CN110051664A - 一种银杏内酯组合物在制备用于急性冠状动脉综合征的药物中的应用 - Google Patents

Abstract

本发明提供了银杏内酯组合物在制备治疗或预防急性冠状动脉综合征药物中的应用。所述银杏内酯组合物包括银杏内酯A、B、K，其特征在于，以重量比计，银杏内酯A：银杏内酯B：银杏内酯K比例为(20～40):(50～75):(0.2～5)。本发明建立的血小板体外聚集模型，在给药银杏内酯组合物后，发现血小板聚集被显著抑制；本发明建立的原代心肌细胞糖氧剥夺模型，在给予银杏内酯组合物后，发现原代心肌细胞活力显著提高；本发明建立的大鼠冠状动脉结扎模型，在给予银杏内酯组合物治疗或预防后，发现模型动物的心脏组织病理学、心肌梗死面积、血清中CK‑MB和cTn等指标被不同程度地改善。综上所述，本发明所述的组合物对急性冠状动脉综合征具有显著的治疗或预防作用。

Description

一种银杏内酯组合物在制备用于急性冠状动脉综合征的药物 中的应用

技术领域

本发明涉及医药技术领域，特别是涉及银杏内酯组合物在制备用于急性冠状动脉综合征的药物中的应用。

背景技术

急性冠状动脉综合征(ACS)是指冠状动脉内不稳定的粥样板块破裂或糜烂引起血栓，进而导致心脏急性缺血综合征。由于不同类型的ACS的治疗策略存在一定差异，根据患者发病时的心电图ST段是否抬高，可将ACS分为急性ST段抬高性心肌梗死和非ST段抬高性急性冠状动脉综合征。其中，根据心肌损伤血清生物标志物肌酸激酶同工酶(CK-MB)或心肌肌钙蛋白(Cardiactroponin，cTn)测定结果，非ST段抬高性急性冠状动脉综合征分为非ST段抬高性心肌梗死和不稳定型心绞痛。根据《中国心血管病报告2014》显示，我国ACS的发病率逐年增加，全国有心肌梗死患者250万；心血管病死亡占城乡居民总死亡原因的首位，2013年农村地区急性梗死病死率为66.62/10万，城市地区为51.45/10万。临床上，针对急性冠状动脉综合征，主要的治疗手段为溶栓和经皮冠状动脉介入治疗(PCI)，但溶栓和PCI均有严格的适应症和禁忌症，需仔细衡量风险获益比。

银杏(Ginkgo biloba L.)，又名白果树、公孙树、飞蛾叶、鸭脚子等，为银杏科银杏属落叶乔木，属于古老的孑遗稀有植物，有“活化石”、“植物界大熊猫”的美称。

银杏内酯是银杏叶中主要的活性成分之一，是一类罕见的天然化合物，迄今尚未发现存在于其他植物中，银杏内酯类化合物具有抗氧化、保护中枢神经等药理作用，但目前尚未见有关银杏内酯成分及其组合物等在治疗急性冠状动脉综合征的报道。

发明内容

本发明应用血小板聚集模型、原代心肌细胞氧糖剥夺模型和大鼠冠状动脉结扎模型评价银杏内酯组合物防治急性冠状动脉综合征作用，旨在提供一种多成分协同防治急性冠状动脉综合征的银杏内酯组合物。

由此，本发明提出了一种银杏内酯组合物在制备用于治疗或预防急性冠状动脉综合征药物的应用。所述用于，可以是包括预防或治疗在内的一切有益于改善患者急性冠状动脉综合征的方式。其具体包括能够抑制血小板聚集，抑制血栓形成、保护缺血心肌细胞、改善其病理状况、减少心肌梗死面积或降低急性冠状动脉综合征相关的血清学指标等等。

进一步地，所述银杏内酯组合物包括银杏内酯A、B、K，以重量比计，银杏内酯A：银杏内酯B：银杏内酯K比例为(20～40):(50～75):(0.2～5)。进一步地，银杏内酯A：银杏内酯B：银杏内酯K比例为(20～35):(50～70):(0.5～4)。更进一步地，银杏内酯A：银杏内酯B：银杏内酯K比例为(20～30):(50～65):(0.8～4)。

