CN108707123A - 一种氨噻肟酸反式异构体的制备方法及纯化方法 - Google Patents

一种氨噻肟酸反式异构体的制备方法及纯化方法 Download PDF

Info

Publication number
CN108707123A
CN108707123A CN201810795037.6A CN201810795037A CN108707123A CN 108707123 A CN108707123 A CN 108707123A CN 201810795037 A CN201810795037 A CN 201810795037A CN 108707123 A CN108707123 A CN 108707123A
Authority
CN
China
Prior art keywords
transisomer
ainothiazoly loximate
ainothiazoly
loximate
added
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201810795037.6A
Other languages
English (en)
Inventor
刘振强
白伟东
刘东娜
刘新元
曹晓倩
王宇栋
王鹏
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hebei Best Pharmaceutical Technology Group Ltd By Share Ltd
Original Assignee
Hebei Best Pharmaceutical Technology Group Ltd By Share Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hebei Best Pharmaceutical Technology Group Ltd By Share Ltd filed Critical Hebei Best Pharmaceutical Technology Group Ltd By Share Ltd
Priority to CN201810795037.6A priority Critical patent/CN108707123A/zh
Publication of CN108707123A publication Critical patent/CN108707123A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/587—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with aliphatic hydrocarbon radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms, said aliphatic radicals being substituted in the alpha-position to the ring by a hetero atom, e.g. with m >= 0, Z being a singly or a doubly bound hetero atom
    • C07D277/593—Z being doubly bound oxygen or doubly bound nitrogen, which nitrogen is part of a possibly substituted oximino radical

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了一种氨噻肟酸反式异构体的制备及纯化方法，属于有机合成技术领域。包括以下步骤（1）酰化反应：将氨噻肟酸溶解在溶剂中，通入盐酸气体，再加入N‑N二甲基甲酰胺搅拌，加入酰化试剂进行酰化反应，得到酰氯盐酸盐；（2）中和反应：将酰氯盐酸盐溶解在水中，加入碱发生中和反应，得到氨噻肟酸酰氯的钠盐；（3）酸化过程：将氨噻肟酸酰氯的钠盐溶解在溶剂中，在反应液中加入酸，得到氨噻肟酸反式异构体。本发明方法收率、纯度高，操作简单；主要产物为固体，易分离纯化，不需要层析分离；发明所用的结晶精制方法，可用于氨噻肟酸与氨噻肟酸反式异构体的分离，获得两者的纯品，产物纯度可达99.79%。收率可达48.4%。

