CN113896646B - 一种4-甲基-3-氧代-n-苯基戊酰胺的高效绿色制备方法 - Google Patents

一种4-甲基-3-氧代-n-苯基戊酰胺的高效绿色制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于医药中间体制备领域，具体涉及一种4‑甲基‑3‑氧代‑N‑苯基戊酰胺的新型制备方法。本发明通过相应异丁酰乙酸酯与苯胺在无催化剂或者微量有机碱催化剂作用下进行酰胺化反应，蒸除反应产生的醇。反应结束后，回收过量的异丁酰乙酸酯，直接得到高纯度的4‑甲基‑3‑氧代‑N‑苯基戊酰胺。本发明中4‑甲基‑3‑氧代‑N‑苯基戊酰胺的合成工艺路线，反应时间短，所得产物杂质少、目标产物纯度高，收率高；原料易回收套用，无废水、废气排放。避免了低沸点、易挥发有毒有机溶剂的使用，符合原子经济性，绿色、安全环保，操作简便，成本低，适用于工业化生产。

Description

一种4-甲基-3-氧代-N-苯基戊酰胺的高效绿色制备方法
技术领域
本发明属于化工和医药中间体制备领域，具体涉及一种4-甲基-3-氧代-N-苯基戊酰胺的高效绿色制备方法。
背景技术
4-甲基-3-氧代-N-苯基戊酰胺，是重要的化工原料和医药中间体。其结构片段常见于材料、医药领域的化合物分子中，比如可以用于制备血脂调节药物阿托伐他汀钙。因此4-甲基-3-氧代-N-苯基戊酰胺的合成制备方法具有很好的研究价值和应用意义。
专利US5097045公开了4-甲基-3-氧代-N-苯基戊酰胺的合成方法，以甲苯为反应溶剂，乙二胺为催化剂，异丁酰乙酸甲酯与分批加入的苯胺反应，在反应过程中不断加热回流蒸出反应生成的甲醇，反应结束后，85mmHg蒸馏16小时除去反应溶剂，冷却、加水提取有机层，再加热加水20mmHg减压蒸馏回收溶剂，离心、环己烷漂洗，真空干燥后得产物。该方法需要用到大量有机溶剂，会增加成本，反应后需要回收溶剂，工作量大大增加，而且溶剂易燃易爆，会带来安全管理的压力。
专利CN101337906A公开了苯胺相对异丁酰乙酸甲酯过量，以苯胺为溶剂，避免使用反应溶剂。该专利的实施例指出，在异丁酰乙酸甲酯和苯胺反应结束，蒸除甲醇，再减压回收过量的苯胺和未反应的异丁酰乙酸甲酯得到4-甲基-3-氧代-N-苯基戊酰胺粗品，接着需要加入石油醚、水和盐酸的混合液进行搅拌结晶，才能得到含量98％以上的4-甲基-3-氧代-N-苯基戊酰胺。该方法后处理需要使用大量溶剂、会产生大量的废水。而且产物中可能会存在溶剂残留问题，如需控制溶剂残留，会进一步带来很多工作量，成本会进一步增加。
因此很有必要研究开发一种绿色高效的高含量的4-甲基-3-氧代-N-苯基戊酰胺的制备方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种4-甲基-3-氧代-N-苯基戊酰胺的新型制备方法。本发明的工艺，通过异丁酰乙酸酯与苯胺在无催化剂或者有机碱催化剂作用下和特定的反应温度下进行酰胺化反应，蒸除反应产生的醇R1OH。反应结束后，回收过量的异丁酰乙酸酯，所得产物杂质少，直接得到含量99％以上的4-甲基-3-氧代-N-苯基戊酰胺。本发明工艺无需加入溶剂、水和盐酸进行结晶处理，避免了低沸点、易挥发有毒有机溶剂的使用以及大量的工业废水、废气排放。反应时间短，生产成本低，工艺安全环保，适用于工业化生产。
本发明采用的技术方案如下：
一种4-甲基-3-氧代-N-苯基戊酰胺的新型制备方法，即异丁酰乙酸酯和苯胺在没有催化剂或微量有机碱催化剂的作用下进行酰胺化反应，蒸除反应产生的醇R1OH。反应结束后，回收过量的异丁酰乙酸酯，直接得到所需的含量99％以上的产物4-甲基-3-氧代-N-苯基戊酰胺。反应式如下：
Figure BDA0002570929640000021
其中，R1为甲基、乙基或异丙基中的任一种。
从节约成本及未反应完原料的回收成本方面，并且从最大限度提高反应收率来看，异丁酰乙酸酯和苯胺的投料物质的当量比为30-1.01:1，优选为3-1.1:1；
酰胺化反应中所用的有机碱催化剂为乙二胺、三正丁胺、三乙胺、4-二甲氨基吡啶(DMPA)、4-二甲氨基吡啶N-氧化物(DMAPO)、4-甲氧基吡啶N-氧化物(MPO)、N,N-二甲基苯胺、N-甲基吡咯烷酮或N-甲基脯氨酸等中的任意一种；
酰胺化反应中异丁酰乙酸酯和有机碱催化剂的物质的当量之比为1：0.0001-0.1；
酰胺化反应中反应温度为50-180℃，优选100-140℃，更好的有利于酰胺化反应的进行以及脱除的醇分子从反应系统中蒸出。
