JP6133415B2 - 水酸基ベニバナ黄色素aナトリウムの製造方法及び用途 - Google Patents
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Description
既存の技術の欠点を克服するために、本発明は、新規なの水酸基ベニバナ黄色素A化合物を提供する。具体的言えば水酸基ベニバナ黄色素Aナトリウムという新規化合物を提供する。この新規化合物は、天然薬材ベニバナを原料にし、優れた抽出プロセス、分離、精製のステップを通して新規化合物を得られる。試験や研究はこの水酸基ベニバナ黄色素Aナトリウムは水酸基ベニバナ黄色色素Aより、安全効果的な、より安定し制御可能なモノマー化合物であることを表明でき、将来は冠状動脈性心臓病、狭心症などの諸血液循環障害疾患の治療に応用する。
本発明は式(I)で表される水酸基ベニバナ黄色素Aナトリウムを提供する:
本発明の他の目的として、式(I)水酸基ベニバナ黄色素Aナトリウムの製造方法を提供し、その特徴は、下記の式(II)水酸基ベニバナ黄色素Aによって式(I)の水酸基ベニバナ黄色素Aナトリウムを製造するステップにある。
(1)抽出:ベニバナ薬材は水で抽出する。
(2)ナトリウム塩に転化:ステップ(1)により得られたベニバナ抽出液はナトリウムイオン交換樹脂カラムを通して、ベニバナ黄色素は式(I)水酸基ベニバナ黄色素Aナトリウムを生成する。
(3)分離:ステップ(2)が収集した式(1)の水酸基ベニバナ黄色素Aナトリウムを含める溶離液はマクロ孔質樹脂脂柱を通して分離され、式(I)の水酸基ベニバナ黄色素Aナトリウムの粗製品を得られる。
(4)精製:ステップ(3)により得られた式(I)水酸基ベニバナ黄色素Aナトリウムの粗製品はデキストランゲルカラムクロマトグラフィーによって分離され、さらに、限外ろ過膜による限外濾過し、式(I)水酸基ベニバナ黄色素Aナトリウムの精製製品を得られる。
(1)抽出:ベニバナ薬材は水で抽出し、ベニバナ抽出液を得られる。
(2)分離:ステップ(1)により得られたベニバナ抽出液をマクロ孔質樹脂カラムに通して分離され、ベニバナ黄色素粗製品を得られる。
(3)精製:ステップ(2)により得られたベニバナ黄色素粗製品をデキストランゲルカラムクロマトグラフィーによって分離され、さらに、限外ろ過膜による限外濾過し、凍結乾燥した後ベニバナ黄色色素精製製品を得られる。
(4)酸性化:ステップ(3)により得られたベニバナ黄色素精製製品に水や酸(好ましくは塩酸)を入れて、pH値を1.5−2.5に調整し、析出した淡黄色固体を収集し、式(II)水酸基ベニバナ黄色素Aを得られる。
(5)ナトリウム塩に転化:ステップ(3)により得られた式(II)水酸基ベニバナ黄色素Aに給水後、0.1mol/L〜10mol/Lの水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム又は炭酸水素ナトリウム(好ましくは、水酸化ナトリウム)溶媒液を利用してPHを6に調整し、式(II)水酸基ベニバナ黄色素Aは式(I)水酸基ベニバナ黄色素Aナトリウムを生成し、反応生成物は限外ろ過膜による限外濾過し、ろ液を凍結乾燥後、式(I)水酸基ベニバナ黄色素Aナトリウムの精製製品を得られる。
(1)ベニバナ薬材を原料にし、温度が50〜100℃の適量の水を添加し抽出する。抽出は、水抽出で2〜3回、毎回0.5〜24時間、抽出の用水量はベニバナ生薬重量の10〜30倍にする。抽出後滓を除去し、抽出液を5〜30℃まで冷却し、2〜24時間に放置する。