优选地，以重量比计，银杏内酯A：银杏内酯B：银杏内酯K比例为20:50:5。

优选地，以重量比计，银杏内酯A：银杏内酯B：银杏内酯K比例为30:75:0.2。

进一步地，所述用于治疗急性冠状动脉综合征的药物还包括药学上可接受的辅料。

具体地，所述用于治疗急性冠状动脉综合征的药物可以使用各种药学上可接受的辅料制备成口服制剂或非口服制剂，比如注射给药剂型、吸入给药剂型或外用给药制剂等。且该药物可用于相关疾病的单一用药或联合用药治疗。

进一步地，银杏内酯组合物可以制备成片剂、胶囊剂、粉针剂、注射剂、栓剂、透皮制剂等等。

本发明采用血小板体外聚集模型、原代心肌细胞糖氧剥夺模型和大鼠冠状动脉结扎等模型，模拟急性冠状动脉综合征的各个关键病理环节，治疗和预防给予银杏内酯组合物注射和口服剂干预后，发现银杏内酯组合物能够显著抑制血小板聚集、抑制血栓形成、保护缺血导致的心肌细胞损伤、降低大鼠心肌梗死面积、降低大鼠血清中CK-MB和cTn水平，同时大鼠心脏组织的病变也显著改善。总之，银杏内酯组合物具有治疗和预防急性冠状动脉综合征的作用。

具体实施方式

以下通过具体实施方式对本发明进行更加详细的说明，以便能够更好地理解本发明的方案及其各个方面的优点。然而，以下描述的具体实施方式的内容仅是说明的目的，而不是对本发明的限制。

需要注意的是，如未注明具体条件者，均按照常规条件或制造商建议的条件进行，所用原料药或辅料，以及所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。除非另外说明，否则所有的百分数、比率、比例或份数按重量计。

除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用与本发明。

实施例1银杏内酯组合物注射给药剂型的配制

1.银杏内酯组合物的配制

原料银杏内酯A(GA)、银杏内酯B(GB)、银杏内酯K(GK)以及银杏内酯组合物1-4由江苏康缘药业股份有限公司自制，具体如下；

表1银杏内酯组合物及剂量设计

2.组合物溶液的配制

将银杏内酯按表1比例组合用生理盐水配成0.131、0.262和0.524mg/mL。

实施例2银杏内酯组合物口服给药剂型的配制

1.组合物片剂的制备

将银杏内酯组合物按表1比例称量后，加入淀粉、乳糖、20％的明胶溶液、干淀粉和蒸馏水，混合干燥后加入润滑剂，压片，包衣，即得银杏内酯组合物的片剂。

2.组合物颗粒剂的制备

将银杏内酯组合物按表1比例称量后，加入淀粉、5％的明胶溶液和蒸馏水，压成薄片，粉碎成小颗粒，即得药物组合物的颗粒剂。

实施例3银杏内酯组合物吸入给药剂型的配制

组合物喷雾剂的制备：按表1银杏内酯组合物比例，称取组合物4g，加入10mL的乙醇中搅拌至溶解，再加入50mL聚乙二醇，搅匀得到组合物溶液备用；配制含有0.01％苯扎溴铵的水溶液，将配制的银杏内酯组合物溶液缓慢加入到水溶液中，边加边搅拌，得到一外观澄明的溶液，灌装于适当的容器中，即得。

实施例4银杏内酯组合物对PAF诱导的血小板聚集的抑制作用1.动物

雄性家兔2只，体重2.0～3.0kg，购于南京市青龙山动物养殖场，许可证号SCXK(苏)2012-0008。

2.实验药品及试剂

银杏内酯组合物1～4，按照实施例1所述比例配制。枸橼酸钠、二甲基亚砜(DMSO)、乙二醇二乙醚二胺四乙酸(EGTA)、聚乙二醇辛基苯基醚X-100(Triton X-100)和多聚甲醛购于南京化学试剂公司；盐酸利多卡因购于上海朝晖药业；血小板活化因子(PAF)购自Sigma公司，用生理盐水配成10mg/L母液。

