CN106397241A - 一种4‑甲基‑3‑氧代‑n‑苯基戊酰胺的绿色环保后处理方法 - Google Patents

一种4‑甲基‑3‑氧代‑n‑苯基戊酰胺的绿色环保后处理方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种4‑甲基‑3‑氧代‑N‑苯基戊酰胺的绿色环保后处理方法，异丁酰乙酸甲酯和苯胺进行缩合反应，反应结束后，反应液减压浓缩回收苯胺，加水结晶，过滤，干燥，得4‑甲基‑3‑氧代‑N‑苯基戊酰胺；水中残留的苯胺回收利用，结晶母液重复套用。本发明操作简便，易回收原料苯胺，回收率不低于90%，只用到水，不用其他有机溶剂，避免了低沸点及有毒有机溶剂的使用和废气排放，得到的产物杂质少，含量在99.5%以上，整个过程三废排放少。

Description

一种4-甲基-3-氧代-N-苯基戊酰胺的绿色环保后处理方法
技术领域
本发明涉及医药中间体的后处理方法，特别涉及一种4-甲基-3-氧代-N-苯基戊酰胺的绿色环保后处理方法。
背景技术
4-甲基-3-氧代-N-苯基）戊酰胺制备阿托伐他汀主环4-氟-α-（2-甲基-1-氧丙基）-1-γ-氧-N，β-二苯基苯丁酰胺的关键中间体。
专利US5097045公开了4-甲基-3-氧代-N-苯基戊酰胺的合成：以甲苯为反应溶剂，乙二胺为催化剂，异丁酰乙酸甲酯与分批加入的苯胺反应，在反应过程中不断加热回流蒸出反应生成的甲醇，反应结束后，先常压蒸馏出一部分溶剂，降温至室温85mmHg减压蒸馏回收溶剂达16小时，冷却，加水提取有机层，再加热、加水、20mmHg减压蒸馏回收溶剂，离心、环己烷漂洗，真空干燥得产物。
专利ZL200810141040.2公开了一种4-甲基-3-氧代-N-苯基戊酰胺的制备方法，采用异丁酰乙酸甲酯和苯胺投料物质的量比为1：0.5-10，20-150℃常压酰胺化反应，常压回流，蒸出甲醇，后处理为反应结束于20-150℃真空减压蒸馏回收苯胺，剩余物纯化结晶得4-甲基-3-氧代-N-苯基戊酰胺。
研究专利US5097045可以发现，溶剂甲苯的回收过程复杂繁琐，且回收的甲苯需要重新蒸馏至优等品后，才能使用，而重新蒸馏时会留有大量高废废液需要处理，这都不利于工业化操作与生产，也带来了一定的环保压力。后处理采用水、环己烷混合溶剂结晶，离心时用环己烷漂洗带残留的苯胺。
研究专利ZL200810141040.2提出环保使用反应原理苯胺替代溶剂甲苯，减少溶剂的使用量。后处理有石油醚、水和盐酸混合溶剂结晶纯化。石油醚是低闪点易燃易爆液体，易挥发，毒害大危险系数较高。
发明内容
本发明的目的在于提供一种4-甲基-3-氧代-N-苯基戊酰胺的绿色环保后处理方法，收率高，产物杂质少，质量好，成本低，无污染，且便于工业化生产，产能较高。
本发明的目的通过以下技术方案来具体实现：
一种 4-甲基-3-氧代-N-苯基戊酰胺的制备方法，即异丁酰乙酸甲酯与过量苯胺进行反应，反应进行完全后减压回收过量的苯胺，得到浓缩液，缓慢加入常温水，搅拌结晶，过滤，用足量水漂洗，带去残留的少量苯胺，干燥得4-甲基-3-氧代-N-苯基戊酰胺；得到的4-甲基-3-氧代-N-苯基戊酰胺含量（HPLC）在99.5%以上，收率不低于92%。