Description

一种氨噻肟酸反式异构体的制备方法及纯化方法
技术领域
本发明涉及氨噻肟酸反式异构体的制备方法，属于有机合成技术领域。
背景技术
氨噻肟酸，别名2-氨基噻唑-4-甲基异肟酸，又名2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧亚胺乙酸(顺式)，英文名2-(2-Aminothiazole-4-yl)-2-methoxyiminoaceticacid(ATMIA)。氨噻肟酸是第三、四代头孢菌素合成的原料，利用氨噻肟酸类化合物作为抗生素侧链合成的头孢类药物主要有：头孢克肟、头孢泊肟、头孢噻肟、头孢吡肟、头孢特伦、头孢唑南、头孢地秦、头孢匹罗和头孢噻林等。因此，氨噻肟酸是一种重要的医药中间体。
氨噻肟酸在生产与储存过程中会产生氨噻肟酸反式异构体。含有反式异构体的氨噻肟酸用于生产头孢类药物，会导致头孢类药物反式异构体这一可降低药效的杂质产生。同时，氨噻肟酸反式异构体也是第三、四代头孢类药物的主要杂质，是头孢类药物杂质研究的重点。
氨噻肟酸反式异构体，又名2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧亚胺乙酸(反式)，结构式为
目前，国内还未发现通过化学合成与纯化的手段来制备该反式异构体的文献报道。现有的头孢药物反式异构体，通常以紫外降解的方式进行制备，降解制备的方法存在着降解时间长，降解产物成分复杂，有效物质少，提纯困难等缺点。
发明内容
针对现有技术中存在的技术问题，本发明提供了一种氨噻肟酸反式异构体的制备方法，本发明方法收率、纯度高，操作简单；主要产物为固体，易分离纯化，不需要层析分离；发明所用的结晶精制方法，可用于氨噻肟酸与氨噻肟酸反式异构体的分离，获得两者的纯品。
氨噻肟酸反式异构体的制备方法，包括以下步骤(1)酰化反应：将氨噻肟酸溶解在溶剂中，通入盐酸气体，再加入N-N二甲基甲酰胺搅拌，加入酰化试剂进行酰化反应，得到酰氯盐酸盐；(2)中和反应：将酰氯盐酸盐溶解在水中，加入碱发生中和反应，得到氨噻肟酸酰氯的钠盐；(3)酸化过程：将氨噻肟酸酰氯的钠盐溶解在溶剂中，在反应液中加入酸，得到氨噻肟酸反式异构体。
N-N二甲基甲酰胺的作用是催化剂。
氨噻肟酸与酰化试剂的摩尔比为1:0.8～1.8，盐酸气体的通入量可控制使酰化反应完全，因此盐酸气体可以过量通入。
中和反应时加入碱使酰氯盐酸盐完全溶解至溶液澄清。
步骤(1)和步骤(2)在10℃～30℃温度下进行。
步骤(1)中所述溶剂为二氯甲烷、甲苯、苯或乙腈中的一种或多种。
步骤(1)中所述酰化试剂为草酰氯、五氯化磷或有机酸酐；有机酸酐如乙酸酐等。
步骤(2)中所述碱为碳酸钠、碳酸氢钠或氢氧化钠。
步骤(3)中所述溶剂为水与甲醇、乙醇、乙腈或二氯甲烷的混合物，混合溶剂中水的质量含量为85％～95％，混合溶剂的使用保证了析出晶型较佳；酸为稀盐酸或稀硫酸，加入酸控制pH为1.5～2.5。
氨噻肟酸反式异构体的纯化方法，包括以下步骤：(1)将氨噻肟酸反式异构体的粗品加入溶剂中，然后调节pH至完全溶解；(2)将步骤(1)得到的混合液pH值调节至1.5～3，有固体析出，过滤、纯净水洗涤、干燥。
纯化过程步骤(1)中pH调节剂为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾或碳酸氢钾；溶剂为水、甲醇、乙醇、二氯甲烷或乙腈，溶剂也可以为上述几种物质任意比例的混合物。
纯化过程步骤(2)中pH调节剂为稀盐酸、稀硫酸或冰醋酸。
反应式如下：
本发明的有益效果在于：
本发明合成和纯化方法收率、纯度高，操作简单；主要产物为固体，易分离纯化，不需要层析分离；发明所用的结晶精制方法，可用于氨噻肟酸与氨噻肟酸反式异构体的分离，获得两者的纯品，产物纯度可达99.79％。收率可达48.4％。
具体实施方式
下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
实施例1
