CN102920690A - 一种治疗脑心血管疾患的化学药 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种治疗脑心血管疾患的化学药,其特征在于包含下列重量份配比原料:羟苯磺酸钾1份、赋形剂0.05~50份、抗氧剂0.001~0.05份、金属螯合剂0.001~0.02份。本发明的优点为工艺简单,收率高,生产成本低,稳定性高;具有明显改善微循环作用,在脑血管疾患的治疗上有明显优势。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域,具体地讲是涉及一种治疗脑心血管疾患的化学药。
背景技术
心脑血管疾病是人类重大疾病之一,长期以来严重威胁着人类健康与生命,其患病率和死亡率均占各类疾病之首,成为影响人民健康和制约社会和经济发展的最大障碍之一。近40多年来,国际上为心血管病的研究投入了巨大的人力和物力,取得了重大进展,并带动了整个医学生物学和生物高技术产业的发展。但随着环境污染、饮食习惯的改变和生活节秦加快等诸多问题的不断出现,目前心脑血管病发病人数还在不断地增加,高血压病的患病率也逐日攀升,我国高血压患者已超过1亿人。冠心病、脑卒中的发病率亦都在相应增加。现在全国高血压并发脑卒中人数有600多万人,每年新发病人数超过150万人、死亡人数超过百万人。各类原因的心衰患者超过500万人。动脉粥样硬化及冠心病,由于临床确诊较难,推测可能超过千万病人。
羟苯磺酸钾(Potassium dobesilate)系尚未上市的一类脑心血管疾患治疗药物,微循环改善剂。化学名:2,5-二羟基苯磺酸钾,分子式:C6H5KO5S,分子量:228.26,结构式:
目前,国内外临床上同类上市品种羟苯磺酸钙,仅能用于口服给药的片剂,口服吸收速度慢,对缺血性脑血管疾病效果不显著。因此,研发新的脑心血管疾病化学药物尤为必要。经查阅和检索,关于羟苯磺酸钾作为主要成份治疗脑心血管疾患的化学药目前尚未见相关的文献记载。
发明内容
为了克服以上技术存在的不足,本发明提供一种治疗脑心血管疾患的化学药。本发明所采用的具体技术方案是:
一种治疗脑心血管疾患的化学药,其特征在于包含下列重量份配比原料:
优选下列重量份配比原料:
所述的化学药为注射剂形式,所述注射剂形式为注射液或者冻干粉末形式。
所述的赋形剂为甘露醇、木糖醇、山梨醇、右旋糖酐、葡萄糖或氯化钠中的任一种。
所述的抗氧剂为亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、硫代硫酸钠或维生素C、L-半胱氨酸中的任一种。
所述的金属螯合剂为依地酸二钠或依地酸钙钠。
所述的化学药在预防或治疗脑心血管疾患中的应用。
所述脑心血管疾患选自脑血栓、脑中风、脑血管痉挛、急慢性脑功能不全或血栓栓塞性中的应用。
所述脑心血管疾患选自心肌梗塞、血栓后遗症、四肢麻木、手脚冰凉、疼痛、静脉曲张综合病症或血液粘稠度升高中的应用。
所述羟苯磺酸钾采用如下方法制备:
向500mL的反应瓶中加入200mL三氯甲烷,加入对苯二酚20g,搅拌,升温至回流,加入浓硫酸16mL进行磺化反应,反应温度为40℃~120℃,保持回流反应时间为2小时得白色粘稠物,反应完毕后滴加碳酸钾的水溶液(12.5g碳酸钾+50mL水)20分钟滴完。滴加碳酸钾溶液完毕后,蒸馏出三氯甲烷,加入100mL无水乙醇继续蒸馏,蒸馏完毕后再加入100mL无水乙醇搅拌均匀后降温。随温度的不断降低,物料结晶,待降温至0℃时过滤,无水乙醇洗涤,50℃鼓风干燥,得粗品。用重量比为1∶1的乙醇和水或用其中一种溶剂重结晶,除去副产物硫酸钾和其它杂质得纯品羟苯磺酸钾。