(2)抽出液をナトリウムイオン交換樹脂に通し、流速1〜30ml/min、最後に、1カラム容量の水でカラム中の抽出液を排出する。
(3)マクロ孔質樹脂分離:ステップ(2)により得られたベニバナ抽出液をマクロ孔質樹脂HZ801カラムによって分離され、マクロ孔質樹脂カラムの柱内径と柱高の比は1:8〜15、精製水を溶離剤にし、溶離流速10〜30ml/min、溶離液を収集し、減圧濃縮後水酸基ベニバナ黄色素Aナトリウムの濃縮液粗製品を得られる。
(4)デキストランゲルクロマトグラフィーの分離:ステップ(3)により得られた水酸基ベニバナ黄色素Aナトリウムの濃縮液粗製品を濾過または遠心分離後、Sephadex°LH−20デキストランゲルクロマトグラフィーによって分離し、
クロマトグラフィーカラムの直径と高さの比率は1:5〜20で、精製水を溶離剤にし、溶離流速は線形流速を制御し1〜10cm/hに保持し、、水酸基ベニバナ黄色素Aナトリウム溶離液を収集し、減圧濃縮後濃縮液を得られる。
(5)限外濾過:ステップ(4)により得られた濃縮液を濾過又は遠心された後、分画分子量8000−10000ダルトンの限外濾過膜を用いて限外濾過して限外ろ過液を得られる。
(6)凍結乾燥:ステップ(5)により得られた限外ろ過液を凍結乾燥させ、水酸基ベニバナ黄色素Aナトリウムを得られる。
(7)ステップ(6)により得られた水酸基ベニバナ黄色素Aナトリウム精製製品を注射用水に溶解させる。は0.22μmのミリポアフィルターまたは分画分子量8000−10000ダルトンの限外ろ過膜を用いてろ過後、ボトル中に分注して、凍結乾燥後、水酸基ベニバナ黄色素Aナトリウム凍結乾燥粉末注射剤を得られる。
薬力学的研究試験一:
試験の目的:水酸基ベニバナ黄色素Aナトリウムと射出用ベニバナ黄色素(50mg/ボトル)の静脈内注射は狗の急性心筋梗塞の保護作用を観察すること。
被験薬物
射出用ベニバナ黄色素(50mg/ボトル)由来:浙江永寧薬業株式会社、含有量:50mg/ボトルの水酸基ベニバナ黄色素A42.5mg。
動物
健康な18匹の雑種犬、雌雄は半々で、無作為に3組に分けた。
群 動物の数 用量 投与方法
生理食塩水群 6匹 生理食塩水1ml/kg 静脈注射
射出用ベニバナ黄色素 6匹 ベニバナ黄色素10mg/kg 静脈注射
水酸基ベニバナ黄色素Aナトリウム群6匹水酸基ベニバナ黄色素Aナトリウム
10mg/kg 静脈注射
上記薬物は静脈内注射投与で、臨床上使用予定の経路(静脈注射)と一致し、投与回数が一回である。
動物を秤量した後3%のペントバルビタールナトリウム30mg/kgを静脈内注射によって動物を麻酔する。気管にチューブを挿入し、麻酔呼吸机と接合し、開胸後機械的通気を行い、呼吸数は16−18回/分で、吸気と呼気との比が1:2で、一回換気量は350〜550ml、血液ガスの分析結果によって通気指標を調整する。針状電極を四肢及び胸の皮下に挿入して、標準肢誘導とV1、V3、V5の心電図を監視する。左胸骨の3番目の肋間に沿って開胸し、4番目の肋骨を切断し完全に心臓を露出させる。心膜を切り、心膜のハンモックを作る。静脈内リドカイン2mg/kgを注射し、不整脈を防ぐ。左前下冠動脈の開始部位を分離し、前下動脈の下に2段の1号糸を巻き付けて、緩い結び目をする。直径1mmのワイヤーを1番目の緩い結び目の中に挿入した後結ぶ。ワイヤーと冠動脈と一緒に結び、ワイヤーを引き出す。30分後に2番目の結び目を接合する(同時に静脈に被験薬物を注射)。2番目の結び目を接合した後の5分、10分、30分及び1、2、3、4時間の心電図の変化を観察する。