500mL的四口瓶中10g氨噻肟酸，250mL二氯甲烷，控温20～25℃条件下，通入干燥的氯化氢气体15g，通气完毕，继续搅拌反应30min，过滤，滤饼进行干燥去除溶剂得到氨噻肟酸盐酸盐固体11.79g，另一500mL三口瓶中，加入上述固体，溶于200mL水中，保持温度在20～30℃下，缓慢加入20mL的草酰氯，加入过程有大量气泡产生，加毕，在此温度下继续搅拌2h，搅拌结束，控温20～30℃下减压除净溶剂，然后控温20～30℃加入纯化水200mL，搅拌均匀后，继续在此温度下，加入碳酸氢钠15.1g生成反式氨噻肟酸的钠盐，调节体系pH＞8，继续搅拌至体系溶清，然后控温10～20℃，加入甲醇50mL，再缓慢滴加10％盐酸溶液，将体系PH调节至2～3，然后将体系温度降至0～5℃搅拌30min，抽滤，用二氯甲烷100mL洗涤滤饼，滤饼用烘箱40℃干燥2h，称量得到产品4.12g(收率41.12％)。该实施例中制的的目标产物的纯度(HPLC)为99.78％。
实施例2
500mL的四口瓶中20g氨噻肟酸，200mL二氯甲烷，控温20～30℃条件下，滴加5滴二甲基甲酰胺，在此温度下缓慢分批加入五氯化磷25.07g，有剧烈放热，体系温度升高至40℃左右，体系为澄清溶液，然后控温10～20℃溶液开始有固体析出，保持此温度继续搅拌反应30min，将体系进行过滤，滤饼进行干燥去除溶剂得到盐酸盐固体9.86g，在另一500mL三口瓶中，加入上述盐酸盐固体，然后控温10～20℃加入纯化水200mL水，搅拌均匀后，继续在此温度下，加入碳酸氢钠15.5g，调节体系pH＞8，继续搅拌至体系溶清，然后控温10～20℃，加入甲醇50mL，再缓慢滴加10％盐酸溶液，将体系PH调节至2～3，然后将体系温度降至0～5℃搅拌30min，抽滤，分别用水和二氯甲烷各100mL洗涤滤饼，滤饼用烘箱40℃干燥2h，称量得到产品8.46g(收率40.28％)。该实施例中制的的目标产物的纯度(HPLC)为99.74％。
实施例3
500mL的四口瓶中20g氨噻肟酸，200mL乙腈，控温20～30℃条件下，滴加5滴二甲基甲酰胺，在此温度下缓慢分批加入五氯化磷25.02g，有剧烈放热，体系温度升高至40℃左右，体系为澄清溶液，然后控温10～25℃溶液开始有固体析出，保持此温度继续搅拌反应30min，将体系进行过滤，滤饼进行干燥去除溶剂得到盐酸盐固体10.08g，在另一500mL三口瓶中，加入上述盐酸盐固体，然后控温10～20℃加入纯化水200mL水，搅拌均匀后，继续在此温度下，加入碳酸氢钠16.0g，调节体系pH＞8，继续搅拌至体系溶清，然后控温10～20℃，加入甲醇50mL，再缓慢滴加10％盐酸溶液，将体系PH调节至2～3，然后将体系温度降至0～5℃搅拌30min，抽滤，分别用水和乙腈各100mL洗涤滤饼，滤饼用烘箱40℃干燥2h，称量得到产品9.68g(收率48.4％)。该实施例中制的的目标产物的纯度(HPLC)为99.79％。
实施例4
500mL的四口瓶中10g氨噻肟酸，250mL二氯甲烷，控温0～10℃条件下，通入干燥的氯化氢气体15g，通毕，继续搅拌反应30min，过滤，取另一500mL三口瓶中，加入上述盐酸盐固体，二氯甲烷200mL，5滴二甲基甲酰胺，控温20～30℃下，缓慢加入20mL的草酰氯，加入过程有大量气泡产生，加毕，控温10～20℃，继续搅拌2h，搅拌结束，控温20～30℃下减压除净溶剂，然后控温10～20℃加入纯化水200mL，搅拌均匀后，继续在此温度下，加入碳酸氢钠钠15.8g，调节体系pH＞8，继续搅拌至体系溶清，然后控温10～20℃，加入甲醇50mL，再缓慢滴加10％盐酸溶液，将体系PH调节至2～3，然后将体系温度降至0～5℃搅拌30min，抽滤，用二氯甲烷100mL洗涤滤饼，滤饼用烘箱40℃干燥2h，称量得到产品4.51g(收率45.1％)。该实施例中制的的目标产物的纯度(HPLC)为99.5％。
实施例5
500mL的四口瓶中20g氨噻肟酸，200mL乙腈，控温20～30℃条件下，滴加5滴二甲基甲酰胺，在此温度下缓慢分批加入五氯化磷25.07g，有剧烈放热，体系温度升高至40℃左右，体系为澄清溶液，然后控温10～25℃溶液开始有固体析出，保持此温度继续搅拌反应30min，将体系进行过滤，滤饼进行干燥去除溶剂得到盐酸盐固体10.10g，在另一500mL三口瓶中，加入上述盐酸盐固体，然后控温10～20℃加入纯化水200mL水，搅拌均匀后，继续在此温度下，加入碳酸钠10.5g，调节体系pH＞8，继续搅拌至体系溶清，然后控温10～20℃，加入甲醇50mL，再缓慢滴加10％盐酸溶液，将体系PH调节至2～3，然后将体系温度降至0～5℃搅拌30min，抽滤，用100mL纯化水洗涤滤饼，滤饼用烘箱40℃干燥2h，称量得到产品8.58g(收率42.9％)。该实施例中制的的目标产物的纯度(HPLC)为99.7％。
