CN106397229B - 一种制备（r）-4-（2-（苄基（甲基）氨基）-羟乙基）苯-1,2-二醇的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种制备(R)‑4‑(2‑(苄基(甲基)氨基)‑羟乙基)苯‑1,2‑二醇的方法，以L‑肾上腺素和苄基卤代烃为原料，在碱催化下于40‑50℃反应，分别经过丙酮和甲醇结晶，即得纯品。该方法具有操作简单，原料易得，后处理方便，所得产品纯度较高的特点，非常适宜于实验室较大批量的制备该物质，用于肾上腺素生产中的质量控制，节约企业成本。
Description
技术领域
本发明涉及有机物合成领域，具体涉及一种制备(R)-4-(2-(苄基(甲基)氨基)-羟乙基)苯-1,2-二醇的方法。
背景技术
肾上腺素为常用药物，因为其兼有α和β受体的兴奋作用，施用后使心脏收缩力上升，心脏、肝、和筋骨的血管扩张和皮肤、粘膜的血管收缩，常用于心脏骤停的抢救和过敏性休克的抢救，也可用于其他过敏性疾病。
制备肾上腺素的过程中易出现(R)-4-(2-(苄基(甲基)氨基) -羟乙基)苯-1,2-二醇杂质，结构如下所示：
控制好该杂质的含量，对于制备高品质的肾上腺素具有重要意义。一般地，为了控制产品中该杂质的含量，常使用高纯度的(R)-4-(2 -(苄基(甲基)氨基)-羟乙基)苯-1,2-二醇作为对照品，采用外标法进行检测。但市售对照品的价格昂贵，因此，提出一种高纯度的肾上腺素杂质(R)-4-(2-(苄基(甲基)氨基)-羟乙基)苯-1,2-二醇的制备方法很有必要。
发明内容
本发明的目的是提供一种制备(R)-4-(2-(苄基(甲基)氨基) -羟乙基)苯-1,2-二醇的方法，具体采用如下技术方案：
一种制备(R)-4-(2-(苄基(甲基)氨基)-羟乙基)苯-1,2- 二醇的方法，所述方法具体为：以L-肾上腺素和苄基卤代烃为原料，在碱催化下反应，即得。
其中，所述苄基卤代烃为苄基氯或苄基溴，优选为苄基氯。
优选地，所述碱为无机碱，进一步优选碳酸钾、碳酸钠中的一种。
本发明以无机碱作为催化剂，催化反应结束后采用过滤方式可以除去剩余的催化剂，不会残留在最终的产品中。
优选地，L-肾上腺素与碱的摩尔比为1：(1～2)。
优选地，所述反应的温度为40-50℃。
优选地，所述反应在溶剂中进行，所述溶剂选自二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺中的一种，优选为二甲基甲酰胺。二甲基甲酰胺极性强，对原料具有良好的溶解能力，使用较少的量即可达到极佳的溶解效果。
进一步优选地，反应体系中，L-肾上腺素相对于二甲基甲酰胺的用量为1g：(10-15)mL。当反应体系中，L-肾上腺素的浓度低于该浓度时，L-肾上腺素不能完全溶解，影响反应进程；当L-肾上腺素的浓度高于该浓度时，后续萃取过程中需要加入更多的萃取剂才能保证最终产品的收率；本发明采用该浓度兼具反应顺利进行，同时在保证收率的前提下节省了萃取剂的使用量。
本发明较佳的制备方法为：按照L-肾上腺素、苄基氯、碳酸钾的摩尔比为1：(1.1～1.5)：(1～2)的比例，以二甲基甲酰胺为溶剂，使三者于40-50℃反应，即得。
在制备过程中，优选将苄基氯的二甲基甲酰胺溶液滴加进入含有 L-肾上腺素和碳酸钾的二甲基甲酰胺的溶液中，滴加结束，保温反应即可。可采用液相色谱或薄层色谱监控反应进程，本发明优选采用薄层色谱的方式，所述薄层色谱的展开剂为：异丙醇/二氯甲烷(V/V) ＝10：1，与适量氨水的混合溶液。所述“适量”为每5-10mL异丙醇和二氯甲烷的混合液加入1-3滴氨水。
本发明所述的方法，还包括使用二氯甲烷从反应液中萃取产物，并以丙酮为溶剂采用结晶法提纯产物的步骤。
优选地，采用如下操作：过滤反应液，向滤液中加入二氯甲烷和水萃取，取有机层并除去有机层中的溶剂，向所得产物中加入丙酮，于40-60℃溶解后，降温至3-8℃结晶，即得。
进一步优选地，丙酮相对于L-肾上腺素的用量为1g：(15-20)mL。
本发明所述的方法，还包括以甲醇为溶剂对所得产物进行重结晶的步骤。