本发明酰胺化反应过程中，通过加入过量的反应原料异丁酰乙酸酯为溶剂，同时过量的原料还能促使反应向产物生成的方向进行，在反应过程中还可以将生成的醇蒸馏出来，这更加有利于促使反应向产物生成的方向进行，进而提高收率。
该发明的反应过程中，以原料异丁酰乙酸酯作为反应溶剂，从而摒弃掉专门的溶剂，避免了低沸点、易挥发有毒有机溶剂的使用以及废气排放，后处理操作简单。利用该发明制备得到产物的纯度高、副产物少、收率高、成本低，且过量原料易回收套用，不用萃取洗涤，操作简便，适用于工业化生产。
具体实施方案
以下以具体实施例来说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围并不局限于此：
实施例1
向1000ml干燥洁净的四口瓶中投入异丁酰乙酸甲酯136.2g，启动机械搅拌装置，再依次加入苯胺80g、催化剂DMAPO 0.105g，缓慢加热至内温130℃，保温反应2-3小时，并接收蒸出的甲醇。温度保持130-140℃，在10-20mmHg下减压回收多余的原料异丁酰乙酸甲酯，得到175.6克产品4-甲基-3-氧代-N-苯基戊酰胺，收率99.5％，HPLC含量99.1％。
实施例2
异丁酰乙酸甲酯投料量为371.5g，催化剂为三正丁胺0.85g，其余同实施例1。得到4-甲基-3-氧代-N-苯基戊酰胺175.1g，收率99.2％，HPLC含量99.3％。
实施例3
异丁酰乙酸甲酯投料量为743g(含回收的异丁酰乙酸甲酯197克)，催化剂为N，N-二甲基苯胺0.01g，其余同实施例1。得到4-甲基-3-氧代-N-苯基戊酰胺176.2g，收率99.8％，HPLC含量99.5％。
实施例4
异丁酰乙酸甲酯投料量为125.1g,催化剂为N-甲基脯氨酸0.3g，反应温度为120℃，其余同同实施例1。得到4-甲基-3-氧代-N-苯基戊酰胺175.5g，收率99.4％，HPLC含量99.2％。
实施例5
异丁酰乙酸甲酯投料量为1238.4g，催化剂为乙二胺0.12g，反应温度为100℃，保温5-6小时，其余同同实施例1。得到4-甲基-3-氧代-N-苯基戊酰胺174.7g，收率99.0％，HPLC含量99.5％。
实施例6
异丁酰乙酸甲酯投料量为3715.2g，催化剂0g，其余同同实施例1。得到4-甲基-3-氧代-N-苯基戊酰胺175.8g，收率99.6％，HPLC含量99.2％。
实施例7
向1000ml干燥洁净的四口瓶中投入异丁酰乙酸乙酯160.1g，启动机械搅拌装置，再依次加入苯胺80g、催化剂4-甲氧基吡啶N-氧化物0.16g，缓慢加热至内温140℃，保温反应2-3小时，并接收蒸出的乙醇。在10-20mmHg下减压回收多余的原料异丁酰乙酸乙酯,剩余物174.9g即为4-甲基-3-氧代-N-苯基戊酰胺，收率99.1％，HPLC含量为99.6％。
实施例8
异丁酰乙酸异丙酯292.4g，催化剂为N-甲基吡咯烷酮4.25g，反应温度为160度，其余同实施例4，得到175.3g4-甲基-3-氧代-N-苯基戊酰胺，收率99.3％，HPLC含量为99.4％。
实施例9
为了将本发明与专利CN101337906A的实施效果比较，我们开展了以下对比实验，并对4-甲基-3-氧代-N-苯基戊酰胺粗品进行含量检测。
发明专利CN101337906A的实施例指出，在异丁酰乙酸酯和苯胺反应结束，蒸除甲醇，再减压回收过量的苯胺和未反应的异丁酰乙酸酯得到4-甲基-3-氧代-N-苯基戊酰胺粗品，接着需要加入石油醚、水和盐酸的混合液进行搅拌结晶，才能得到含量99％以上的4-甲基-3-氧代-N-苯基戊酰胺。
我们重复了CN101337906A中的实施例1和实施例10，对回收完苯胺后得到4-甲基-3-氧代-N-苯基戊酰胺粗品进行含量检测，HPLC含量分别为88.5％和89.2％，杂质二苯脲含量分别为1.8％和1.6％。
而本发明的工艺在异丁酰乙酸酯和苯胺反应并蒸除反应产生的醇，反应结束后回收过量的异丁酰乙酸酯，无需加入溶剂、水和盐酸进行结晶处理，直接得到含量99％以上的4-甲基-3-氧代-N-苯基戊酰胺，这样减少了溶剂的使用，并避免了大量的工业废水的产生。
按照本发明异丁酰乙酸甲酯过量的方法开展了实施例9，异丁酰乙酸甲酯为250g，苯胺为134.7g，4-二甲氨基吡啶0.208g，其余条件参照实施例1的反应条件，在蒸出过量的异丁酰乙酸甲酯后，得到的4-甲基-3-氧代-N-苯基戊酰胺粗品294.0g，对其进行含量检测，HPLC含量为99.2％，杂质二苯脲含量为0.08％。
以上三组实验得到的4-甲基-3-氧代-N-苯基戊酰胺粗品含量对比见下表：
Figure BDA0002570929640000041
/>
Figure BDA0002570929640000051
/>