实施例6
500mL的四口瓶中20g氨噻肟酸，200mL二氯甲烷，控温20～30℃条件下，滴加5滴二甲基甲酰胺，在此温度下缓慢分批加入五氯化磷25.04g，有剧烈放热，体系温度升高至40℃左右，体系为澄清溶液，然后控温10～20℃溶液开始有固体析出，保持此温度继续搅拌反应30min，将体系进行过滤，滤饼进行干燥去除溶剂得到盐酸盐固体9.86g，在另一500mL三口瓶中，加入上述盐酸盐固体，然后控温10～20℃加入纯化水200mL水，搅拌均匀后，继续在此温度下，加入碳酸氢钠15.5g，调节体系pH＞8，继续搅拌至体系溶清，然后控温10～20℃，加入二氯甲烷50mL，再缓慢滴加10％盐酸溶液，将体系PH调节至2～3，然后将体系温度降至0～5℃搅拌30min，抽滤，分别用水和二氯甲烷各100mL洗涤滤饼，滤饼用烘箱40℃干燥2h，称量得到产品7.46g(收率37.3％)。该实施例中制的的目标产物的纯度(HPLC)为99.4％。
实施例7
500mL的四口瓶中20g氨噻肟酸，200mL二氯甲烷，控温20～30℃条件下，滴加5滴二甲基甲酰胺，在此温度下缓慢分批加入五氯化磷25.05g，有剧烈放热，体系温度升高至40℃左右，体系为澄清溶液，然后控温10～20℃溶液开始有固体析出，保持此温度继续搅拌反应30min，将体系进行过滤，滤饼进行干燥去除溶剂得到盐酸盐固体9.86g，在另一500mL三口瓶中，加入上述盐酸盐固体，然后控温10～20℃加入纯化水200mL水，搅拌均匀后，继续在此温度下，加入碳酸氢钠15.5g，调节体系pH＞8，继续搅拌至体系溶清，然后控温10～20℃，加入乙腈50mL，再缓慢滴加10％盐酸溶液，将体系PH调节至2～3，然后将体系温度降至0～5℃搅拌30min，抽滤，分别用水和二氯甲烷各100ml洗涤滤饼，滤饼用烘箱40℃干燥2h，称量得到产品9.68g(收率48.4％)。该实施例中制的的目标产物的纯度(HPLC)为99.6％。
实施例8
500mL的四口瓶中20g氨噻肟酸，200mL二氯甲烷，控温20～30℃条件下，滴加5滴二甲基甲酰胺，在此温度下缓慢分批加入五氯化磷25.07g，有剧烈放热，体系温度升高至40℃左右，体系为澄清溶液，然后控温10～20℃溶液开始有固体析出，保持此温度继续搅拌反应30min，将体系进行过滤，滤饼进行干燥去除溶剂得到盐酸盐固体9.86g，在另一500ml三口瓶中，加入上述盐酸盐固体，然后控温10～20℃加入纯化水200ml水，搅拌均匀后，继续在此温度下，加入氢氧化钠5.5g，调节体系pH＞8，继续搅拌至体系溶清，然后控温10～20℃，加入甲醇50ml，再缓慢滴加10％盐酸溶液，将体系PH调节至2～3，然后将体系温度降至0～5℃搅拌30min，抽滤，分别用水和二氯甲烷各100ml洗涤滤饼，滤饼用烘箱40℃干燥2h，称量得到产品8.06g(收率40.3％)。该实施例中制的的目标产物的纯度(HPLC)为99.6％。
实施例9
500mL的四口瓶中20g氨噻肟酸，200mL二氯甲烷，控温20～30℃条件下，滴加5滴N-N二甲基甲酰胺，在此温度下缓慢分批加入五氯化磷31g，有剧烈放热，体系温度升高至40℃左右，体系为澄清溶液，然后控温10～20℃溶液开始有固体析出，保持此温度继续搅拌反应30min，将体系进行过滤，滤饼进行干燥去除溶剂得到盐酸盐固体9.86g；
在另一500mL三口瓶中，加入上述盐酸盐固体，然后控温10～20℃加入纯化水200mL水，搅拌均匀后，继续在此温度下，加入碳酸氢钠15.5g；
调节体系pH＞8，继续搅拌至体系溶清，然后控温10～20℃，加入二氯甲烷50mL，再缓慢滴加10％盐酸溶液；
将体系PH调节至2～3，然后将体系温度降至0～5℃搅拌30min，抽滤，分别用水和二氯甲烷各100mL洗涤滤饼，滤饼用烘箱40℃干燥2h，称量得到产品7.46g(收率37.3％)。该实施例中制的的目标产物的纯度(HPLC)为99.4％。
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明，但本发明并不局限于上述工艺步骤，即不意味着本发明必须依赖上述工艺步骤才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明所选用原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。