优选地，所述重结晶具体为：按照每克产物加入5-8mL甲醇的比例，向产物中加入甲醇，于45-55℃溶解后，冷却至室温析晶，即得。
本发明最佳的制备方法的反应路线为：
操作步骤为：
(1)按照L-肾上腺素、苄基氯、碳酸钾的摩尔比为1：(1.1～1.5)： (1～2)的比例，以二甲基甲酰胺为溶剂，使三者于40-50℃反应；
(2)过滤步骤(1)的反应液，并向滤液中加入二氯甲烷和水萃取，取有机层并除去有机层中的溶剂，向所得产物中加入丙酮，于 40-60℃溶解后，降温至3-8℃结晶，即得粗品；
(3)向所述粗品中加入甲醇，于45-55℃溶解后，冷却至室温析晶，即得纯品。
本发明提供了一种肾上腺素杂质(R)-4-(2-(苄基(甲基) 氨基)-羟乙基)苯-1,2-二醇的制备方法，该方法具有操作简单，原料易得，后处理方便，所得产品纯度较高的特点，非常适宜于实验室较大批量的制备该物质，用于肾上腺素生产中的质量控制，节约企业成本。
在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可以相互组合，即得本发明各较佳实施例。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。本发明涉及到的原料或试剂均为已知物质，可市购获得，或通过本领域常规手段制备得到；如无特殊说明，涉及到的操作均为常规操作。DMF 为二甲基甲酰胺的缩写。
实施例1
一种制备(R)-4-(2-(苄基(甲基)氨基)-羟乙基)苯-1,2- 二醇的方法，包括如下步骤：
(1)取L-肾上腺素18.3g加入到500ml反应瓶中，将150ml的DMF 加入反应瓶中，搅拌下加入碳酸钾16.6g；取13.9g苄基氯溶解于 100mlDMF中，将苄基氯的DMF溶液加入滴液漏斗中，搅拌下缓慢的滴加入反应瓶内，滴加完毕于45℃搅拌反应，TLC检测(展开体系：异丙醇/二氯甲烷(V/V)＝10:1，加入2滴氨水)L-肾上腺素原料斑点消失即为反应终点(反应14h)，停止反应。
(2)过滤反应液，向滤液中加入二氯甲烷300ml、纯化水200ml，搅拌5min，静置分层，水层中加入二氯甲烷300ml萃取一次，合并有机层，有机层中加入200ml纯化水洗涤一次，有机层30℃减压蒸馏至干，加入丙酮200ml加热至50℃至溶解完全，降温至5℃结晶，过滤固体，用少量丙酮洗涤固体2次，60℃真空干燥2h，即得粗品。
(3)向粗品中加入甲醇150ml，50℃保温搅拌30min，冷却至室温，过滤，得白色结晶性粉末23.5g，收率86.1％，HPLC纯度99.2％。
实施例2
一种制备(R)-4-(2-(苄基(甲基)氨基)-羟乙基)苯-1,2- 二醇的方法，包括如下步骤：
(1)取L-肾上腺素18.3g加入到500ml反应瓶中，将150ml的DMF 加入反应瓶中，搅拌下加入碳酸钾16.6g，取16g苄基氯溶解于 100mlDMF中，将苄基氯DMF溶液加入滴液漏斗中，搅拌下缓慢的滴加入反应瓶内，滴加完毕于45℃下搅拌反应，TLC检测(展开体系：异丙醇/二氯甲烷(V/V)＝10:1，加入2滴氨水)L-肾上腺素原料斑点消失即为反应终点(反应13.5h)，停止反应。
(2)过滤反应液，向滤液中加入二氯甲烷300ml、纯化水200ml，搅拌5min，静置分层，水层中加入二氯甲烷300ml萃取一次，合并有机层，有机层中加入200ml纯化洗涤一次，有机层30℃减压蒸馏至干，加入丙酮200ml加热至50℃至溶解完全，降温至5℃结晶，过滤固体，用少量丙酮洗涤固体2次，60℃真空干燥2h，即得粗品。
(3)向粗品中加入甲醇150ml，50℃保温搅拌30min，冷却至室温，过滤，得白色结晶性粉末23.8g，收率87.1％，HPLC纯度99.3％。
对比例1
该对比例的操作同实施例1，区别仅在于：催化剂为15g三乙胺。最终得白色结晶性粉末18.6g，收率68.1％，HPLC纯度98.7％。
对比例2
该对比例的操作同实施例1，区别仅在于：取步骤(2)所得固体 10g，加入丙酮150ml，50℃保温搅拌30min，降温至室温，过滤，得白色结晶性粉末9.4g，收率94％，HPLC纯度95.8％。
对比例3