本发明中，异丁酰乙酸甲酯和过量的苯胺进行缩合反应后，浓缩回收90%～95%的原料苯胺。
本发明中，水和浓缩液的投料量比为1：3-20。
本发明中，结晶过滤后的废水用二氯甲烷提取回收微量残留的苯胺，回收水可继续用于结晶后处理，减少工艺废水，绿色循环利用水资源。
本发明的有益效果：本发明先浓缩回收90~95%的苯胺，省去有机溶剂的使用，结晶时加入足量的水，促使4-甲基-3-氧代-N-苯基戊酰胺从油状转化到晶体状析出，同时残留的微量苯胺溶解在水中。从节约成本以及未反应完的原料的回收成本方面，母液中留有的少量苯胺可通过提取回收。结晶母液可套用，减少工艺废水，绿色循环利用水资源。
具体实施方式
以下通过具体实施例对本发明的技术方案作进一步详细描述，但本发明的保护范围并不局限于此。
实施例1
向1000mL干燥结晶的反应瓶中依次投入60g（0.416mol）异丁酰乙酸甲酯、120g（1.288mol）苯胺、6g4-二甲氨基吡啶。缓慢开启搅拌，加热至内温100℃，保温反应16小时，加分馏器分馏出反应生成的甲醇。
反应结束后，70℃，300pa下减压浓缩回收苯胺，回收得到苯胺74.7g，苯胺回收率92%；得浓缩液100g，然后在该温度下加入水300g，缓慢降温至30℃搅拌结晶5小时以上。过滤，水漂洗滤饼3次，滤饼烘干得产物80.3g，HPLC 分析含量99.6%，收率94.1%。
结晶过滤后的废水用50g二氯甲烷提取回收微量残留的苯胺。结晶母液重复套用3次。
实施例2
向1000mL干燥结晶的反应瓶中依次投入60g（0.416mol）异丁酰乙酸甲酯、120g（1.288mol）苯胺、6g4-二甲氨基吡啶。缓慢开启搅拌，加热至内温100℃，保温反应16小时，加分馏器分馏出反应生成的甲醇。
反应结束后，60℃,300pa下减压浓缩回收苯胺，回收得到苯胺72.7g，苯胺回收率90%；得浓缩液102g，然后在该温度下加入水600g，降温至30℃搅拌结晶5小时以上，过滤，水漂洗滤饼3次，滤饼烘干得产物81.5g，HPLC 分析含量99.5%，收率95.4%。
结晶过滤后的废水用50g二氯甲烷提取回收微量残留的苯胺。结晶母液重复套用3次。
实施例3：
向1000mL干燥结晶的反应瓶中依次投入60g（0.416mol）异丁酰乙酸甲酯、120g（1.288mol）苯胺、6g4-二甲氨基吡啶。缓慢开启搅拌，加热至内温100℃，保温反应16小时，加分馏器分馏出反应生成的甲醇。
反应结束后，70℃减压浓缩回收苯胺，回收苯胺74.7g，苯胺回收率92%；得浓缩液100g，然后在该温度下加入水1000g，降温至30℃搅拌结晶5小时以上，过滤，水漂洗滤饼3次，滤饼烘干得产物82.3g，HPLC 分析含量99.8%，收率96.4%。
结晶过滤后的废水用50g二氯甲烷提取回收微量残留的苯胺。结晶母液重复套用3次。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (5)