Claims (9)

1.一种氨噻肟酸反式异构体的制备方法，其特征在于：包括以下步骤(1)酰化反应：将氨噻肟酸溶解在溶剂中，通入盐酸气体，再加入N-N二甲基甲酰胺搅拌，加入酰化试剂进行酰化反应，得到酰氯盐酸盐；(2)中和反应：将酰氯盐酸盐溶解在水中，加入碱发生中和反应，得到氨噻肟酸酰氯的钠盐；(3)酸化过程：将氨噻肟酸酰氯的钠盐溶解在溶剂中，在反应液中加入酸，得到氨噻肟酸反式异构体。
2.根据权利要求1所述的氨噻肟酸反式异构体的制备方法，其特征在于：步骤(1)和步骤(2)在10℃～30℃温度下进行。
3.根据权利要求1所述的氨噻肟酸反式异构体的制备方法，其特征在于：步骤(1)中所述溶剂为二氯甲烷、甲苯、苯或乙腈中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述的氨噻肟酸反式异构体的制备方法，其特征在于：步骤(1)中所述酰化试剂为草酰氯、五氯化磷或有机酸酐。
5.根据权利要求1所述的氨噻肟酸反式异构体的制备方法，其特征在于：步骤(2)中所述碱为碳酸钠、碳酸氢钠或氢氧化钠。
6.根据权利要求1所述的氨噻肟酸反式异构体的制备方法，其特征在于：步骤(3)中所述溶剂为水与甲醇、乙醇、乙腈或二氯甲烷的混合物；酸为稀盐酸或稀硫酸。
7.权利要求1～6所述的氨噻肟酸反式异构体的纯化方法，其特征在于：包括以下步骤：(1)将氨噻肟酸反式异构体的粗品加入溶剂中，然后调节pH至完全溶解；(2)将步骤(1)得到的混合液pH值调节至1.5～3，有固体析出，过滤、洗涤、干燥。
8.根据权利要求7所述的氨噻肟酸反式异构体的纯化方法，其特征在于：步骤(1)中pH调节剂为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾或碳酸氢钾。
9.根据权利要求7所述的氨噻肟酸反式异构体的纯化方法，其特征在于：步骤(2)中pH调节剂为稀盐酸、稀硫酸或冰醋酸。
CN201810795037.6A 2018-07-19 2018-07-19 一种氨噻肟酸反式异构体的制备方法及纯化方法 Pending CN108707123A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810795037.6A CN108707123A (zh) 2018-07-19 2018-07-19 一种氨噻肟酸反式异构体的制备方法及纯化方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810795037.6A CN108707123A (zh) 2018-07-19 2018-07-19 一种氨噻肟酸反式异构体的制备方法及纯化方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN108707123A true CN108707123A (zh) 2018-10-26

