CN112691092A - 一种治疗缺血性心脏病的药物组合物及其制剂与应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种治疗缺血性心脏病的药物组合物及其制剂与应用。所述的治疗缺血性心脏病的药物组合物是由虾青素和辅酶Q10组成。制剂为所述的治疗缺血性心脏病的药物组合物的制剂是在所述的治疗缺血性心脏病的药物组合物中加入药学上可接受的辅料制备成片剂、口服液、胶囊剂、颗粒剂、粉剂、丸剂或注射剂。应用为所述的治疗缺血性心脏病的药物组合物在制备预防/治疗缺血性心脏病药物中的应用。本发明所述的虾青素和辅酶Q10组合物对缺血性心脏病的治疗具有明显效果。

Description

一种治疗缺血性心脏病的药物组合物及其制剂与应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种治疗缺血性心脏病的药物组合物及其制剂与应用。
背景技术
缺血性心脏病包括粥样硬化病变引致的冠状动脉梗阻或狭窄。心肌缺血引致的左心室室壁瘤，心肌栓塞后心室间隔缺损和乳头肌缺血引起的二尖瓣关闭不全，是中老年常见多发的后天性心脏病程。近年来，缺血性心脏病（Ischemic heart disease, IDH）的患病率及死亡率仍处于持续上升阶段，据世卫组织（WHO）发布《2019全球健康预测》报告，缺血性心脏病仍为人类健康“头号杀手” ，而我国心血管病患病率持续上升，推算心血管病患人数达2.9亿，是发病率和死亡率最高的国家，给医疗保健系统带来极大的挑战。探索防治心肌缺血／再灌注损伤，保护受损心脏功能己成为重要的研究方向。
发明内容
本发明的第一目的在于提供一种治疗缺血性心脏病的药物组合物；第二目的在于提供所述的治疗缺血性心脏病的药物组合物的制剂；第三目的在于提供所述的治疗缺血性心脏病的药物组合物的应用。
本发明的第一目的是这样实现的，所述的治疗缺血性心脏病的药物组合物是由虾青素和辅酶Q10组成。
本发明的第二目的是这样实现的，所述的治疗缺血性心脏病的药物组合物的制剂是在所述的ASBDV组合物中加入辅料制备成片剂、口服液、胶囊剂、颗粒剂、粉剂、丸剂或注射剂。
本发明的第三目的是这样实现的，所述的治疗缺血性心脏病的药物组合物在制备预防/治疗缺血性心脏病药物中的应用。
辅酶 Q10（Coenzyme Q10，C59H90O4）是一种天然的醌类化合物，别名泛醌。主要分布于动物的内脏，植物的籽和叶，以及酵母菌中。辅酶Q10(泛醌)是一种线粒体辅酶，对ATP的产生至关重要。作为细胞能量过程的核心，它在高能量需求的细胞中发挥重要作用，如心脏细胞，这些细胞对由心脏疾病产生的辅酶q10缺乏极其敏感。因此，CoQ10通过改善细胞生物能学，在预防和治疗心脏疾病方面具有潜在作用。它可以抑制LDL氧化，从而抑制动脉粥样硬化的进展，降低促炎细胞因子，降低血液粘度，对心力衰竭和冠状动脉疾病患者有帮助。对冠脉重建缺血再灌注损伤也有改善作用。
虾青素(Astaxanthin, AST)是海洋生物中主要的类胡萝卜素，在生物界中主要存在于虾、蟹、鱼、藻类。以往的研究表明，AST具有多种有益的生理作用，包括抗氧化、抗炎和抗凋亡功能。此外，AST也可减少心肌梗死面积，改善心肌线粒体膜电位和收缩指数，对脓毒症引起的心功能障碍有保护作用，本发明首次确认了虾青素及辅酶 Q10组合药物在心肌缺血性损伤的制备应用。
附图说明
图1为四组大鼠血清LDH 和CK-MB 含量比较示意图；
图2为四组大鼠心肌梗死面积比较示意图；
图3为四组大鼠心肌细胞凋亡比较示意图；
图4为四组大鼠血清IL-6、SOD、MDA 含量比较示意图；
图5为四组大鼠心肌组织Bcl-2/Bax 比值比较示意图。
具体实施方式
下面结合实施例和附图对本发明作进一步的说明，但不以任何方式对本发明加以限制，基于本发明教导所作的任何变换或替换，均属于本发明的保护范围。
本发明所述的治疗缺血性心脏病的药物组合物是由虾青素和辅酶Q10组成。