4時間後、心臓を取り心臓重量を量って、大動脈起始部左右の冠動脈の開口部に沿って加圧し10%のカーボンインク10mlを入れて、心筋の非虚血領域(黒く染められる心筋)と虚血領域(黒く染めていない領域]を表示し、虚血領域を切って重量を量る。そして、虚血領域を0.5〜1cm厚さの心筋スライスに切断され、生理食塩水で洗浄し、37℃の0.025%塩化ニトロブルーテトラゾリウム(NBT)液に置いて染色される。染める過程中心筋と完全に接触させるために、随時に染色液を振る。30分後直ちに余剰染料を水で流す。心筋梗塞が着色されていない、非梗塞心筋は黒色に染色される、着色部分を切って、無着色梗塞領域を秤量する。
観察指標
投与後主な観察指標は胸部誘導心電図ST上昇程度及び心筋梗塞の範囲などの定量的指標である、具体的には次のようである。
1、ST段の上昇程度:ΔST、結紮前のSTが0点。
2、心筋梗塞程度
虚血心筋重量(g):即ち結紮された冠動脈血液供給領域の心筋重量。
梗塞心筋重量(g):即ち心筋染色の無着色部分。
心筋梗塞率(%):(梗塞領域/虚血領域)*100%
試験照合
陰性対照群 生理食塩水 1mg/kg
統計解析
試験結果はX±Sで表示され、対応のないt−検定法によって統計され、P<0.05の場合は顕著な統計学的違いがある。
1、薬物により麻醉犬心筋梗塞後ST部上昇程度に対する影響
生理食塩水と比較して、静脈に射出用ベニバナ黄色素と水酸基ベニバナ黄色素Aナトリウムを注射する。投与後の5分から4時間まで麻酔開胸犬の冠動脈結紮によるST段上昇度程度を顕著に低減できる。結果を表1で示す。
水酸基ベニバナ黄色素Aナトリウムと射出用ベニバナ黄色素より、虚血心筋壊死の防止に良い効果を有する。
薬力学的研究の試験二:
水酸基ベニバナ黄色素Aナトリウムは抗血小板凝集の機能があり、急性脳虚血に予防・治療の作用を有する。
水酸基ベニバナ黄色素Aナトリウム凍結乾燥粉末(実施例1により得られた)
1、犬の生体外心臓や脳血管に対しての選択性:この実験はBeagle犬の脳底動脈リングと冠動脈リングを体外血管測定装置に固定し、張力センサを調整してバースカップ液に、10−6mol/Lのフェニルエピネフリンを入れて、血管を適度な張り維持させた。そして5min毎にバースカップ液に1ml当たり10mgの分量の射出用水酸基ベニバナ黄色素Aナトリウムを加え、血管リングの反応が弱く又は反応しなくなるまで(一般投与頻度が4−5回)停止する。血管収縮や拡張変化値を計算した。実験結果は、注射用水酸基ベニバナ黄色素Aナトリウムは心臓の血管リングに対しての拡張作用は30.9%、脳血管リングに対しての拡張機能が72.8%であることにより、水酸基ベニバナ黄色素Aナトリウムは脳血管はに非常に優れた選択性及び拡張機能を有すると説明できる。
2、急性脳虚血に対する影響:実験はSDラットを用いて、静脈に水酸基ベニバナ黄色素Aナトリウムを注射した後、従来の中大脳動脈閉塞(MCAO)縫合方法により急性脳虚血モデルを作製する。24h飼育した後に、その神経学的行動を評価する。その後、ラットを断頭して脳を取り出し、モールドに入れ7になるように切断し、TTC染色を行う。生存脳組織が赤色に染色され、壊死脳組織は染色されなかった。その後、グラフィカル解析ソフトウェアで壊死脳組織が脳半球で占めている割合を計算する。その結果、脳梗塞領域の溶媒対照群は38%、ニモジピン陽性対照群が15.4%、射出用水酸基ベニバナ黄色素Aナトリウムの低中高の3つの用量群それぞれは38.0%、27.2%及び21.5%、溶媒対照群と比較して中高用量が著しく急性脳虚血による脳組織壊死を軽減する作用を有する。