Family

ID=63875141

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201810795037.6A Pending CN108707123A (zh) 2018-07-19 2018-07-19 一种氨噻肟酸反式异构体的制备方法及纯化方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN108707123A (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112010821A (zh) * 2020-09-29 2020-12-01 山东金城医药化工有限公司 氨噻肟酸乙酯的回收方法
CN112480024A (zh) * 2020-12-11 2021-03-12 山东金城医药化工有限公司 生产氨噻肟酸反式异构体的方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4804752A (en) * 1976-04-12 1989-02-14 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Syn-isomer of 3,7-disubstituted-3-cephem-4-carboxylic acid compounds and processes for the preparation thereof
CN101362734A (zh) * 2008-09-16 2009-02-11 山东金城医药化工股份有限公司 一锅法制备氨噻肟酸酰氯酸盐的方法
WO2014007395A1 (ja) * 2012-07-06 2014-01-09 日産化学工業株式会社 ピラゾール若しくはチアゾール誘導体又はその塩及び有害生物防除剤

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4804752A (en) * 1976-04-12 1989-02-14 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Syn-isomer of 3,7-disubstituted-3-cephem-4-carboxylic acid compounds and processes for the preparation thereof
CN101362734A (zh) * 2008-09-16 2009-02-11 山东金城医药化工股份有限公司 一锅法制备氨噻肟酸酰氯酸盐的方法
WO2014007395A1 (ja) * 2012-07-06 2014-01-09 日産化学工業株式会社 ピラゾール若しくはチアゾール誘導体又はその塩及び有害生物防除剤

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
MARTIN MANDEL ET AL.: "New Synthesis of Oxime-type Beta-lactam Antiobiotics", 《COLLECT. CZECH. CHEM. COMMUN.》 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112010821A (zh) * 2020-09-29 2020-12-01 山东金城医药化工有限公司 氨噻肟酸乙酯的回收方法
CN112480024A (zh) * 2020-12-11 2021-03-12 山东金城医药化工有限公司 生产氨噻肟酸反式异构体的方法

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101613359B (zh) 头孢呋辛钠合成方法
CN102391289B (zh) 头孢他啶中间体及头孢他啶的合成方法
CN106749194B (zh) 一种替匹嘧啶的制备方法
CN112533908B (zh) 一种卡利拉嗪的合成方法
CN108707123A (zh) 一种氨噻肟酸反式异构体的制备方法及纯化方法
CN107325082B (zh) 一种高纯度阿法替尼的制备方法
CN106256825A (zh) 达卡他韦的合成方法
CN101210019A (zh) 甲氧基头孢菌素中间体
CN104402909B (zh) 一种头孢西丁酸的合成方法
CN112441942B (zh) 沙坦类中间体多溴取代物的脱溴方法
CN102391288B (zh) 头孢匹罗中间体及头孢匹罗的制备方法
CN104277053B (zh) 一种头孢地嗪及其中间体头孢地嗪酸的制备方法
CN108586493A (zh) 一种结晶型头孢呋辛酯的制备方法
CN107739400A (zh) 一种赖氨酸二肽的合成方法
CN111825678A (zh) 一种卡马替尼的制备方法
CN102898441A (zh) 一种头孢替安的合成方法
CN101696185B (zh) 6-硝基-s-(-)-吲哚啉-2-甲酸的合成方法
CN106632003B (zh) 一种依托考昔的制备方法
CN106831648B (zh) 二氮嗪的合成方法
CN107936006A (zh) 一种利伐沙班的合成方法
CN104910068B (zh) 一种2‑氰基异烟酸酰肼1.5对甲苯磺酸盐的合成方法
CN107129472B (zh) 一种制备乙酰唑胺中间体的工艺
CN102391170B (zh) 一种n,n-二烯丙基-5-甲氧基色胺盐酸盐的制备方法
KR100885677B1 (ko) 디아세레인의 정제 방법
CN113773235B (zh) 一种氯舒隆的合成方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20181026