CN104814954B - 一种药物制剂及在制备治疗心肌缺血与胃炎药物中的应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及化学药物与临床诊疗技术领域，发明名称为一种药物制剂及在制备治疗心肌缺血与胃炎药物中的应用，涉及一种溴丙胺太林药物及其在制备治疗心肌缺血、胃溃疡、十二指肠溃疡、胃炎、胰腺炎、肠痉挛药物中的应用。本发明提供的溴丙胺太林药物为溴丙胺太林片剂、溴丙胺太林胶囊。本发明提供技术拓展了溴丙胺太林的医疗临床用途，同时也为心肌缺血、胃溃疡、十二指肠溃疡、胃炎、胰腺炎、肠痉挛等疾病的治疗提供了新的用药选择与临床诊疗方案。

Description

一种药物制剂及在制备治疗心肌缺血与胃炎药物中的应用

技术领域

本发明涉及化学药物与临床诊疗技术领域，特别涉及一种溴丙胺太林药物及其制药新用途。

背景技术

心肌缺血是多种心脏疾患的初始阶段，临床上冠心病主要表现为心绞痛、心肌梗死等心肌缺血性症状。近年来，随着现代医学分子生物学的广泛应用，现代医学对缺血性心脏病的病理生理过程，亦有了更深层次的认识。对抗心肌缺血机制的研究角度主要有：抑制细胞凋亡、清除自由基、抑制钙超载、促进血管新生、抑制炎症损伤等。

1、抑制细胞凋亡

细胞凋亡又称细胞程序性死亡，持续缺血的心肌和缺血后再灌注的心肌均有心肌细胞凋亡发生，近年大量实验证实，许多具有抗心肌缺血作用的中药单体和药物复方均具有抗心肌细胞凋亡的作用。

2、清除自由基

氧自由基是心肌缺血损伤时的主要因素，正常状况下，氧自由基是生理上必需的物质，如合成ATP和前列腺素、中性粒白细胞杀灭细菌、酸性粒细胞杀灭寄生虫等过程，都必需有氧自由基。通常氧自由基在体内的生成与清除保持着动态平衡，而且氧自由基在体内存在时间甚短（半衰期仅万分之几秒）。氧自由基的化学性极强，反应剧烈，过量产生对机体造成极大危害，己知许多疾病都与氧自由基量过多有关系。病理状态下产生的自由基会破坏细胞膜上的不饱和脂肪酸，引起脂质过氧化反应，产生脂质过氧化物，再经过过氧化物酶分解生成丙二醛（MDA），MDA对细胞膜有很强的破坏作用，使其流动性和通透性发生变化，同时自由基的增多导致细胞内大量酶（CK、LDH）的释放，加重心肌缺血损伤。

3、抑制钙超载

心肌缺血发生的另一重要机制是大量钙离子跨膜进入心肌细胞内引起的钙超载，造成心肌细胞损伤或凋亡。一系列研究表明，心肌缺血时，由于生物膜遭受损伤，Na⁺/Ca²⁺交换异常，高能磷酸化合物匮乏，导致胞膜和肌浆网上的钙泵（钙依赖的ATP酶）不能正常运转，以及钙离子通道异常，等引起的缺血心肌细胞内游离钙离子浓度大幅度上升，并且细胞内钙离子浓度与细胞受损程度成正相关，并造成心肌线粒体功能障碍，使ATP生成减少，也可激活磷脂酶造成细胞膜及细胞器膜受损；还可促进氧自由基生成而损害心肌。因此，减轻钙超载，维持细胞的钙稳态，可减轻心肌缺血的损伤，从而研究药物抑制钙超载已成为国内外研究热点之一。

4、促进血管新生

血管新生是指在原有血管的基础上生长形成新生血管的过程，生理状态下，机体的促血管生成因子和抗血管生成因子之间处于平衡状态，缺血性心血管疾病

可导致两者平衡的改变。同时发现血管生成因子可诱导血管生成，促进侧支循环建立。目前研究最广泛的是：血管内皮细胞生成因子（VEGF）、酸性和碱性成纤维细胞生成因子（aFGF和bFGF）。VEGF是特异性的促血管内皮细胞有丝分裂剂，具有诱导新血管生成的作用。FGF是一组对血管内皮细胞和平滑肌细胞