1.一种4-甲基-3-氧代-N-苯基戊酰胺的绿色环保后处理方法，其特征在于异丁酰乙酸甲酯和苯胺进行缩合反应，反应结束后，反应液减压浓缩回收苯胺，加水结晶，过滤，干燥，得4-甲基-3-氧代-N-苯基戊酰胺；水中残留的苯胺回收利用，结晶母液重复套用。
2.根据权利要求1所述的一种4-甲基-3-氧代-N-苯基戊酰胺的绿色环保后处理方法，其特征在于反应结束后，减压浓缩回收过量的原料苯胺，回收量为过量的苯胺的90%～95%。
3.根据权利要求2所述的一种4-甲基-3-氧代-N-苯基戊酰胺的绿色环保后处理方法，其特征在于减压浓缩压力不高于400pa，减压浓缩温度40~60℃。
4.根据权利要求1所述的一种4-甲基-3-氧代-N-苯基戊酰胺的绿色环保后处理方法，其特征在于水和浓缩液的投料量比为1：3-20。
5.根据权利要求1所述的一种4-甲基-3-氧代-N-苯基戊酰胺的绿色环保后处理方法，其特征在于结晶过滤后的废水用二氯甲烷提取回收微量残留的苯胺，结晶母液重复套用2~3次。
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112457210A (zh) * 2020-11-06 2021-03-09 上海应用技术大学 一种3-氧-n-(4-三氟甲基苯基)丁酰胺的制备方法
CN113896646A (zh) * 2020-07-06 2022-01-07 上海华理生物医药股份有限公司 一种4-甲基-3-氧代-n-苯基戊酰胺的高效绿色制备方法
CN114213269A (zh) * 2021-12-10 2022-03-22 江苏阿尔法药业股份有限公司 一种阿托伐他汀钙中间体的制备方法
CN114213270A (zh) * 2021-12-17 2022-03-22 江苏阿尔法药业股份有限公司 一种利用连续流微通道反应器合成阿托伐他汀钙中间体的方法

Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5097045A (en) * 1989-02-01 1992-03-17 Warner-Lambert Company Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5155251A (en) * 1991-10-11 1992-10-13 Warner-Lambert Company Process for the synthesis of (5R)-1,1-dimethylethyl-6-cyano-5-hydroxy-3-oxo-hexanoate
US5216174A (en) * 1988-02-22 1993-06-01 Warner-Lambert Co. Process for trans-6-[12-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
CN1223647A (zh) * 1996-07-29 1999-07-21 沃尼尔·朗伯公司 合成被保护的(s)－3,4－二羟基丁酸酯的改进方法
MXPA00012407A (es) * 2000-12-14 2006-01-17 Silanes Sa De Cv Lab Nuevo compuesto pirrol sustituido.
US20070149605A1 (en) * 2003-05-30 2007-06-28 Jitendra Sattigeri Substituted pyrrole derivatives as hmg-coa reductase inhibitors
CN101307009A (zh) * 2007-05-15 2008-11-19 浙江京新药业股份有限公司 (土)4-氟-α-(2-甲基-1-氧丙基)-γ-氧代-N,β-二苯基苯丁酰胺的新合成方法
CN101337906A (zh) * 2008-08-15 2009-01-07 河南豫辰精细化工有限公司 一种4-甲基-3-氧代-n-苯基戊酰胺的制备方法
WO2009144736A1 (en) * 2008-05-29 2009-12-03 Arch Pharmalabs Limited NOVEL PROCESS FOR THE PREPARATION OF 4-FLUORO-ALPHA-[2-METHYL -1-OXOPROPYL]-GAMMA-OXO-N-ß-DIPHENYLBENZENEBUTANAMIDE AND PRODUCTS THEREFROM
WO2012145808A1 (pt) * 2011-04-25 2012-11-01 Universidade Estadual De Campinas - Unicamp Processo de obtenção de atorvastatina cálcica utilizando novos intermediários e atorvastatina assim obtida