3、ラット脳血管透過性への影響:ラットの静脈内に投与し、1日に1回、7日連続して、最終投与後ラットを麻酔し、エバンスブルー50mg/kgを静脈内注射し、5分後両側の頸動脈を結紮して、3時間後動物を断頭し脳を取り出して、秤量してホルムアミドの溶液中に浸漬した。45℃の恒温槽の中に72h置いた。この時の脳血管でのエバンスブルーはホルムアミド溶液中に浸出でき、分光光度計でホルムアミド溶液中のエバンスブルー析出量を検出し、量の多少は脳血管透過性の高低を表示する。実験結果:射出用水酸基ベニバナ黄色素Aナトリウムの高用量群は、エバンスブルーが脳血管からオーバーフローすることを大幅に減少する作用がある。当該薬液は血管透過性の減少に良い効果があることを説明できる。
4犬の脳血流量に対する影響:Beagle犬を実験動物にして、ペントバルビタールナトリウムで麻酔した。その後、外頸静脈、内頸静脈と椎骨動脈を手術で分離され、外頸静脈を結紮し、頸静脈及び椎骨動脈にフロープローブを配置し、2箇所のプローブが記録した血流量を足し合わせて2を掛けた後は全脳の血液供給を代表する。実験終了後脳を取り出して重量を量って、100gあたり脳組織血流量を計算した。試験結果、射出用水酸基ベニバナ黄色素Aナトリウムを静脈に投与後、中高用量の二つの群は血流量を著しく増加させる作用を有するが、血流量増加の維持時間が短く(約15min)、当該実験は今後、急性脳虚血の臨床治療に静脈内注入の方法で投与すべきことを提示する。
5急性脳低酸素症への影響:昆明マウスとSDラットを実験動物として、酸素欠損環境に置かれて、生存時間を記録した。動物に投与後、急性低酸素耐性を向上させるかどうかを了解する。実験結果:マウスは密閉された容器で、溶媒対照群の生存時間は32min、水酸基ベニバナ黄色素Aナトリウムを注射される低中高の3つの用量群のマウス生存期間はそれぞれ37、37、37min、統計学的処理を介して、溶媒対照群に較べて有意差がある(P<0.05〜0.01)。ラットの実験は97%の窒素ガスと3%酸素の環境で行い、動物を容器に置かれたから呼吸停止まで、各群の生存時間は、溶媒対照群の平均は3分43秒である。陽性対照群(ニモジピン)は5分45秒、両者間の比較相違が極めて大きいである。射出用の水酸基ベニバナ黄色素Aナトリウムの低中高の3つの用量群がそれぞれ3分30秒、4分35秒と4分12秒で、溶媒対照群と比較し、中高用量群生存時間が大幅に異なる。
6抗血小板凝集:実験は計器で測定と生体実験の二つの部分を含める:
1)計器の測定方法:ウサギの静脈内に水酸基ベニバナ黄色色素Aナトリウムを注射し、毎日に一回で5日連続して、最終の投与後の2時間内で心臓から血液を4ml取って、低速遠心によって血小板リッチな血清を得られる。高速遠心され乏血小板血清を得られる。血小板凝集誘導剤はアデノシン二リン酸(adenosinediphosphate;ADP)及び血小板凝集活性化因子(Platelet−ActivatingFactorPAF)の2種を選択して、血小板凝集計器で測定する。水酸基ベニバナ黄色素Aナトリウム射出液の抗ADPとPAF誘導された血小板凝集実験において、非常に良好な抗血小板凝集作用があることが示され、3つの用量の間に良好な量-効関係の存在を表示される。