本发明的有益效果:工艺简单,收率高,生产成本低,稳定性高;具有明显改善微循环作用,在脑血管疾患的治疗上有明显优势。
具体实施方式
为了更好的理解本发明的实质,下面将结合实施例对本发明进一步详细描述,但不用来限制本发明的范围。
备用羟苯磺酸钾的制备:
向500mL的反应瓶中加入200mL三氯甲烷,加入对苯二酚20g,搅拌,升温至回流,加入浓硫酸16mL进行磺化反应,反应温度为40℃~120℃,保持回流反应时间为2小时得白色粘稠物,反应完毕后滴加碳酸钾的水溶液(12.5g碳酸钾+50mL水)约20min滴完。滴加碳酸钾溶液完毕后,蒸馏出三氯甲烷,加入100mL无水乙醇继续蒸馏,蒸馏完毕后再加入100mL无水乙醇搅拌均匀后降温。随温度的不断降低,物料结晶,待降温至0℃时过滤,无水乙醇洗涤,50℃鼓风干燥,得粗品。用重量比为1∶1的乙醇和水或用其中一种溶剂重结晶,除去副产物硫酸钾和其它杂质得纯品羟苯磺酸钾备用。其整个化学反应式过程如下:
以下制备注射用羟苯磺酸钾规格均为1g。
实施例1:
在万级配料室内,取重量份配比原料(g):羟苯磺酸钾1000g、甘露醇50g、亚硫酸氢钠1g、依地酸二钠1g,加水2000mL,缓慢升温至60℃,搅拌使溶解。加入针用炭10g,60℃搅拌20分钟。趁热脱炭,加注射用水至5000mL,中间体含量测定,pH测定合格后,滤液经0.45μm、0.22μm微孔滤膜过滤,每瓶按5mL进行分装;冻干样品在-35℃预冻5小时,再用40小时升温至35℃,然后保持35℃干燥8小时;压塞、轧盖,得注射用羟苯磺酸钾。所述甘露醇、可用木糖醇、山梨醇、右旋糖酐、葡萄糖或氯化钠替换。
实施例2:
在万级配料室内,取重量份配比原料(g):羟苯磺酸钾1000g、甘露醇25000g、亚硫酸氢钠25g、依地酸二钠10g,加水2000mL,缓慢升温至60℃,搅拌使溶解;加入针用炭10g,60℃搅拌20分钟;趁热脱炭,加注射用水至5000mL,中间体含量测定,pH测定合格后,滤液经0.45μm、0.22μm微孔滤膜过滤,每瓶按5ml进行分装;冻干样品在-35℃预冻5小时,再用40小时升温至35℃,然后保持35℃干燥8小时;压塞、轧盖,得注射用羟苯磺酸钾。所述亚硫酸氢钠可用亚硫酸钠、硫代硫酸钠或维生素C、L-半胱氨酸替换。
实施例3:
在万级配料室内,取重量份配比原料(g):羟苯磺酸钾1000g、甘露醇5000g、亚硫酸氢钠50g、依地酸二钠20g,加水2000mL,缓慢升温至60℃,搅拌使溶解;加入针用炭10g,60℃搅拌20分钟;趁热脱炭,加注射用水至5000mL,中间体含量测定,pH测定合格后,滤液经0.45μm、0.22μm微孔滤膜过滤,每瓶按5ml进行分装;冻干样品在-35℃预冻5小时,再用40小时升温至35℃,然后保持35℃干燥8小时;压塞、轧盖,得注射用羟苯磺酸钾。所述依地酸二钠可用依地酸钙钠替换。
实施例4:
在万级配料室内,取重量份配比原料(g):羟苯磺酸钾1000g、甘露醇1000g、亚硫酸氢钠2g,加水2000mL,缓慢升温至60℃,搅拌使溶解。加入针用炭10g,60℃搅拌20分钟;趁热脱炭,加注射用水至5000mL,中间体含量测定,pH测定合格后,滤液经0.45μm、0.22μm微孔滤膜过滤,每瓶按2.5mL进行分装。冻干样品在-35℃预冻5小时,再用40小时升温至35℃,然后保持35℃干燥5小时;压塞、轧盖,得注射用羟苯磺酸钾。
羟苯磺酸钾工艺难点:
虽然反应本身羟苯磺酸不同金属盐区别不大,但是因羟苯磺酸本身的性质结晶不容易,很难取得其固体物料,所以不同金属形成的盐制作工艺难度又有所不同。
羟苯磺酸钾在制备过程中,因为酚羟基的存在非常容易氧化,表现在(1)物料直接跟空气接触,导致氧化;(2)物料由于PH值的变化导致的自身脱氢氧化。对第1个问题,我们除采用适宜的溶剂外,控制整个反应体系在密闭回流状态以隔绝空气;对第2个问题在物料成盐时严格控制反应体系的PH值,尽可能消除副反应的发生。羟苯磺酸钾中起始原料为碳酸钾,碳酸钾的酸碱度比起碳酸钙,碳酸钠来说最难控制,因此,羟苯磺酸钾比其钠盐/钙盐难于制备,就在于此。
另外,副产物硫酸盐的去除。本磺化反应,副产物硫酸盐不可避免,但是硫酸盐的去除干净与否,直接影响到最终物料的纯度。羟苯磺酸钙溶于乙醇和丙酮,其硫酸盐很容易去除。羟苯磺酸钠在有机溶剂中溶解度很小,相比来说,硫酸盐去除已经有点难度。而羟苯磺酸钾,但就外观看与无机盐已经非常接近了,性质也类似,所以硫酸盐的去除难度最大。所以,要想制备纯度高的羟苯磺酸钾相比羟苯磺酸钙/羟苯磺酸钠来说,不太容易。
具体治疗脑心血管疾患药效学试验例:
材料
药物:本发明注射用羟苯磺酸钾,批号:20100101,规格:1g,性状:类白色块状物,保存条件:密闭阴凉处保存,生产日期:2010.02.03,有效期至:2012.02.02,生产厂家:海南全星制药有限公司;羟苯磺酸钙胶囊,批号:081001,规格:500mg/粒(按C12H10CaO10S2),有关理化性质:硬胶囊,内容物为类白色粉末,保存条件:密闭,在阴凉(不超过20℃)干燥处保存,生产日期:2008.10.15,有效期至:2010.10.14,生产厂家:上海朝晖药业有限公司;注射用盐酸川芎嗪,批号:20090102,规格:80mg,性状:类白色疏松固体状物,保存条件:密闭,遮光,置阴凉处(不超过20℃),生产日期:2009.01.08,有效期至:2011.01.079,生产厂家:安徽安科新星药业有限公司。以上药物均用0.9%(g/mL)氯化钠注射液溶解稀释成需要的药物浓度。
实验动物:KM种小鼠由广东省医学实验动物中心提供,实验动物质量合格证号分别为:№ 0066178;SD大鼠由湖南斯莱克景达实验动物有限公司提供,实验动物质量合格证号分别为:HNASLKJ20100305。
1.注射用羟苯磺酸钾(1g)对KM种小鼠断头张口呼吸次数和喘息时间的影响试验
取检疫合格的KM种小鼠60只,体重18~22g,按体重序随机分为6个组:供试品高剂量组、供试品中剂量组、供试品低剂量组、阳性药羟苯磺酸钙胶囊对照组、阳性药注射用盐酸川芎嗪对照组和阴性对照组,每组10只,雌雄各半,雌者无孕。
试验中阳性对照药羟苯磺酸钙胶囊和注射用盐酸川芎嗪的给药剂量分别设为300mg/kg和16mg/kg,给药浓度分别为30mg/mL和1.6mg/mL;供试品高剂量组、供试品中剂量组和供试品低剂量组的给药剂量分别设为40mg/kg、20mg/kg和5mg/kg,给药浓度分别为4mg/mL、2mg/mL和0.5mg/mL;阴性对照组给予同体积的0.9%(g/mL)氯化钠注射液。