Claims (6)

1.一种4-甲基-3-氧代-N-苯基戊酰胺的制备方法，通过异丁酰乙酸酯与苯胺进行酰胺化反应，其特征在于酰胺化反应是在无催化剂或者有机碱催化剂作用下和特定的反应温度下进行，蒸除醇R1OH，反应结束后，回收过量的异丁酰乙酸酯，得到4-甲基-3-氧代-N-苯基戊酰胺，反应式如下：
Figure FDA0004036560830000011
其中，R1为甲基、乙基或异丙基；
酰胺化反应中异丁酰乙酸酯和苯胺的投料物质的当量比为30-1.01:1；
特定的反应温度为50-180℃。
2.如权利要求1所述的4-甲基-3-氧代-N-苯基戊酰胺的制备方法，其特征在于直接得到4-甲基-3-氧代-N-苯基戊酰胺HPLC含量在99.0％以上。
3.如权利要求1所述的4-甲基-3-氧代-N-苯基戊酰胺的制备方法，其特征在于酰胺化反应中异丁酰乙酸酯和苯胺的投料物质的当量比为3-1.1:1。
4.如权利要求1所述的4-甲基-3-氧代-N-苯基戊酰胺的制备方法，其特征在于酰胺化反应中所用的有机碱催化剂为乙二胺、三正丁胺、三乙胺、4-二甲氨基吡啶、4-二甲氨基吡啶N-氧化物、4-甲氧基吡啶N-氧化物、N,N-二甲基苯胺、N-甲基吡咯烷酮或N-甲基脯氨酸中的任意一种。
5.如权利要求1所述的4-甲基-3-氧代-N-苯基戊酰胺的制备方法，其特征在于异丁酰乙酸酯和有机碱催化剂的物质的当量之比为1：0.0001-0.1。
6.如权利要求1所述的4-甲基-3-氧代-N-苯基戊酰胺的制备方法，其特征在于特定的反应温度为100-140℃。
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