3.仪器

LG-PABER-I型血小板聚集凝血因子分析仪，购自北京世帝科学仪器公司；80-2型台式低速离心机，购自上海医疗器械(集团)有限公司手术器械厂；Sartorius分析天平，购自北京多利斯天平有限公司。

4.实验方法

4.1富血小板血浆采集

取家兔2只，腹腔注射利多卡因麻醉，手术分离颈总动脉取血，用3.8％枸橼酸钠溶液以1:9抗凝，800r/min离心10min，取上清作为富血小板血浆(platelet-richplasma，PRP)，剩余部分再以3000r/min离心10min，取上清作为贫血小板血浆(platelet-poorplasma，PPP)。

4.2富血小板血浆处理

采用用PPP调节PRP的血小板浓度至400×10⁹个/L，通过比浊法进行血小板聚集实验。在检测管中加入260μL PRP和各组受试药物30μL(4组银杏内酯组合物设置浓度梯度0.04、0.4和4mg/L，溶于1.5μL DMSO，另加27.5μL生理盐水统一至30μL)，室温孵育5min，加入10μL PAF(终浓度为7mg/L)质量作为诱导剂，观察记录5min内最大聚集率。以等量生理盐水作为空白对照，同时用含1.5μL DMSO的等量生理盐水作溶剂对照，计算各受试化合物不同浓度下的抑制率，并通过作抑制率-浓度标准曲线计算IC50。抑制率＝100％×(对照组5min内最大聚集率-待测样品组5min内最大聚集率)/(对照组5min内最大聚集率)。

5.结果与结论

本实施例复制血小板体外聚集模型，模拟体外血栓形成导致急性冠状动脉综合征发病过程，考察银杏内酯组合对血栓形成的抑制作用。如表3所示，在血小板聚集体外实验中，生理盐水组和溶剂对照组最大聚集率分别为65.24±4.21％和63.58±3.53％，各银杏内酯组合物对PAF诱导的血小板聚集均显著的抑制作用，并且呈量效关系，IC50如表2所示，其中以组合1的抑制活性最强，IC50为0.23±0.06mg/L。结果表明，本发明所述银杏内酯组合物对血栓形成具有抑制作用。

表2银杏内酯组合物对PAF诱导血小板聚集的拮抗活性(n＝3)

实施例5银杏内酯组合物对缺糖缺氧心肌细胞的保护作用

1.动物

1-3日龄SPF级SD新生大鼠，购于南京市青龙山动物养殖场，许可证号SCXK(苏)2012-0008。

2.实验药品及试剂

银杏内酯组合物1～4，按照实施例1比例配制。高糖Dulbecco's modified eaglemedium培养基(DMEM)、胎牛血清(fetal bovine serum，FBS)和胰蛋白酶购自Hyclone公司；N-乙酰-L-半胱氨酸(N-Acetyl-cysteine，NAC)购自Sigma公司；MTS细胞增殖定量检测试剂盒，购自普洛麦格(北京)生物技术有限公司；乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase，LDH)活性测定试剂盒，购自南京建成生物工程研究。无糖平衡盐溶液(D-Hank液)：1.3mmol/LCaC1₂、5mmol/L KCl、0.3mmol/L KH₂PO₄、0.5mmol/L MgC1₂、0.4mmol/L MgSO₄、69mmol/LNaCl、4mmol/L NaHCO₃、0.3mmol/L Na₂HPO₄，调节pH至7.2～7.4，0.22μm滤膜过滤除菌。

3.仪器

3111型二氧化碳培养箱，购自Thermo Fisher Scientific公司；Sartorius分析天平，购自北京多利斯天平有限公司；Enspire型酶标仪，购自美国Perkin Elmer公司。

