CN102988399A

CN102988399A - 一种药物组合物及用途和制剂

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Publication number: CN102988399A
Application number: CN2012105596515A
Authority: CN
Inventors: 周志欢; 周志炜
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2012-12-21
Filing date: 2012-12-21
Publication date: 2013-03-27

Abstract

本发明公开了属于中药技术领域，本发明公开了一种药物组合物及用途和制剂，其中药物组合物原料包括人参皂苷Rg₁、麦冬皂苷D，人参皂苷Rg₁与麦冬皂苷D组合成新的参麦组合物。药理实验表明，本发明药物组合物具有协同作用，与参麦注射液比较，具有更好的药理作用。

Description

一种药物组合物及用途和制剂

技术领域

本发明涉及中药技术领域，具体涉及一种原料药为人参皂苷Rg₁、麦冬皂苷D的药物组合物及用途和制剂。

背景技术

传统中药复方是以中药原药材进行组方，进行简单的提取工艺，制备成制剂，缺乏物质基础研究，质量控制模糊，产品质量不稳定不均一，临床疗效不稳定；现代天然药物是以活性物质研究为基础，经提取、分离与纯化等现代工艺获得有效成分或组分有效部位，将彼此具有药效协同与互补作用的、在活性物质清楚并精确定量及量效关系明确的基础上进行科学优选组方，活性有效成分或组分有效部位采用精确定量，全面客观定量组方中有效成分或组分有效部位的含量，质量控制系统精确，客观全面反应产品的质量，达到产品质量稳定均一，药效作用强，并且疗效稳定；传统中药配伍研究多停留在药材配伍的基础上，虽然可以用中医理论进行解释，但其科学性一直存在争议，天然活性有效成分或组分有效部位在量效关系/时效关系等研究的基础上，通过配伍/比例优选，进行科学组方，是开发高效天然药物特别是天然药物注射剂的核心和灵魂所在，是在传承中医药特色和优势基础上，发展天然药物创新、现代化与国际化的科学基础与科学发展发展之路；它既不是简单的药材在作用上、数量上的相加，也不是机械的毒性反应的抵消，而是通过一系列的研究，在辨证法的基础上，以法统方，立方遣药，以成为有机组合。

参麦注射液是古方“生脉散”的衍变方，由红参和麦冬两种中药材经提取加工而成，用于治疗气阴两虚型之休克、冠心病、病毒性心肌炎、慢性肺心病、粒细胞减少症；参麦注射液虽然广泛的应用于临床，但随着临床应用的不断广泛，其药物不良反应（ADR）报道逐渐增多并受到临床医护人员的重视，但因为参麦注射液物质基础的不明确，对其不良反应一直无法进行追溯，无法进行揭示，这给临床应用带来巨大的阻碍，因此，医药工作者希望能够寻找出一种能够代替参麦注射液并且物质基础明确的药物，在达到或优于现有参麦注射液药效的基础上，发生不良反应能够很好的追溯。

发明内容

基于上述原因，我们通过对人参和麦冬进行物质研究的基础上，发现人参皂苷Rg₁与麦冬皂苷D组合，得到新的参麦组合物，在明确了物质基础的前提条件下，针对二者组合进行广泛而深入的研究，发现二者在一定重量比进行组方具有协同的药理作用，即二者在一定重量份下可以组方，并且优于市售参麦注射液，在节省资源、具有更好的药效作用的基础上，有效成分组合物具有更好的安全性。