2)生体方法:ラテックスチューブを用いてラットの動静脈間を短絡させ、ラテックスチューブの中に手術用糸が固定され、血小板粘着の特徴を利用し、短絡を開いて血液をラテックスチューブに沿って動静脈を通して15分間を流させ、糸を取り出して重量を量って、糸の乾燥重量を差し引いたら残りは糸に付着する血小板重量である。実験結果、糸に付着した血小板重量溶媒対照群が14.8±1.57mg、陽性対照群が8.62±2.79mg、射出用水酸基ベニバナ黄色素Aナトリウムの低中高の三つの用量群の付着血小板重量それぞれは13.8±1.95mg、9.87±1.50mg、9.02±1.29mg、中高用量群と溶媒対照群と比較し有意な差があり、射出用水酸基ベニバナ黄色素Aナトリウムは非常に良い抗ラット血小板凝集の作用があると説明できる。
7、血液粘度への影響:ウサギの静脈に投与し、1日に1回、5日連続し、最終投与し2時間心臓から血液を取り抗凝固後、直接に血液レオメーター計器を利用して検出した。結果は、溶媒対照群と比べ、水酸基ベニバナ黄色素Aナトリウム治療群は用薬量の増加とともに、血液粘性の低せん断、中せん断、高せん断の3つの指標も低くなり、低下幅も用量の増加とともに大きくなる。高用量群の効果が陽性対照薬ニモジピン注射液群より優れた。射出用水酸基ベニバナ黄色素Aナトリウムは血液粘性の低下に著しい作用を有すると説明できる。
二、安定性試験
試験の目的:式(I)水酸基ベニバナ黄色素Aナトリウムと水酸基ベニバナ黄色素Aの安定性及び理化学的データを観察すること
被験薬物
水酸基ベニバナ黄色素A CN102675379Aの方法で作る 純度89.9%
水酸基ベニバナ黄色素Aナトリウム 自製(実施例1) 純度98.6%
結果を表3に示す。
装置型番:Bruker VECTOR−22型赤外吸収分光器
IR(臭化カリウム錠剤)
IRスペクトルの主な特徴ピークを表6に示す。
装置型番:アメリカFINNIGAN会社液質併用多段イオンイオントラップ質量分析器((LCQ−DECAXP)
試験条件:ESI
質量スペクトルMS
+c ESI 635.14(M)+
−c ESI 611.25(M−Na)−
3、核磁気共鳴水素スペクトル(1H−NMR)と炭素スペクトル
装置型番:BRUCKER AVANCE III 500型超伝導核磁気共鳴装置
試験条件:溶媒:DMSO、内部標準:TMS
式(I)水酸基ベニバナ黄色素Aナトリウムの核磁気共鳴1H−NMR(図1)、13C−NMR(図2)、COSYスペクトル(図3)、DEPT135スペクトル(図4)及びHSQCスペクトル(図5)、説明書の添付図面のようである。
化学シフトδ(ppm)2.84〜4.14(14H)は糖部分水素G1〜G6 とG’1〜G’6に帰属する。4.39〜4.77(8H)は糖水酸基の水素に帰属する。7.26(1H)7.39(1H)は8と9に帰属する。6.75〜7.42(4H)は11〜15に帰属する。18.65(1H)は3−OHに帰属する。4.70(1H)は4−OHに帰属する;9.72(1H)は13−OHに帰属する。
図1:式(I)水酸基ベニバナ黄色色素Aナトリウムの水素スペクトル
図2:式(I)水酸基ベニバナ黄色色素Aナトリウムのの炭素スペクトル
図3:式(I)水酸基ベニバナ黄色色素AナトリウムのCOSYスペクトル
図4:式(I)水酸基ベニバナ黄色色素AナトリウムのDEPT135スペクトル
図5:式(I)水酸基ベニバナ黄色色素AナトリウムのHSQCスペクトル
〔具体的実施態様〕
実施例1:水酸基ベニバナ黄色素Aナトリウム