4.实验方法

4.1原代心肌细胞提取制备

取出生1～3d的SD大鼠，无菌条件下取心脏，将心室剪成约1mm×1mm×1mm的组织块，加入2mL0.125％胰蛋白酶37℃水浴锅中振荡消化，第1次消化8min后，弃去悬液；再重复消化3次，每次消化时间依次为7、6和6min；收集后3次消化的细胞悬液于离心管中，加适量含10％FBS的DMEM培养液终止消化。将最终收集的细胞悬液离心后弃上清，以含10％FBS的DMEM培养液配制细胞悬液，接种于培养皿中，置于37℃含5％CO₂的培养箱中孵育1h后吸出上清，再次吹打混匀，加至6孔培养板中(2mL/孔)，置于37℃含5％CO₂的培养箱中继续培养，每隔48h换液，3d后用于实验。

4.2分组及造模

调节原代细胞密度至1×10⁵/mL，按200μL/孔接种于96孔板孵育24h，随机数字表法分为7组(n＝12)：正常组(control)、模型组(OGD/R)、阳性药组(NAC终浓度160mg/L)和4个银杏内酯组合物组(YXNZ1～4，设置0.4、4和40mg/L三个浓度的溶液)。细胞加入各种药物后，除正常组外均进行缺糖缺氧(OGD/R)造模，具体造模方法如下：以D-Hank液置换培养基，将96孔板置于缺氧小室中，使用95％N₂-5％CO₂替换密闭罐中气体，以5 L/min流量持续通气15min，37℃孵育2h后，将D-Hank液弃去，加入含10％FBS DMEM培养基，置于37℃含5％CO₂的培养箱中继续培养3h。

继续培养48h后，分别采用MTS试剂盒和LDH试剂盒测定细胞活力和LDH活性，细胞活力和LDH活性分别参照试剂盒说明书所述方法计算。

4.3数据处理

实验结果以表示，所有数据用SPSS17.0软件进行分析。采用方差分析统计，符合正态分布采用完全随机设计资料的两均数比较，其中方差齐性者采用LSD法检验，方差不齐者Dunnet’s法检验。不符合正态分布数据则采用非正态性的两均数比较，P<0.05为差异有统计学意义。

5.结果与结论

5.1银杏内酯组合物对缺糖缺氧原代心肌细胞的保护作用

本实施了复制原代心肌细胞糖氧剥夺模型，模型急性冠状动脉综合征发病导致的心肌细胞损伤情况，考察银杏内酯组合对心肌细胞的保护作用。如表3所示，原代心肌细胞经糖氧剥夺处理，细胞存活率显著降低，仅为正常组细胞存活率的52.4％，不同银杏内酯组合物具有与阳性药NAC类似的心肌细胞保护作用，且呈显著的量效关系，其中以组合1(YXNZ-1)的药效最佳。结果表明，本发明所述银杏内酯组合物对急性冠状动脉综合征导致的心肌损伤具有保护作用。

表3银杏内酯组合物对缺糖缺氧原代心肌细胞的保护活性(n＝6)

注：与模型组相比，*P<0.05

5.2银杏内酯组合物对缺糖缺氧原代心肌细胞LDH渗漏的保护作用

上述实施例表明，与其他组合相比，YXNZ-1对原代心肌细胞的保护作用最为明显，故进一步考察其对缺糖缺氧原代心肌细胞LDH渗漏的保护作用。乳酸脱氢酶是细胞糖酵解过程中的关键酶类，当细胞发生损伤时会从胞内渗出至胞外，LDH渗漏情况可表征细胞受损情况。如表4所示，原代心肌细胞经糖氧剥夺处理，LDH渗漏情况明显加剧，与为正常组细胞提高约6倍，银杏内酯组合物1具有与阳性药NAC类似的作用，显著降低LDH渗漏，且呈明显的量效关系。结果表明，本发明所述银杏内酯组合物能够抑制急性冠状动脉综合征导致的心肌细胞LDH渗漏，保护心肌细胞。