所述的虾青素和辅酶Q10的质量配比为1：（2~5）。
所述的虾青素和辅酶Q10的质量配比为1:3。
本发明所述的治疗缺血性心脏病的药物组合物的制剂为所述的治疗缺血性心脏病的药物组合物的制剂是在所述的治疗缺血性心脏病的药物组合物中加入药学上可接受的辅料制备成片剂、口服液、胶囊剂、颗粒剂、粉剂、丸剂或注射剂。
本发明所述的治疗缺血性心脏病的药物组合物的应用为所述的治疗缺血性心脏病的药物组合物在制备预防/治疗缺血性心脏病药物中的应用。
所述的治疗缺血性心脏病的药物组合物在制备防治心肌缺血/再灌注损伤保护受损心脏功能药物中的应用。
下面以具体实施案例对本发明做进一步说明：
实施例1
按质量比为1:2的比例称量水溶性虾青素和水溶性辅酶Q10，然后混匀得到目标物治疗缺血性心脏病的药物组合物。
实施例2
按质量比为1: 3的比例称量虾青素和水溶性辅酶Q10，然后混匀得到目标物治疗缺血性心脏病的药物组合物。
实施例3
按质量比为1: 4的比例称量水溶性虾青素和水溶性辅酶Q10，然后混匀得到目标物治疗缺血性心脏病的药物组合物。
实施例4
按质量比为1: 5的比例称量水溶性虾青素和水溶性辅酶Q10，然后混匀得到目标物治疗缺血性心脏病的药物组合物。
实施例5
以实施例2制备得到的治疗缺血性心脏病的药物组合物中加入药学上可接受的辅料制备成片剂。
实施例6
以实施例1制备得到的治疗缺血性心脏病的药物组合物中加入药学上可接受的辅料制备成口服液。
实施例7
以实施例4制备得到的治疗缺血性心脏病的药物组合物中加入药学上可接受的辅料制备成胶囊剂。
实施例8
以实施例2制备得到的治疗缺血性心脏病的药物组合物中加入药学上可接受的辅料制备成颗粒剂。
实施例9
以实施例3制备得到的治疗缺血性心脏病的药物组合物中加入药学上可接受的辅料制备成粉剂。
实施例10
以实施例2制备得到的治疗缺血性心脏病的药物组合物中加入药学上可接受的辅料制备成丸剂。
实施例11
以实施例3制备得到的治疗缺血性心脏病的药物组合物中加入药学上可接受的辅料制备成注射剂。
实施例12
以实施例4制备得到的治疗缺血性心脏病的药物组合物中加入药学上可接受的辅料制备成胶囊剂。
实施例13
以实施例1制备得到的治疗缺血性心脏病的药物组合物中加入药学上可接受的辅料制备成散剂。
实施例14
以实施例2制备得到的治疗缺血性心脏病的药物组合物进行试验，具体如下：
一、实验动物
实验动物购自昆明医科大学实验动物学部，均为健康雄性成年雄性大鼠，体重250-300g，普食喂养。动物实验程序经昆明科大学大学实验动物学部伦理委员会审批。
二、实验方法
2.1 SD大鼠心肌缺血／再灌注损伤模型建立及分组
心肌缺血/再灌注损伤（ＭI/RI）动物模型建立
1.用浓度为10％水合氯醛0.3mg/100g腹腔注射麻醉大鼠。
2.将大鼠固定于操作台上，分别将针刺电极插入动物的右上肢及双下肢，记录肢体导联心电图。
3.将冷光源放置于大鼠颈部皮肤处，提起舌尖，用小棉签擦拭口腔分泌物，经口将20 GA静脉留置针置入气管，固定。调整呼吸及参数，潮气量1.5-2mL，呼吸频率90-100次/分，连接呼吸机管路，观察大鼠呼吸频率是否与呼吸机一致。
4.胸前区皮肤脱毛，剪开左侧胸壁皮肤，沿肌肉纹理钝性分离至可见肋骨，用剪刀在3、4肋间剪开约0.5cm小口，用镊子撑开，暴露心脏，拉钩固定胸壁，撕开心包膜，确认冠状动脉左前降支位置，使用3/8圆2.5x8针，5-0丝线穿过前降支，打活结结扎血管，可见心电图导联ST段抬高，结扎部位心肌逐渐苍白，内层肋骨肌肉缝合，挤压胸廓，缝合皮肤，并将活结线头留在胸壁外侧。
5.缺血35 min后，打开结扎线头，心肌血流恢复，即可完成再灌注。
6.心电图持续记录至再灌注后10 min。随后拔除气管插管，擦拭口腔中分泌物，消毒伤口，注射抗生素，将动物放置于恒温加热垫上，待其苏醒。
2.2 实验分组