均具有强烈促增殖作用的细胞因子。

5、抑制炎症损伤

炎症反应在心肌缺血阶段即被激活，再灌注时显著加剧。同时炎症反应在I/R和ACS机制中也起着重要作用。与之有关的炎症反应过程包括炎症细胞的趋化、

浸润以及细胞因子的合成与分泌。

目前，所采用的心肌缺血动物模型，有药物法（垂体后叶素、异丙肾上腺素）、冠状动脉结扎法、离体心脏灌流法，所用的动物有大鼠、小鼠、犬、兔。所采用的研究方法大致可分以下几类：生物化学方法包括血清心肌酶CK、LDH，氧自由基相关指标如MDA、SOD等；细胞生物学方法如应用膜片钳技术研究药物对L-型钙通道的作用，激光扫描共聚焦显微镜技术的应用，荧光探针测定线粒体质子跨膜转运的变化，DNA电泳及凋亡细胞形态的电镜观察，线粒体质子跨膜转运的变化。分子生物学方法如NF-JB、TNF-A、ICAM-1的表达，受体信号转导的研究。

溴丙胺太林，英文名：Propantheline Bromide，别名：普鲁本辛，具有与“阿托品”相似的M受体阻断作用，但是对胃肠道M受体的选择性较高，解痉和抑制胃酸分泌的作用较强而持久。性状：本品为白色或类白色的结晶性粉末；无臭，味极苦；微有引湿性。本品在水、乙醇或氯仿中极易溶解，在乙醚中不溶。熔点：本品的熔点为157～164℃，熔融时同时分解。本品用于胃和十二指肠溃疡的辅助治疗，亦用于胃炎、胰腺炎、胆汁排泄障碍、多汗症、孕妇呕吐及遗尿。口服:每次15mg，每日3次，餐前30～60分钟服，睡前口服30mg；治疗遗尿症，睡前口服15～45mg。

发明人在医学实验研究中非常意外地发现，溴丙胺太林具有治疗心肌缺血的药效作用，在进行规范、科学、严谨的药效学实验后，得到了本发明的技术方案。

发明内容

本发明的目的是提供一种溴丙胺太林药物。

本发明的另一目的是提供溴丙胺太林药物在制备治疗心肌缺血、胃溃疡、十二指肠溃疡、胃炎、胰腺炎、肠痉挛药物中的应用。

本发明的目的是通过以下方式实现的：

一种溴丙胺太林药物在制备治疗心肌缺血药物中的应用。

所述的溴丙胺太林药物为溴丙胺太林片剂、溴丙胺太林胶囊。

所述的溴丙胺太林药物在制备治疗心肌缺血药物中的应用，该药物还可以用于在制备治疗胃溃疡药物中的应用。

所述的溴丙胺太林药物在制备治疗心肌缺血药物中的应用，该药物还可以用于在制备治疗十二指肠溃疡药物中的应用。

溴丙胺太林药物还可以用于在制备治疗胃炎药物中的应用。

溴丙胺太林药物还可以用于在制备治疗胰腺炎药物中的应用。

溴丙胺太林药物还可以用于在制备治疗肠痉挛药物中的应用。

具体实施方式：

实施例1：溴丙胺太林对麻醉犬心肌缺血的保护作用

1材料与仪器

TDZ5-4.0多管架自动平衡离心机（湖南仪器仪表总厂），LG-E&H-20动态血沉/压积测试仪（北京中勤世帝有限公司），RM-6280型多道智能生理信号采集、处理系统（成都仪器厂和日本NihonKohden公司），SC-3电动呼吸机（浙江医科大学仪器厂）。

溴丙胺太林片（江苏天士力帝益药业有限公司，国药准字H32025089）、尼群地平片（上海信谊天平药业有限公司，国药准字H31020349），戊巴比妥钠（国药集团化学试剂有限公司，WS20120401），CK、LDH试剂盒（南京建成生物工程研究所）。健康杂种犬，体质量14～16kg，由南京医科大学实验动物中心提供。