表4银杏内酯组合物对缺糖缺氧原代心肌细胞LDH渗漏的保护活性(n＝6)

注：与模型组相比，*P<0.05

实施例6银杏内酯组合物注射给药对心肌缺血再灌注损伤的保护作用

1.动物

SPF级SD雄性大鼠，购于南京市青龙山动物养殖场，许可证号SCXK(苏)2012-0008。

2.实验药品及试剂

氯化硝基四氮唑蓝(Nitrotetrazolium Blue chloride，NBT，批号：XE2607)，购自Sigma-Aldrich公司，以PBS缓冲液配成0.1％浓度(w/v)。肌酸激酶同工酶(CK-MB，批号：20180123)试剂盒和心肌肌钙蛋白(cTn，批号：20180309)试剂盒均购自南京建成生物工程研究所。其他试剂均为国产分析纯。银杏内酯组合物溶液，按照实施例1方法配制。

3.仪器

DW-3000型动物人工呼吸机(设定值：呼吸频率60次/min，潮气量2mL/100g)和ECG-1350P型十二导联心电图机，购自日本光电工业株式会社；TMS-202性保温小动物手术台，购自北京软隆生物技术有限公司；80-2型离心机，购自上海手术器械厂；HH-S11.2型电热恒温水浴锅，购自江苏省东台市电器厂；HF-1型高速分散器，购自上海金达生化仪器厂；W-80AC型旋涡混合器，购自上海医科大学仪器厂；Enspire型酶标仪，购自美国Perkin Elmer公司。

4.实验方法

4.1动物模型复制

采用冠状动脉结扎法复制大鼠心肌缺血再灌注模型。取雄性SD大鼠，手术前12h禁食，实验设备高温消毒，腹腔注射10％水合氯醛0.5mL对大鼠进行麻醉后，连接人工呼吸机和心电图机图,心电图异常者弃去。将大鼠仰卧固定在保温手术台上，把浸有乙醚的棉球放在大鼠的口鼻处，以免动物在手术过程中清醒，胸部去毛消毒后在胸部左侧纵切2cm，在第4或第5肋间钝性分离肌层，近胸骨侧用止血钳夹断第5肋软骨，打开胸腔，用人工呼吸机进行人工呼吸。止血钳拉破心包膜后轻压胸廓，将心脏挤出胸腔外，以左冠状静脉主干为标志，用持针器夹住无损伤缝合针，于左心耳下方约2mm处进针，肺动脉圆锥旁出针，迅速把心脏送回胸腔，正常组只穿线不结扎，其余各组结扎冠状动脉后，缝合胸壁，使胸腔完全闭合，缝合胸部皮肤，待动物恢复自主呼吸后停止人工呼吸，手术后立即记录心电图，如结扎后未出现明显心肌梗死心电图波形，则弃之不用。手术后将大鼠放在保温毯上，待苏醒后放回笼中，单笼饲养。

4.2给药

取造模成功的大鼠入组，随机分组，每组10只：模型组、尼莫地平组(1mg/kg尼莫地平注射液，生理盐水稀释，根据成人临床用量换算而得)及银杏内酯组合物注射液1～4的低、中和高(1.31mg/kg、2.62mg/kg和5.24mg/kg)剂量组，均按照10mL/kg尾静脉注射给药，假手术组大鼠尾静脉注射等体积的生理盐水，造模后即给药，每天给药1次，连续给药1周。

4.3组织病理学分析

取心脏组织并置于4％多聚甲醛溶液中72h进行固定，经常规脱水、石蜡包埋、切片和脱蜡水化处理后，苏木精-伊红(Hematoxylin-eosin，HE)染色并通过倒置光学显微镜观察心肌组织病变。

4.4心肌梗死面积测定

取大鼠心脏，从心尖起将心室平行切成厚度相等的5片，放入0.1％NBT溶液中，37℃染色15min。梗死心肌呈灰白色，正常心肌则呈蓝色，图像采集后导入计算机，测量梗死区面积和心室总面积，心肌梗死面积(％)＝100％×梗死区面积/心室总面积。