本发明通过以下技术方案实现的。

一种药物组合物，药物组合物原料包括人参皂苷Rg₁、麦冬皂苷D，其中人参皂苷Rg₁与麦冬皂苷D的重量比为1-10：5-20。

优选一种药物组合物中原料人参皂苷Rg₁与麦冬皂苷D的重量比为1-10：5-10。

优选的一种药物组合物中人参皂苷Rg₁与麦冬皂苷D的重量比为1-5：5-10。

进一步优选的一种药物组合物中人参皂苷Rg₁与麦冬皂苷D的重量比为3：8。

上述所述的药物组合物还包括助溶剂。

上述所述的一种药物组合物制备成的注射制剂。

上述所述的药物组合物在制备治疗休克、冠心病、病毒性心肌炎、慢性肺心病、粒细胞减少症、提高肿瘤病人的免疫机能药物方面中应用。

上述所述的一种药物组合物，其中助溶剂包括吐温20。

上述所述的一种药物组合物，其中助溶剂吐温20与人参皂苷Rg₁重量比为0.05-0.3：1。

一、组合物筛选试验

1、预试验

小鼠耐缺氧试验

试验动物：昆明种小鼠，体重18－22g。

试验药物：

试验1组：人参皂苷Rb₁ 3mg，麦冬皂苷A 8mg。

试验2组：人参皂苷Rb₁ 3mg，麦冬皂苷D8mg。

试验3组：人参皂苷Rd 3mg，麦冬皂苷A 8mg。

试验4组：人参皂苷Rd 3mg，麦冬皂苷D 8mg。

试验5组：人参皂苷Rg₁ 3mg，麦冬皂苷A 8mg。

试验6组：人参皂苷Rg₁ 3mg，麦冬皂苷D8mg。

试验7组：人参皂苷Re 3mg，麦冬皂苷A 8mg。

试验8组：人参皂苷Re 3mg，麦冬皂苷D 8mg。

试验仪器：广口瓶。

试验方法：将小鼠随机分为空白对照组、参麦注射液组、不同组合物试验药物组。尾静脉注射给药，给药量为1mg/kg，对照组给予注射用水；给药后1h快速将小鼠放入事先备好的密闭广口瓶内，记录小鼠自入瓶开始至死亡时的存活时间为小鼠耐缺氧时间（以小鼠呼吸停止为死亡指标）。

试验结果见表1。

表1 不同试验组对小鼠耐缺氧影响

试验结论：上述预实验表明，人参皂苷Rg1与麦冬皂苷A或与麦冬皂苷D组合具有很好的耐缺氧作用，同样，人参皂苷Re与麦冬皂苷A或与麦冬皂苷D组合具有很好的耐缺氧作用，因此，选择这四组组合进行进一步试验。

2、验证试验

对麻醉大鼠心肌缺血再灌注损伤的保护作用

试验动物：健康SD大鼠，体重240-260g。

试验药物：

试验1组：参麦注射液（正大青春宝药业有限公司）。

试验2组：人参皂苷Rg₁ 3mg，麦冬皂苷A 8mg。

试验3组：人参皂苷Rg₁ 3mg，麦冬皂苷D8mg。

试验4组：人参皂苷Re 3mg，麦冬皂苷A 8mg。

试验5组：人参皂苷Re 3mg，麦冬皂苷D 8mg。

试验试剂：20%乌拉坦按；碘酒；试剂盒；1％TTC。

试验仪器：呼吸机；心电图机；眼科镊；全自动生化分析仪；数码相机。

试验方法：将大鼠随机分组：模型组、参麦注射液组、不同药物组合物试验组。置于相同环境预饲养2天，自由饮食。预饲养结束后，进行试验，动物称重，20%乌拉坦按0.6ml/100g腹腔注射，待麻醉满意后，仰卧固定于鼠板上，气管插管，接呼吸机，按10～12ml潮气量，70次/分的频率给予呼气，持续正压呼吸，吸：呼比为1：1。根据呼吸频率及深度调整呼吸参数。随后接心电图机，测正常心电图。剪去胸前手术区毛，碘酒消毒，剪开皮肤、皮下组织、胸前肌肉及筋膜3～4cm，用18#血管钳沿第三肋间钝性分离肋间肌3cm长，打开胸腔及心包膜，记录心电图，撑开3、4肋骨，用左手四指托住大鼠右侧胸腔，助手用眼科镊将胸腺向上推，在左心耳与肺动脉圆锥之间找到结扎标志血管左冠状静脉，在左心耳下方2mm处用无创小圆针带6-0丝线穿线，进针深度为1～1.5mm，宽2～3mm，穿线后记录心电图，经尾静脉给予相应药物，给药量为0.6mg/kg【参麦注射液组以人参皂苷Rg₁（C₄₂H₇₂O₁₄）、人参皂苷Re（C₄₈H₈₂O₁₈）和人参皂苷Rb₁（C₅₄H₉₂O₂₃）的总量计】，给药10min后记录心电图，并用一带凹槽的小塑料管垫在结扎部位，两端线头在其上结扎。结扎后即刻记录心电图，以左室前壁呈紫绀或