秤量されたベニバナに12.5倍薬材重量の脱イオン水を入れて、100℃の条件で20−25分間抽出して、ろ過、濾滓に10倍薬材重量の脱イオン水を再び入れて前記条件で抽出して、ろ過。二回の抽出液を合わせて、室温まで冷却し、遠心機を使用して分離し、遠心分離液を取って予備する。上記遠心分離液をゆっくりと処理ができたバランスがよい001*7ナトリウムイオン交換樹脂に加えて、カラムの径高比は1:10、カラム容量500ml、流速は3ml/min、最後に、1カラム容量の水でカラムの抽出液を排出し、水酸基ベニバナ黄色素Aナトリウムを含有する流出液を収集し、徐々にマクロ孔質樹脂(型番HZ801)分離カラムに入れる。カラムの径高比が1:12で、毎分10mlの試料流速である。試料が終了後、常温の脱イオン水を利用し毎分20mlの流速で溶離させる。溶離液を60℃で減圧濃縮された後、水酸基ベニバナ黄色素Aナトリウム粗製品濃縮液を得られる。ベニバナで計算すると、毎キログラムのベニバナから濃縮液100mlを得られる。水酸基ベニバナ黄色素Aナトリウム粗製品濃縮液をセファデックスLH−20カラムに加えて、カラムの径高比は1:5で、試料量はカラム床体積の10%である。精製水を溶離剤にして、は毎分5mlの溶離流速で、水酸基ベニバナ黄色素Aナトリウムの部分を収集した。収集液は60℃で減圧濃縮された後、水酸基ベニバナ黄色素Aナトリウム精製製品濃縮液を得られた。ベニバナで計算すると、毎キログラムベニバナから35〜50mlの濃縮液を得られた。凍結乾燥した後淡黄色の水酸基ベニバナ黄色素Aナトリウム精製製品粉末を得られ、純度は98.6%で、紅花で計算すると、収率は0.45%前後である。
秤量されたベニバナに12.5倍薬材重量の脱イオン水を入れて、100℃の条件で20−25分間抽出して、ろ過、濾滓に10倍薬材重量の脱イオン水を再び入れて前記条件で抽出して、ろ過。二回の抽出液を合わせて、室温まで冷却し、遠心機を使用して分離し、遠心分離液を取って予備する。上記遠心分離液をゆっくりとマクロ孔質樹脂(型番HZ801)分離カラムの中に入れて、カラムの径高比が1:12で、試料流速は毎分10mlである。試料が終了後、常温の脱イオン水を利用し毎分20mlの流速で溶離させる。溶離液は60℃で減圧濃縮された後、ベニバナ黄色素濃縮液を得られる。ベニバナで計算すると、毎キログラムのベニバナから濃縮液100mlを得られる。ベニバナ黄色素粗製品濃縮液をセファデックスLH−20カラムに加えて、カラムの径高比は1:5で、試料量はカラム床体積の10%である。精製水を溶離液にして、毎分5mlの溶離流速で、ベニバナ黄色素部分を収集した。収集液を60℃で減圧濃縮された後、ベニバナ黄色素濃縮液を得られた。ベニバナで計算すると、毎キログラムベニバナから35〜50mlの濃縮液を得られた。凍結乾燥した後純度は90%である淡黄色のベニバナ黄色素粉末を得られた。ベニバナ黄色素粉末に水を入れて溶解させ、HClを利用して酸化させ、冷所に2〜24時間放置した後、固体を析出した。固体をろ過した後、水をいれてから0.1mol/L〜10mol/Lの水酸化ナトリウム液を利用しpHを6.0前後に調整し、凍結乾燥した後、淡黄色の水酸基ベニバナ黄色素Aナトリウム精製製品を得られ、純度は99.2%で、ベニバナで計算すると、収率は、0.70%前後である。
秤量されたベニバナに12.5倍薬材重量の脱イオン水を入れて、100℃の条件で20−25分間抽出して、ろ過、濾滓に10倍薬材重量の脱イオン水を再び入れて前記条件によって抽出して、ろ過。二回の抽出液を合わせて、室温まで冷却し、遠心機を使用して分離し、遠心分離液を取って予備する。上記遠心分離液をゆっくりと処理ができたバランスがよいマクロ孔HB−8ナトリウムイオン交換樹脂に加えて、カラムの径高比は1:10、カラム容量500ml、流速は3ml/min、