4.5血清标本采集与测定

第7天给药结束后，各组动物立即由股动脉采血，3500r/min离心10min得血清，Enspire型酶标仪下采用比色法测定CK-MB活力和cTn含量，具体操作方法严格按试剂盒说明书进行。

4.6数据处理

实验结果以x±s表示，所有数据用SPSS17.0软件进行分析。采用方差分析统计，符合正态分布采用完全随机设计资料的两均数比较，其中方差齐性者采用LSD法检验，方差不齐者Dunnet’s法检验。不符合正态分布数据则采用非正态性的两均数比较，P<0.05为差异有统计学意义。

5.实验结果

5.1银杏内酯组合物对心肌组织病变的改善作用

经HE染色后，假手术组心肌组织结构、细胞形态均未见明显异常；模型组心肌组织呈现肌原纤维断裂、排列紊乱，心肌细胞呈空泡变性，细胞质着色不均，胞核深染等病理性改变；与模型组比较，各剂量银杏内酯组合物1～4均不同程度改善了心肌细胞病变情况，并呈显著的量效关系，其中以5.24mg/kg银杏内酯组合物1的改善效果最为显著。

5.2银杏内酯组合物减少心肌梗死面积

本实施例采用大鼠心脏冠状动脉结扎法复制急性冠状动脉综合征动物模型，考察银杏内酯组合物对急性冠状动脉综合征的治疗作用。如表5所示，大鼠冠状动脉结扎后导致心肌大面积梗死，梗死面积约占心脏总面积42％以上，各银杏内酯组合物具有与阳性药尼莫地平注射液相似的作用，能够不同程度地减少心肌梗死面积，并呈显著的量效关系；其中以5.24mg/kg银杏内酯组合物1的药效最为明显。该实施例表明银杏内酯组合物能够减少心肌梗死面积，缓解急性冠脉综合征。

表5银杏内酯组合物对大鼠心肌梗死的保护作用(n＝6)

注：与模型组相比，*P<0.05

5.3银杏内酯组合物对血清CK-MB和cTn异常的调节作用

血清CK-MB和cTn水平表征了急性冠状动脉综合征严重程度。如表6所示，大鼠冠状动脉结扎后，血清CK-MB和cTn水平显著升高(P<0.05)，表明大鼠心肌受到明显损伤；尼莫地平注射液治疗后，能够显著降低血清CK-MB和cTn水平，改善心肌损伤情况；银杏内酯组合物均能不同程度地降低血清CK-MB和cTn水平，其中尤以组合物1和2的改善作用较佳，与尼莫地平注射液相比，5.24mg/kg组合物1组的改善效果最好。该结果与第5.2节所示结果一致，能够改善急性冠脉综合征导致的血清学指标异常。

表6银杏内酯组合物对模型大鼠血清学指标的保护作用(n＝6)

注：与模型组相比，*P<0.05

实施例7银杏内酯组合物口服给药对心肌缺血再灌注损伤的预防作用

1.动物

同实施例6第1节。

2.实验药品及试剂

同实施例6第2节。银杏内酯组合物片，按照实施例2所述的片剂制备方法配制。

3.仪器

同实施例6第3节。

4.实验方法

4.1给药

大鼠随机分组，每组10只：假手术组、模型组、尼莫地平组(2mg/kg尼莫地平，0.5％羧甲基纤维素钠混悬，根据成人临床用量换算而得)及银杏内酯组合物1片剂的低、中和高(2.62mg/kg、5.24mg/kg和10.48mg/kg)剂量组，均按照10mL/kg灌胃给药，假手术组大鼠灌胃等体积的生理盐水，每天给药1次，连续给药3天后，除假手术组外，所有大鼠均用于造模。