将32只大鼠随机分为４组，每组8 只，分别为：( 1) 假手术组（Sham group）; (2)MI /ＲI 组（MI/RI group）; (3) 辅酶Q10组( CO10 group，150-200 mg /kg) ; (4) 实施例2制备得到的治疗缺血性心脏病的药物组合物药物组（ASCO10 group，200- 300mg/kg)。手术前均正常饲养，辅酶Q10组和实施例2制备得到的治疗缺血性心脏病的药物组合物药物组的16 只大鼠除正常饲养外，通过灌胃方式给予对应剂量的辅酶Q10 和实施例2制备得到的治疗缺血性心脏病的药物组合物药物，1次/天，连续14天。大鼠手术前1天晚上开始禁食不禁饮，麻醉后固定大鼠，进行气管插管，连接呼吸机，监测心电图。在大鼠胸骨左缘3、4 肋间钝性分离组织，开胸后充分显露心脏，剔除心包，找到左冠状动脉前降支。假手术组仅需要用5－0 无损伤缝合线做穿线处理; MI /ＲI 组、低剂量组和高剂量组用5－0无损伤缝合在左冠状动脉前降支结扎，使心电图ST-T 抬高，放松后ST-T 回落50%标志造模成功。MI/ＲI 组、辅酶Q10组和实施例2制备得到的治疗缺血性心脏病的药物组合物药物组均结扎30 min，再灌注60 min。
2.3酶联免疫吸附测定
术后立即在各组大鼠右心房取血，静止，离心，吸取上层血清，分别标记并存放在－80℃冰箱中。待所有血清备好后，依照试剂盒说明书检测各组大鼠血清中SOD、MDA、LDH、CK-MB、IL-6 的含量。
2.4 NBT 染色
取血后每组随机选取3只大鼠，将心脏取下后去除心房及右心室，放入－20℃ 冰箱速冻1h，待组织稍硬后取出，将心室切成等厚的5 片，放入预配置的0．1%NBT 中，37℃ 恒温水浴染色。正常心肌是NBT 着色部分，显示成暗紫色;NBT 着色部分是梗死心肌，显示成红色或苍白色。以此辨别梗死区与非梗死区心肌。心肌梗死面积百分比= 梗死心肌面积/心肌总面积×100%。
2.5 TUNEL
染色每组取5 只大鼠，取部分心肌组织，置于4%多聚甲醛液，制作成石蜡切片。TUNEL 染色时，2次脱蜡、浸泡复水、磷酸缓冲盐溶液(PBS)漂洗、孵育，DAB 避光显色，苏木素复染，在生物显微镜下拍照。在每张切片中随机选取10 个视野，计数。心肌细胞凋亡率=凋亡细胞个数/所有细胞个数×100%。
2.6 蛋白表达的检测
每组取5只大鼠，取部分心肌组织提取核蛋白。通过BCA试剂盒来检测蛋白浓度，制作蛋白样品。电泳、转膜、BSA 封闭、洗膜。切割后分别和制备的Bcl-2 (1∶2000) 、Bax(1∶1000)和β-actin(1∶5000) 一抗充分混匀，孵育过夜。洗膜，杂交，再次洗膜。加入ECL显色后，检测电泳条带。Bcl-2/Bax比值的变化是细胞凋亡水平的标志。
2.7统计学处理
采用SPSS21.0软件进行统计分析。计量资料采用均数±标准差(
Figure 101681DEST_PATH_IMAGE001
±s) 表示，两组间比较采用单因素方差分析。P＜0.05有统计学意义。
三、结果
3.1 四组大鼠血清LDH 和CK-MB 含量比较与假手术组相比，MI /ＲI 组大鼠血清中LDH和CK-MB含量显著增加( P＜0．05); 与MI/ＲI 组相比，CO10组和实施例2制备得到的治疗缺血性心脏病的药物组合物ASCO10组合药物组大鼠血清中LDH 和CK-MB含量显著降低( P＜0．05; 表1) 。
表1四组大鼠血清LDH 和CK-MB 含量比较
Table1Comparison of serum LDH and CK-MB between four groups
(n = 8，U/L，
Figure RE-51473DEST_PATH_IMAGE001
±s)
Figure RE-915524DEST_PATH_IMAGE002
3.2 四组大鼠心肌梗死面积比较
假手术组均染成暗紫色，没有发生心肌梗死。与假手术组相比，MI/RI 组大鼠心肌梗死面积百分比显著增加( 38%和0. 0%，P＜0. 05) ; 与MI/RI 组相比，CO10组和实施例2制备得到的治疗缺血性心脏病的药物组合物ASCO10组大鼠心肌梗死面积百分比显著降低至( 25.1%和17.1P＜0. 05; 图2) 。