2方法

2.1造模方法

动物用体积分数为3%的戊巴比妥钠溶液（30mg·kg^-1）静脉麻醉。颈部去毛，气管插管，连接空气呼吸机进行人工呼吸；分离食管，切口，导管经幽门导入十二指肠（以备十二指肠给药）。分离右侧股静脉并插管，以备抽血、补液等；左侧第四肋间开胸，剪开心包，做心包术，于心脏左冠状动脉前降支中段预置狭窄器，造成心肌缺血模型。游离冠状动脉左前降支主干，安放电磁流量计探头，记录冠状动脉左前降支主干血流量。术后稳定30min后，开始记录采集正常信号，采集后，取右侧股静脉抽血做为缺血前血样，十二指肠给药，然后用狭窄器造成心肌缺血，再分别记录各项考察指标。给药后180min记录完毕，于右侧股静脉取血，分离血清冷冻，备用。

2.2分组及给药

健康成年杂种犬50只，雌雄兼用，随机分成正常对照组（蒸馏水）；尼群地平阳性组（尼群地平0.02g·kg^-1）；溴丙胺太林小剂量组（0.01g·kg^-1）、溴丙胺太林中剂量组（0.02g·kg^-1）、溴丙胺太林大剂量组（0.04g·kg^-1）。每组10只动物。

2.3指标检测

于给药前、给药后30、60、90、120、150、180min记录冠脉血流量的变化，并检测缺血前后血清中LDH和CK活力。

2.4统计学处理

将各项指标观测结果采用SPSS11.0进行统计学分析。观察各时间点给药前后的对比，各组间对比，减小个体差异带来的影响。所有数据均以±s表示，以t检验法进行统计学处理。

3结果

3.1对犬心肌缺血后冠脉血流量的影响

在缺血后，模型组的冠脉血流量与缺血即刻对比没有明显变化；而随着缺血时间的延长，阳性对照组、溴丙胺太林高、中、低剂量组的冠脉血流量逐渐升高，且在缺血后60min时达到峰值，且溴丙胺太林的高、中剂量组改善冠脉血流量的作用略高于阳性对照药。与模型组对比具有显著性差异（P＜0.05），实验结果见表1-1和表1-2。

表1-1溴丙胺太林对心肌缺血犬冠脉血流量的影响（±s，n=10）

表1-2 溴丙胺太林对心肌缺血犬冠脉血流量的影响（±s， n =10）

注：与给药前比较*P＜0.05；与模型组比较，#P＜0.05

3.2对心肌缺血犬生化指标的影响

结扎成年犬冠状动脉形成急性缺血后，血清中的CK、LDH的释放明显增高。给药后，阳性对照组和溴丙胺太林的各剂量组可明显抑制CK、LDH的升高，溴丙胺太林中、高剂量组与模型组对比大部分具有显著性差异（P＜0.05）；说明溴丙胺太林具有较好的心肌保护作用，实验结果见表2。

表2溴丙胺太林对心肌缺血犬血清生化指标含量的影响（±s，n=10）

注：与给药前比较，*P＜0.05；与模型组比较，#P＜0.01；##P＜0.05。

4结论

本实验中，采用麻醉犬心肌缺血模型，通过检测冠脉血流量和缺血前后的血清中LDH和CK的含量变化，综合考察溴丙胺太林抗心肌缺血的作用机制。缺血后，冠脉血流量明显降低，且模型组在180min内没有明显变化，给药组可以明显增加冠脉血流量，60min的结果显示，给药组效果明显，与阳性对照药对比作用效果相当，说明本药物可以对心肌缺血进行有效的保护。冠脉结扎后血清中LDH升高，这是由于心肌细胞膜损伤，LDH从胞浆中不断漏出所致。本实验给药后血清LDH活性明显降低，表明溴丙胺太林对心肌细胞膜具有保护作用，减少LDH的漏出；肌酸激酶广泛存在于心脏、肌肉以及脑等组织的细胞浆和线粒体中，与细胞内能量转运、肌肉收缩、ATP再生均具有重要关系，它可逆地催化肌酸与ATP之间的转磷酰基反应，达到改善缺血造成的损伤，本研究造模前、后，CK值会显著增加，阳性对照组和溴丙胺太林低、中、高剂量组均对CK值具有一定的改善，且溴丙胺太林中、高剂量组疗效明显优于阳性对照组。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (2)

1.一种溴丙胺太林药物在制备治疗心肌缺血药物中的应用。

2.根据权利要求1所述的溴丙胺太林药物在制备治疗心肌缺血药物中的应用，其特征在于溴丙胺太林药物为溴丙胺太林片剂、溴丙胺太林胶囊。