Patent Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5216174A (en) * 1988-02-22 1993-06-01 Warner-Lambert Co. Process for trans-6-[12-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5097045A (en) * 1989-02-01 1992-03-17 Warner-Lambert Company Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5155251A (en) * 1991-10-11 1992-10-13 Warner-Lambert Company Process for the synthesis of (5R)-1,1-dimethylethyl-6-cyano-5-hydroxy-3-oxo-hexanoate
CN1223647A (zh) * 1996-07-29 1999-07-21 沃尼尔·朗伯公司 合成被保护的(s)－3,4－二羟基丁酸酯的改进方法
MXPA00012407A (es) * 2000-12-14 2006-01-17 Silanes Sa De Cv Lab Nuevo compuesto pirrol sustituido.
US20070149605A1 (en) * 2003-05-30 2007-06-28 Jitendra Sattigeri Substituted pyrrole derivatives as hmg-coa reductase inhibitors
CN101307009A (zh) * 2007-05-15 2008-11-19 浙江京新药业股份有限公司 (土)4-氟-α-(2-甲基-1-氧丙基)-γ-氧代-N,β-二苯基苯丁酰胺的新合成方法
WO2009144736A1 (en) * 2008-05-29 2009-12-03 Arch Pharmalabs Limited NOVEL PROCESS FOR THE PREPARATION OF 4-FLUORO-ALPHA-[2-METHYL -1-OXOPROPYL]-GAMMA-OXO-N-ß-DIPHENYLBENZENEBUTANAMIDE AND PRODUCTS THEREFROM
CN101337906A (zh) * 2008-08-15 2009-01-07 河南豫辰精细化工有限公司 一种4-甲基-3-氧代-n-苯基戊酰胺的制备方法
WO2012145808A1 (pt) * 2011-04-25 2012-11-01 Universidade Estadual De Campinas - Unicamp Processo de obtenção de atorvastatina cálcica utilizando novos intermediários e atorvastatina assim obtida

Non-Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ANGELOV, PLAMEN: "Enamine-based domino strategy for C-acylation/deacetylation of acetoacetamides. A practical synthesis of β-keto amides", 《SYNLETT》 *
KISHOR M. KAVADIA等: "SYNTHESIS, CHARACTERIZATION AND BIOLOGICAL SCREENING OF NOVEL TRIAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINES", 《CHEMISTRY & BIOLOGY INTERFACE》 *
LEE, HONG WOO等: "An efficient method for the large-scale synthesis of atorvastatin calcium", 《BIOMOLECULES & THERAPEUTICS》 *
LUIZ C. DIAS等: "The total synthesis of calcium atorvastatin", 《ORG. BIOMOL. CHEM》 *
唐伟方等: "微波辐射合成1, 4-二酮化合物", 《中国药科大学学报》 *
李幸娟: "阿托伐他汀钙的合成工艺", 《医药卫生科技辑》 *
范朋高等: "4-氟-α-(2-甲基-1-氧丙基)-γ-氧-N , β-二苯基-苯丁酰胺的合成", 《中国药物化学杂志》 *

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113896646A (zh) * 2020-07-06 2022-01-07 上海华理生物医药股份有限公司 一种4-甲基-3-氧代-n-苯基戊酰胺的高效绿色制备方法
CN113896646B (zh) * 2020-07-06 2023-06-02 浙江海森药业股份有限公司 一种4-甲基-3-氧代-n-苯基戊酰胺的高效绿色制备方法
CN112457210A (zh) * 2020-11-06 2021-03-09 上海应用技术大学 一种3-氧-n-(4-三氟甲基苯基)丁酰胺的制备方法
CN114213269A (zh) * 2021-12-10 2022-03-22 江苏阿尔法药业股份有限公司 一种阿托伐他汀钙中间体的制备方法
CN114213269B (zh) * 2021-12-10 2024-04-05 江苏阿尔法药业股份有限公司 一种阿托伐他汀钙中间体的制备方法
CN114213270A (zh) * 2021-12-17 2022-03-22 江苏阿尔法药业股份有限公司 一种利用连续流微通道反应器合成阿托伐他汀钙中间体的方法
CN114213270B (zh) * 2021-12-17 2024-05-28 江苏阿尔法药业股份有限公司 一种利用连续流微通道反应器合成阿托伐他汀钙中间体的方法

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