤饼用石油醚洗涤三次，烘干至恒重。收率86.4%，产品纯度99.79%（GC）。

从实施例和对比例结果来看，采用混合溶剂重结晶工艺时亚氨基芪的收率和纯度明显优于单一溶剂重结晶工艺，产品纯度也有一定提高，是一条操作性强的生产工艺，能够有效降低亚氨基芪生产成本，提高产品质量。

Claims

1.一种亚氨基芪粗品的重结晶方法，其特征在于，将液相催化脱氢制备亚氨基芪的反应液脱除催化剂和溶剂后的粗品进行混合溶剂重结晶得到亚氨基芪成品，所述方法包括以下步骤：

2.根据权利要求书1所述的重结晶方法，其特征在于，所述的亚氨基芪粗品为亚氨基二苄液相条件下催化脱氢后反应液脱除催化剂和溶剂后的亚氨基芪粗品，粗品中杂质为未反应的原料亚氨基二苄、副产物吖啶和9-甲基吖啶。

3.根据权利要求书1所述的重结晶方法，其特征在于，所述的混合溶剂中的良溶剂为极性有机溶剂，选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺；所述的混合溶剂中的不良溶剂为非极性有机溶剂，选自水和正己烷、石油醚。

4.根据权利要求书1或3所述的重结晶方法，其特征在于，先加入良溶剂至亚氨基芪粗品全部溶解，接着加入不良溶剂至接触部位有沉淀生成但又立即溶解。

5.根据权利要求书3所述的重结晶方法，其特征在于，所述的良溶剂和不良溶剂的体积比为50~5:1。

6.根据权利要求书1所述的重结晶方法，其特征在于，所述的脱色活性炭的加入量为混合溶剂质量的1%~5%。

7.根据权利要求书1所述的重结晶方法，其特征在于，所述的脱色活性炭的加入量为混合溶剂质量的2%。