3.3 四组大鼠心肌细胞凋亡比较
与假手术组相比，MI/RI组大鼠心肌细胞凋亡率显著增加(48.7%和6.8%，P＜0．05); 与MI/RI组相比，CO10组和实施例2制备得到的治疗缺血性心脏病的药物组合物ASCO10组大鼠心肌细胞凋亡率显著降低28. 6%和19.7%，P＜0.05; 图3)。
3.4 四组大鼠血清IL-6、SOD、MDA 含量比较
与假手术组比较，MI/RI组血清中IL-6 和MAD含量显著增加( P＜0. 05) ，而SOD显著减少( P＜0. 05) ;与MI/RI 组比较，CO10组和实施例2制备得到的治疗缺血性心脏病的药物组合物ASCO10组大鼠血清中IL-6 和MAD 含量显著降低( P＜0.05) ，而SOD 显著增加( P＜0. 05; 图4) 。
3.5四组大鼠心肌组织Bcl-2/Bax 比值比较
与假手术组比较，MI/RI 组大鼠的Bcl-2/Bax 比值显著下降至(0.2，P＜0.05);与MI/RI 组比较，CO10组和实施例2制备得到的治疗缺血性心脏病的药物组合物ASCO10组大鼠的Bcl-2/Bax 比值显著上升(1 和1.41，P＜0. 05; 图5) 。
四、结论
本辅酶中采用结扎冠状动脉前降支的方法建立了大鼠MI /ＲI 模型，结果表明，与假手术组相比，MI/RI组心肌梗死面积百分比、心肌细胞凋亡率、血清中CK-MB、LDH、MDA和IL-6 含量均显著增加，而SOD 和Bcl-2/Bax 比值显著减少。可以看出，缺血细胞的线粒体膜稳定性及氧自由基清除能力下降，心肌存在炎症反应、氧化应激反应和细胞凋亡。本发明结果表明，经过辅酶Q10（CO10）和实施例2制备得到的治疗缺血性心脏病的药物组合物（ASCO10）预处理的大鼠发生心肌缺血再灌注损伤（MI/RI）时，心肌梗死面积百分比、心肌细胞凋亡率、血清中CK-MB、LDH、MDA 和IL-6 含量均显著降低，而SOD 和Bcl-2/Bax 比值显著增加，提示实施例2制备得到的治疗缺血性心脏病的药物组合物（ASCO10）对心肌缺血再灌注损伤（MI/RI）具有较好的保护作用，优于辅酶Q10单独用药。
综上所述，实施例2制备得到的治疗缺血性心脏病的药物组合物（ASCO10）可促进活性氧自由基清除，维持线粒体膜稳定，下调氧化应激反应水平，抑制线粒体途径的细胞凋亡，降低炎性反应。
实施例15
分别以实施例1、实施例3和实施例4制备得到的治疗缺血性心脏病的药物组合物进行试验，方法同实施例14，结果均表明，本发明所述的治疗缺血性心脏病的药物组合物可促进活性氧自由基清除，维持线粒体膜稳定，下调氧化应激反应水平，抑制线粒体途径的细胞凋亡，降低炎性反应。

Claims (6)

1.一种治疗缺血性心脏病的药物组合物，其特征在于，所述的治疗缺血性心脏病的药物组合物是由虾青素和辅酶Q10组成。
2.根据权利要求1所述的治疗缺血性心脏病的药物组合物，其特征在于，所述的虾青素和辅酶Q10的质量配比为1：（2~5）。
3.根据权利要求1所述的治疗缺血性心脏病的药物组合物，其特征在于，所述的虾青素和辅酶Q10的质量配比为1:3。
4.一种权利要求1~3任一所述的治疗缺血性心脏病的药物组合物的制剂，其特征在于，所述的治疗缺血性心脏病的药物组合物的制剂是在所述的治疗缺血性心脏病的药物组合物中加入药学上可接受的辅料制备成片剂、口服液、胶囊剂、颗粒剂、粉剂、丸剂或注射剂。
5.一种权利要求1~3任一所述的治疗缺血性心脏病的药物组合物的应用，其特征在于，所述的治疗缺血性心脏病的药物组合物在制备预防/治疗缺血性心脏病药物中的应用。
6.根据权利要求5所述的治疗缺血性心脏病的药物组合物的应用，其特征在于，所述的治疗缺血性心脏病的药物组合物在制备防治心肌缺血/再灌注损伤保护受损心脏功能药物中的应用。
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