导联S-T段弓背向上抬高大于0.1mv并持续0.5h以上为结扎成功标志（S-T段无改变者淘汰）。结扎后10min再次记录心电图，结扎30min后剪开结扎线，实现再灌注，并记录再灌注即刻心电图，清除胸腔内积血后逐层缝合胸壁，撤呼吸机，动物恢复自主呼吸，气管切口不做处理。再灌3小时，解剖取心脏，冰生理盐水洗去残血，剪去心房及右心室，立即放入冰箱中冷冻。将心脏在冰箱中冷冻10min后，自心尖向心底平行房室沟方向将左室切成相等厚度的5片，放入1％TTC染液中，37℃染色10min，未坏死区为暗红色，坏死区呈灰白色。数码相机拍照。将坏死区和非坏死区分别称重，计算坏死区占左心室重量的百分比，即梗死范围。

试验结果：筛选结果见表2。

表2对结扎/再通大鼠左冠状动脉前降支所致心肌缺血/再灌注损伤心肌梗死范围（%）的影响

注:与模型组相比， ** P<0.01，*P<0.05；与参麦注射液组比较＃P<0.05。

试验结论：通过上述试验表明，人参皂苷Rg1与麦冬皂苷D的组合物与参麦注射液比较具有显著性差异（P<0.05），而其它组别与参麦注射液没有显著性差异，因此，申请人选择人参皂苷Rg1与麦冬皂苷D的组合物。

二、药理学试验

试验1抗休克试验

试验动物：雄性小白鼠，体重 160-250g。

试验药物：

试验1组：参麦注射液（正大青春宝药业有限公司）。

试验2组：人参皂苷Rg₁组。

试验3组：麦冬皂苷D组。

试验4组：人参皂苷Rg₁ 3mg，麦冬皂苷D8mg。

试验5组：人参皂苷Rg₁ 2mg，麦冬皂苷D19mg。

试验6组：人参皂苷Rg₁ 9mg，麦冬皂苷D5mg。

试验方法：雄性小白鼠随机分组：对照组、参麦注射液组、人参皂苷Rg1组、麦冬皂苷D组、本发明药物组合物组，试验前3 天，每天腹腔注射各试验组，给药量为0.6mg/kg【参麦注射液组以人参皂苷Rg₁（C₄₂H₇₂O₁₄）、人参皂苷Re（C₄₈H₈₂O₁₈）和人参皂苷Rb₁（C₅₄H₉₂O₂₃）的总量计】，对照组小白鼠注射蒸馏水，给药方法同试验组，在烫伤前1小时，各组动物均再腹腔注射 1 次，烫伤性休克按 Rosenthai 方法，在烫伤前小白鼠饥饿17小时，烫伤时将小白鼠齐颈部浸入65℃水浴中10秒钟，然后取出，观察 5h、8h、12h、24h的死亡数，计算死亡率。

试验结果：结果见表3。

表3对小鼠烫伤性休克的影响

注：与对照相比** P<0.01；与试验1组比较＃P<0.05；与试验2组比较%P<0.05。

试验2

抗小鼠移植性肿瘤的试验研究

试验动物：NIH小鼠，18－20g。

试验药物：

试验1组：参麦注射液（正大青春宝药业有限公司）。

试验2组：人参皂苷Rg₁ 3mg，麦冬皂苷D8mg。

试验3组：人参皂苷Rg₁ 2mg，麦冬皂苷D9mg。

试验4组：人参皂苷Rg₁ 9mg，麦冬皂苷D5mg。

试验试剂：环磷酰胺；5-氟尿嘧啶。

试验方法：按照文献方法将小鼠进行瘤株接种后（《参麦注射液抗小鼠移植性肿瘤的试验研究》广东药学院学报，第18卷第4期2002年12月），随机分组：对照组、参麦注射液组、本发明药物组合物组，每日腹腔给药1次，给药量为1mg/kg【参麦注射液组以人参皂苷Rg₁（C₄₂H₇₂O₁₄）、人参皂苷Re（C₄₈H₈₂O₁₈）和人参皂苷Rb₁（C₅₄H₉₂O₂₃）的总量计】，连续30d，对照组注射等量生理盐水，停药次日处死全部动物，剥取瘤块，称重，计算抑瘤率。