4.2动物模型复制

同实施例6第4.1节，造模后8h收集心脏和血清样本。

4.3组织病理学分析

同实施例6第4.3节。

4.4心肌梗死面积测定

同实施例6第4.4节。

4.5血清标本采集与测定

同实施例6第4.5节。

4.6数据处理

同实施例6第4.6节。

5.实验结果

5.1银杏内酯组合物对心肌组织病变的改善作用

经HE染色后，假手术组心肌组织结构、细胞形态均未见明显异常；模型组心肌组织呈现肌原纤维断裂、排列紊乱，心肌细胞呈空泡变性，细胞质着色不均，胞核深染等病理性改变；与模型组比较，各剂量银杏内酯组合物1片剂口服给药后，均不同程度改善了心肌细胞病变情况，并呈显著的量效关系，其中以10.48mg/kg剂量的改善效果最为显著。

5.2银杏内酯组合物减少心肌梗死面积

本实施例采用大鼠心脏冠状动脉结扎法复制急性冠状动脉综合征动物模型，考察银杏内酯组合物1片剂口服给药对急性冠状动脉综合征的预防作用。如表7所示，大鼠冠状动脉结扎后导致心肌大面积梗死，梗死面积约占心脏总面积42％以上，银杏内酯组合物1片剂具有与阳性药尼莫地平片相似的作用，能够不同程度地减少心肌梗死面积，并呈显著的量效关系；其中以10.48mg/kg剂量的药效最为明显。该实施例表明口服银杏内酯组合物片剂能够预防急性冠脉综合征导致的心肌梗死。

表7银杏内酯组合物片剂对大鼠心肌梗死的预防护作用(n＝6)

注：与模型组相比，*P<0.05

5.3银杏内酯组合物对血清CK-MB和cTn异常的调节作用

血清CK-MB和cTn水平表征了急性冠状动脉综合征严重程度。如表8所示，大鼠冠状动脉结扎后，血清CK-MB和cTn水平显著升高(P<0.05)，表明大鼠心肌受到明显损伤；预防性口服尼莫地平，能够显著降低血清CK-MB和cTn水平，改善心肌损伤情况。类似的，预防性口服银杏内酯组合物1片剂，能够不同程度地降低血清CK-MB和cTn水平，其中尤以10.48mg/kg剂量的改善效果最好。该结果与5.2节所示结果一致，能够预防急性冠脉综合征导致的血清学指标异常。

表8银杏内酯组合物片剂对模型大鼠血清学指标的预防作用(n＝6)

注：与模型组相比，*P<0.05

本发明的上述实施例仅仅是为了能够清楚地说明本发明所作的举例，而并非是对本发明的实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明权利要求的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种银杏内酯组合物在制备用于急性冠状动脉综合征的药物中的应用。

2.根据权利要求1所述的应用，所述银杏内酯组合物包括银杏内酯A、B、K，其特征在于，以重量比计，银杏内酯A：银杏内酯B：银杏内酯K比例为(20～40):(50～75):(0.2～5)。

3.根据权利要求1所述的应用，所述银杏内酯组合物包括银杏内酯A、B、K，其特征在于，以重量比计，银杏内酯A：银杏内酯B：银杏内酯K比例为(20～35):(50～70):(0.5～4)。

4.根据权利要求1所述的应用，所述银杏内酯组合物包括银杏内酯A、B、K，其特征在于，以重量比计，银杏内酯A：银杏内酯B：银杏内酯K比例为(20～30):(50～65):(0.8～4)。

5.根据权利要求1所述的应用，所述银杏内酯组合物包括银杏内酯A、B、K，其特征在于，以重量比计，银杏内酯A：银杏内酯B：银杏内酯K比例为20:50:5。

6.根据权利要求1所述的应用，所述银杏内酯组合物包括银杏内酯A、B、K，其特征在于，以重量比计，银杏内酯A：银杏内酯B：银杏内酯K比例为30:75:0.2。

7.根据权利要求1-6任一所述的应用，其特征在于，所述用于急性冠状动脉综合征的药物还包括药学上可接受的辅料。

8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述用于急性冠状动脉综合征的药物选自口服给药剂型和非口服给药剂型。