实验动物连续给药7d,每天上午给药1次,全部药量在10s左右匀速给完。末次给药1h后,自小鼠耳后根部快速断头,准确计数小鼠断头后张口呼吸次数(次),并用秒表计数其喘息时间(s)。实验所得各小鼠断头后张口呼吸次数及喘息时间用SPSS 15.0软件进行单因素方差分析。
小鼠断头后张口呼吸次数和喘息时间结果见表1。
由表1可见,与正常对照组比较,注射用羟苯磺酸钾能显著增加断头后小鼠张口呼吸次数,并延长其喘息时间(P<0.05,P<0.01),而且随着剂量增加其作用增强,存在一定的量效关系。
表1 注射用羟苯磺酸钾对断头小鼠张口呼吸次数和喘息时间的影响
注:与阴性对照组比较,*P<0.05,**P<0.01。
2.注射用羟苯磺酸钾(1.0g)对脑缺血KM种小鼠脑毛细血管通透性的影响试验
取检疫合格的KM种小鼠70只,体重18~22g,按体重序随机分为7个组:供试品高剂量组、供试品中剂量组、供试品低剂量组、阳性药羟苯磺酸钙胶囊对照组、阳性药注射用盐酸川芎嗪对照组、假手术组和模型对照组,每组10只,雌雄各半,雌者无孕。剂量设计同“1”。假手术组和模型对照组给予同体积的0.9%(g/mL)氯化钠注射液。实验动物连续给药7d,每天上午给药1次。
供试品高、中、低剂量组和阳性药注射用盐酸川芎嗪对照组动物尾静脉注射给药,假手术组和模型对照组动物尾静脉注射同体积0.9%(g/mL)氯化钠注射液,阳性药羟苯磺酸钙胶囊对照组灌胃给药,连续给药7d,末次给药后30min,假手术组尾静脉注射0.9%(g/mL)氯化钠注射液配制的伊文思蓝溶液(给药剂量为50mg/kg,给药体积为20mL/kg,给药浓度为2.5mg/mL),钝性分离两侧颈总动脉但不结扎,其余各组在结扎两侧颈总动脉前5min,尾静脉注射上述伊文思蓝溶液。结扎3h后断头,小心剥取两侧大脑半球,用FA2004电子分析天平称重,然后加入3mL的0.5%(g/mL)Na2SO4和7mL的丙酮,用玻璃匀浆器匀浆,倒入10mL带盖玻璃离心管中,密封放置1h,3000r/min离心10min,取上清液置于10mL洁净玻璃试管中,以丙酮-硫酸(3∶7)混合液调零,620nm处测定吸光度。
结果表明:与假手术组比较,模型组小鼠脑缺血后脑中伊文思蓝含量明显增加,与模型组比较,注射用羟苯磺酸钾能显著降低小鼠脑缺血后脑中伊文思蓝含量(P<0.01),缺血后脑中伊文思蓝的含量随着剂量增加而降低,存在一定的量效关系(见表2)。
注:与模型组比较,**P<0.01。
3.注射用羟苯磺酸钾(1.0g)对SD大鼠血小板聚集性的影响试验
取检疫合格的SD大鼠60只,体重160~200g,按体重序随机分为6个组:供试品高剂量组、供试品中剂量组、供试品低剂量组、阳性药羟苯磺酸钙胶囊对照组、阳性药注射用盐酸川芎嗪对照组和阴性对照组,每组10只,雌雄各半,雌者无孕。阳性对照药羟苯磺酸钙胶囊和注射用盐酸川芎嗪的给药剂量分别设为150mg/kg和10mg/kg,给药浓度分别为15mg/mL和1mg/mL;供试品高剂量组、供试品中剂量组和供试品低剂量组的给药剂量分别设为20mg/kg、10mg/kg和5mg/kg,给药浓度分别为2mg/mL、1mg/mL和0.5mg/mL;阴性对照组给予同体积的0.9%(g/mL)氯化钠注射液。