试验结果：结果见表4。

表4 抗小鼠移植性肿瘤的试验结果

注：与对照相比** P<0.01；与试验1组组比较＃P<0.05。

试验结论：上述试验表明，本发明将人参皂苷Rg1与麦冬皂苷D组合后，获得新的参麦组合物，该组合物比市售参麦注射液具有更好的药理作用。

三、助溶剂试验

1、助溶剂试验

试验药物组：

试验1组：人参皂苷Rg₁ 3g，麦冬皂苷D8g，助溶剂吐温80 0.5g。

试验2组：人参皂苷Rg₁ 3g，麦冬皂苷D8g，助溶剂吐温20 0.3g。

试验3组：人参皂苷Rg₁ 3g，麦冬皂苷D8g，助溶剂PEG200 0.35g。

试验4组：人参皂苷Rg₁ 3g，麦冬皂苷D8g，助溶剂PEG400 0.35g。

试验5组：人参皂苷Rg₁ 3g，麦冬皂苷D8g，助溶剂聚氧乙烯35蓖麻油 0.45g。

试验6组：人参皂苷Rg₁ 3g，麦冬皂苷D8g，助溶剂泊洛沙姆188 0.6g。

试验7组：人参皂苷Rg₁ 3g，麦冬皂苷D8g，助溶剂PEG300 0.25g。

制备方法：取人参皂苷Rg1和麦冬皂苷D混合均匀，加注射用水溶解完全，过滤，滤液加助溶剂，溶解完全，过滤，滤液加注射用水至2000ml，制备成2ml水针剂，灭菌，得到参麦注射液1000瓶。

试验方法：取去纤维蛋白兔全血，加生理盐水，摇匀，离心，倾去上清液，反复清涤至不成红色为止，量取红细胞，加生理盐水稀释成2%的混悬液，取上述不同方案药物组注射液1ml，加入2%红细胞混悬液2.5 ml，补加生理盐水至5 ml，轻轻摇匀，置37℃恒温水浴中，观察3小时、4小时、6小时溶血情况。

试验结果：见表5。

表5各制剂溶血情况

组别	3个小时	4个小时	6个小时
				试验1组	—+	+	+
试验2组	—	—	—
				试验3组	—	—	—
试验4组	—	—	—
				试验5组	+	+	+
试验6组	—	—	—
				试验7组	—	—	—

注：＋表示溶血；－表示不溶血

试验结论：将上述不同组合物进行溶血试验表明，除吐温80和聚氧乙烯35蓖麻油作为助溶剂，具有溶血作用，其余助溶剂均符合要求。

2、稳定性试验后制剂的溶血试验

试验1组：人参皂苷Rg₁ 3g，麦冬皂苷D8g，助溶剂吐温20 0.3g。

试验2组：人参皂苷Rg₁ 3g，麦冬皂苷D8g，助溶剂PEG200 0.35g。

试验3组：人参皂苷Rg₁ 3g，麦冬皂苷D8g，助溶剂PEG400 0.35g。

试验4组：人参皂苷Rg₁ 3g，麦冬皂苷D8g，助溶剂泊洛沙姆188 0.6g。

试验5组：人参皂苷Rg₁ 3g，麦冬皂苷D8g，助溶剂PEG300 0.25g。

取上述不同制剂，在温度（60±2）℃ 、相对湿度75%±5%条件下存放1个月、2个月、3个月，分别测定制剂溶血情况。

试验结果见表6-8。

表6 1个月各制剂溶血情况

组别	3个小时	4个小时	6个小时
				试验1组	—	—	—
试验2组	—	—	—
				试验3组	—	—	—
试验4组	—	—	—
				试验5组	+	+	+