该对比例的操作同实施例1，区别仅在于：步骤(2)的结晶溶剂为甲醇200ml，得白色结晶性粉末12.3g，收率45.1％，HPLC纯度99.2％。
对比例4
该对比例的操作同实施例1，区别仅在于：反应温度为100℃，得土红色结晶性粉末11.5g，收率42.1％，HPLC纯度82.1％。
由以上对比例可以看出，反应温度过高易于产生氧化等杂质。甲醇的重结晶效果优于丙酮的效果。步骤(2)直接采用甲醇作为结晶溶剂，可以得到较高纯度的产品，但是对产品收率有较大影响。
虽然，上文中已经用一般性说明、具体实施方式及试验，对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。
Claims (13)
1.一种制备(R)-4-(2-(苄基(甲基)氨基)-羟乙基)苯-1,2-二醇的方法，其特征在于：以L-肾上腺素和苄基卤代烃为原料，在碱催化下反应，得反应液；过滤反应液，向滤液中加入二氯甲烷和水萃取，取有机层并除去有机层中的溶剂，向所得产物中加入丙酮，于40-60℃溶解后，降温至3-8℃结晶；向结晶产物中加入甲醇，于45-55℃溶解后，冷却至室温析晶，即得；
其中，丙酮相对于L-肾上腺素的用量为1g：(15-20)mL。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述碱为无机碱。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述碱为碳酸钾、碳酸钠中的一种。
4.根据权利要求1或3所述的方法，其特征在于：所述苄基卤代烃为苄基氯或苄基溴。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：所述苄基卤代烃为苄基氯。
6.根据权利要求1或3所述的方法，其特征在于：L-肾上腺素与碱的摩尔比为1：(1～2)。
7.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：L-肾上腺素与碱的摩尔比为1：(1～2)。
8.根据权利要求1、3或7所述的方法，其特征在于：所述反应的温度为40-50℃。
9.根据权利要求1、3或7所述的方法，其特征在于：所述反应在溶剂中进行，所述溶剂选自二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺中的一种。
10.根据权利要求8所述的方法，其特征在于：所述反应在溶剂中进行，所述溶剂选自二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺中的一种。
11.根据权利要求10所述的方法，其特征在于：所述L-肾上腺素相对于溶剂的用量为1g：(10-15)mL。
12.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：每克结晶产物加入5-8mL甲醇。
13.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)按照L-肾上腺素、苄基氯、碳酸钾的摩尔比为1：(1.1～1.5)：(1～2)的比例，以二甲基甲酰胺为溶剂，使三者于40-50℃反应；
(2)过滤步骤(1)的反应液，并向滤液中加入二氯甲烷和水萃取，取有机层并除去有机层中的溶剂，向所得产物中加入丙酮，于40-60℃溶解后，降温至3-8℃结晶，即得粗品；
(3)向所述粗品中加入甲醇，于45-55℃溶解后，冷却至室温析晶，即得纯品。
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| "An Efficient, Scalable Process for Benzphetamine Hydrochloride";Chinmoy Pramanik et al.;《Organic Process Research & Development》;20140317;第18卷;第495-500页 * |
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