实验前,腹腔注射戊巴比妥钠溶液(50mg/kg,20mg/mL)麻醉动物,作颈总动脉插管备取血用。除阳性药羟苯磺酸钙胶囊给药组从十二指肠给药外,其余各组均为尾静脉注射给药。按给药结束为0min计算,在0min、30min和60min时分别采血0.5mL,将0.42%枸橼酸钠与血液按1∶1比例混匀。将每个样本置于血小板聚集仪中37℃保温5min,然后加入ADP 25μL(10mmol/L),稳定5min后再读取仪器显示的数字,此数字即为血小板聚集率,单位为欧姆。
大鼠血小板聚集性结果见表3。
由表3可见,与阴性对照组比较,给药20min时,羟苯磺酸钙胶囊给药组和注射用羟苯磺酸钾低剂量组差异具有统计学意义,*P<0.05,注射用盐酸川芎嗪给药组、注射用羟苯磺酸钾高剂量组和注射用羟苯磺酸钾中剂量组差异具有显著统计学意义,**P<0.01;给药40min时,各组差异均具有显著统计学意义,**P<0.01;给药80min时,羟苯磺酸钙胶囊给药组、注射用羟苯磺酸钾中剂量组和注射用羟苯磺酸钾低剂量组差异具有统计学意义,*P<0.05,注射用盐酸川芎嗪给药组和注射用羟苯磺酸钾高剂量组差异具有显著统计学意义,**P<0.01;给药100min时,只有注射用羟苯磺酸钾高剂量组差异具有统计学意义,**P<0.05。
注:A、B、C、D、E和F分别表示:阴性对照组、羟苯磺酸钙胶囊给药组、注射用盐酸川芎嗪给药组、注射用羟苯磺酸钾高剂量组、注射用羟苯磺酸钾中剂量组和注射用羟苯磺酸钾低剂量组;与阴性对照组比较,*P<0.05,**P<0.01。
4.注射用羟苯磺酸钾(1.0g)对SD大鼠血小板粘附性的影响试验
动物分组和剂量设计同“实验3”。
采用“玻璃球柱法”测定大鼠血小板的粘附性。取内径为2~3mm,长10cm塑料管,内装满相同重量的直径为0.3~0.5mm玻璃球,塑料管两端加封孔径0.05cm的尼龙布,一端连接三通管,另一端连接注射器。
实验各组连续给药7d,末次给药30min后腹腔注射戊巴比妥钠麻醉动物,剖开腹腔,暴露出腹主静脉,用内装玻璃珠的塑料管从腹主静脉匀速采血,时间控制在20s,采血速度约为0.1mL/s,采血2mL,然后转换三通开关,从旁侧采血管内采血2mL,所采集血液均用肝素抗凝管收集。血液采集后作血小板计数,然后根据如下公式计算血小板粘附率。
大鼠血小板黏附率的结果见表4。
注:与阴性对照组比较,*P<0.05,**P<0.01。
由表4可见,和阴性对照组比较,注射用羟苯磺酸钾能明显降低大鼠血小板粘附率(*P<0.05,**P<0.01),且存在量效关系。
5.对花生四烯酸诱导大鼠脑血栓形成的影响实验
取检疫合格的SD大鼠60只,按体重序随机分为6组,每组10只,雌雄各半,雌者无孕,体重范围200~240g,即注射用羟苯磺酸钾高剂量组、注射用羟苯磺酸钾中剂量组、注射用羟苯磺酸钾低剂量组、阳性药羟苯磺酸钙胶囊给药组、阳性药注射用盐酸川芎嗪给药组和阴性对照组。1次/d,连续给药7d。末次给药后1h,腹腔注射3%戊巴比妥钠腹腔注射(30mg/kg)麻醉,分离右侧颈总动脉并结扎其颈外动脉分支和颈总动脉向心端,于右颈总动脉远心端插入三通管,5min后,经三通管向右颈总动脉以0.1mL/100g体重注入0.5mg/kg的AA,5min后,再由三通管注入0.2%伊文氏蓝(注射体积:0.5mL/100g体重),5min后,迅速断头,取出大脑分成左右两半球分别称重,再分别置匀浆器中,加入5mL 0.5% Na2SO4及丙酮(体积比为3∶7)的混合液制成匀浆,密闭静置90min,3000rpm离心10min,取上清液在620nm处测吸光度(A),以一侧脑组织吸光度与同侧脑组织重量的比值(/g)表示脑血栓严重程度。