注：＋表示溶血；－表示不溶血

表7 2个月各制剂溶血情况

组别	3个小时	4个小时	6个小时
				试验1组	—	—	—
试验2组	—+	—+	+
				试验3组	—	—	—+
试验4组	—	—	—+
				试验5组	+	+	+

注：＋表示溶血；－表示不溶血

表8 3个月各制剂溶血情况

组别	3个小时	4个小时	6个小时
				试验1组	—	—	—
试验2组	+	+	+
				试验3组	—+	+	+
试验4组	—	—+	+
				试验5组	+	+	+

注：＋表示溶血；－表示不溶血

试验结论：经过稳定性试验后的制剂，只有吐温20作为助溶剂的制剂符合质量要求，充分说明人参皂苷Rg1与麦冬皂苷D组合成新的参麦组合物，制备成制剂时，其选择助溶剂优选吐温20。

制备实施例

实施例1

人参皂苷Rg₁ 1g，麦冬皂苷D5g，助溶剂吐温20 0.05g。

或者：取人参皂苷Rg1和麦冬皂苷D混合均匀，加注射用水溶解完全，过滤，滤液加助溶剂，溶解完全，过滤，滤液加注射用水至2000ml，装瓶，每瓶2ml，普通干燥或冷冻干燥，得到粉针剂或冻干粉针剂。

实施例2

人参皂苷Rg₁ 10g，麦冬皂苷D20g，助溶剂吐温20 3g。

实施例3

人参皂苷Rg₁ 5g，麦冬皂苷D5g，助溶剂吐温20 1g。

实施例4

人参皂苷Rg₁ 1g，麦冬皂苷D10g，助溶剂吐温20 0.15g。

实施例5

人参皂苷Rg₁ 4g，麦冬皂苷D9g，助溶剂吐温20 0.8g。

实施例6

人参皂苷Rg₁ 1g，麦冬皂苷D5g，助溶剂吐温20 0.05g。

实施例7

人参皂苷Rg₁ 4g，麦冬皂苷D9g，助溶剂吐温20 0.8g。

实施例8

人参皂苷Rg₁ 2g，麦冬皂苷D19g，助溶剂吐温20 0.2g。

实施例9

人参皂苷Rg₁ 9g，麦冬皂苷D 6g，助溶剂吐温20 1.8g。

实施例10

人参皂苷Rg₁ 8g，麦冬皂苷D5g，助溶剂吐温20 0.8g。

实施例11

人参皂苷Rg₁ 3g，麦冬皂苷D8g，助溶剂吐温20 0.45g。

实施例12

人参皂苷Rg₁ 3g，麦冬皂苷D8g，助溶剂吐温20 0.6g。

注:本发明所要求保护的具体技术方案，不限于上述实施例所表达的技术方案的具体组合。

Claims

1.一种药物组合物，其特征在于药物组合物原料包括人参皂苷Rg₁、麦冬皂苷D，其中人参皂苷Rg₁与麦冬皂苷D的重量比为1-10：5-20。

2.根据权利要求1所述的一种药物组合物，其中原料人参皂苷Rg₁与麦冬皂苷D的重量比为1-10：5-10。

3.根据权利要求1所述的一种药物组合物，其中人参皂苷Rg₁与麦冬皂苷D的重量比为1-5：5-10。

4.根据权利要求1所述的一种药物组合物，其中人参皂苷Rg₁与麦冬皂苷D的重量比为3：8。

5.根据权利要求1-4任一项所述的一种药物组合物，其中药物组合物包括助溶剂。

6.根据权利要求1-4任一项所述的一种药物组合物制备成注射制剂。

7.根据权利要求1-4任一项所述的药物组合物在制备治疗休克、冠心病、病毒性心肌炎、慢性肺心病、粒细胞减少症、提高肿瘤病人的免疫机能药物方面中应用。

8.根据权利要求5所述的一种药物组合物，其中助溶剂包括吐温20。

9.根据权利要求8所述的一种药物组合物，其中助溶剂吐温20与人参皂苷Rg₁重量比为0.05-0.3：1。