结果表明:与左侧相比,各组的右脑伊文思蓝吸光度与右脑重之比均明显增大(cP<0.05),与生理盐水组比较,供试品高、中剂量组和注射用盐酸川芎嗪给药组的右脑伊文思蓝吸光度与右脑重之比值均显著降低(aP<0.05,bP<0.01)(表5)。
A、B、C、D、E和F分别表示:阴性对照组、羟苯磺酸钙胶囊给药组、注射用盐酸川芎嗪给药组、注射用羟苯磺酸钾高剂量组、注射用羟苯磺酸钾中剂量组和注射用羟苯磺酸钾低剂量组。n=10,aP<0.05,bP<0.01与生理盐水组比较;cP<0.05与同组左侧比较。
综上所述,从以上药理动物实验可得出本发明的优点在于:注射用羟苯磺酸钾为新型血管保护剂,尤其是脑血管,对动物脑缺血有明显的保护作用、对花生四烯酸引起的动物脑血栓具有显著的改善作用、显著降低血液黏度和降低血小板聚集率。
Claims (10)
1.一种治疗脑心血管疾患的化学药,其特征在于包含下列重量份配比原料:
3.根据权利要求1或2所述的治疗脑心血管疾患的化学药,其特征在于:所述的化学药为注射剂形式,所述注射剂形式为注射液或者冻干粉末形式。
4.根据权利要求1或2所述的治疗脑心血管疾患的化学药,其特征在于:所述的赋形剂为甘露醇、木糖醇、山梨醇、右旋糖酐、葡萄糖或氯化钠中的任一种。
5.根据权利要求1或2所述的治疗脑心血管疾患的化学药,其特征在于:所述的抗氧剂为亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、硫代硫酸钠或维生素C、L-半胱氨酸中的任一种。
6.根据权利要求1或2所述的治疗脑心血管疾患的化学药,其特征在于:所述的金属螯合剂为依地酸二钠或依地酸钙钠。
7.根据权利要求1所述的治疗脑心血管疾患的化学药,其特征在于:所述的化学药在预防或治疗脑心血管疾患中的应用。
8.根据权利要求7所述的治疗脑心血管疾患的化学药,其特征在于:脑心血管疾患选自脑血栓、脑中风、脑血管痉挛、急慢性脑功能不全或血栓栓塞性中的应用。
9.根据权利要求7所述的治疗脑心血管疾患的化学药,其特征在于:脑心血管疾患选自心肌梗塞、血栓后遗症、四肢麻木、手脚冰凉、疼痛、静脉曲张综合病症或血液粘稠度升高中的应用。
10.根据权利要求1或2所述的治疗脑心血管疾患的化学药,其特征在于所述羟苯磺酸钾采用如下方法制备:
向500mL的反应瓶中加入200mL三氯甲烷,加入对苯二酚20g,搅拌,升温至回流,加入浓硫酸16mL进行磺化反应,反应温度为40℃~120℃,保持回流反应时间为2小时得白色粘稠物,反应完毕后滴加碳酸钾的水溶液(12.5g碳酸钾+50mL水)20分钟滴完。滴加碳酸钾溶液完毕后,蒸馏出三氯甲烷,加入100mL无水乙醇继续蒸馏,蒸馏完毕后再加入100mL无水乙醇搅拌均匀后降温。随温度的不断降低,物料结晶,待降温至0℃时过滤,无水乙醇洗涤,50℃鼓风干燥,得粗品。用重量比为1∶1的乙醇和水或用其中一种溶剂重结晶,除去副产物硫酸钾和其它杂质得纯品羟苯磺酸钾。
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