流出液を収集し、徐々にマクロ孔質樹脂(型番HZ801)分離カラムに入れる。カラムの径高比が1:12で、試料流速は毎分10mlである。試料終了後、常温の脱イオン水を利用し毎分20mlの流速で溶離させる。溶離液は60℃で減圧濃縮された後、水酸基ベニバナ黄色素Aナトリウム粗製品濃縮液を得られる。ベニバナで計算すると、毎キログラムのベニバナから濃縮液100mlを得られる。水酸基ベニバナ黄色素Aナトリウム粗製品濃縮液をセファデックスLH−20カラムに加えて、カラムの径高比は1:5で、試料量はカラム床体積の10%を占める。毎分5mlの溶離流速で、水酸基ベニバナ黄色素Aナトリウムの部分を収集する。収集液を60℃で減圧濃縮された後、水酸基ベニバナ黄色素Aナトリウム精製製品濃縮液を得られる。ベニバナで計算すると、各キログラムベニバナから35〜50mlの濃縮液を得られる。凍結乾燥した後淡黄色の水酸基ベニバナ黄色素Aナトリウム精製製品粉末を得られ、純度は98.7%で、ベニバナで計算すると、収率は0.50%前後である。
秤量されたベニバナに12.5倍薬材重量の脱イオン水を入れて、100℃の条件で20−25分間抽出し、ろ過、濾滓に10倍薬材重量の脱イオン水を再び入れて前記条件によって抽出し、ろ過。二回の抽出液を合わせて、室温まで冷却し、遠心機を使用して分離し、遠心分離液を取って予備する。上記遠心分離液をゆっくりとマクロ孔質樹脂(型番HZ801)分離カラムの中に入れる。カラムの径高比が1:12で、試料流速は毎分10mlである。試料終了後、常温の脱イオン水を利用し毎分20mlの流速で溶離させる。溶離液は60℃で減圧濃縮され、ベニバナ黄色素A濃縮液を得られる。ベニバナで計算すると、毎キログラムのベニバナから濃縮液100mlを得られる。ベニバナ黄色素粗製品濃縮液をセファデックスLH−20カラムに加えて、カラムの径高比は1:5で、試料量は柱床体積の10%である。精製水を溶離液にして、溶離流速は毎分5mlで、ベニバナ黄色素部分を収集する。収集液を60℃で減圧濃縮された後、ベニバナ黄色素濃縮液を得られる。ベニバナで計算すると、各キログラムベニバナから35〜50mlの濃縮液を得られる。凍結乾燥した後淡黄色のベニバナ黄色素粉末を得られ、純度は約90%である。ベニバナ黄色素粉末に水を入れて溶解させ、HClを利用して酸化させ、冷所に2〜24時間放置した後、固体を析出する。固体をろ過した後、水を入れてから0.1mol/L〜10mol/Lの炭酸ナトリウム液を利用しpHを6.0前後に調整し、凍結乾燥した後、淡黄色の水酸基ベニバナ黄色素Aナトリウム精製製品を得られ、純度は99.1%で、ベニバナで計算すると、収率は0.75%前後である。
秤量されたベニバナに12.5倍薬材重量の脱イオン水を入れて、100℃の条件で20−25分間抽出し、ろ過、濾滓に10倍薬材重量の脱イオン水を再び入れて前記条件によって抽出し、ろ過。二回の抽出液を合わせて、室温まで冷却し、遠心機を使用して分離し、遠心分離液を取って予備する。上記遠心分離液をゆっくりとマクロ孔質樹脂(型番HZ801)分離カラムの中に入れる。カラムの径高比が1:12で、試料流速は毎分10mlである。試料終了後、常温の脱イオン水を利用し毎分20mlの流速で溶離させる。溶離液は60℃で減圧濃縮され、ベニバナ黄色素粗製品濃縮液を得られる。ベニバナで計算すると、毎キログラムのベニバナから濃縮液100mlを得られる。ベニバナ黄色素粗製品濃縮液をセファデックスLH−20カラムに加えて、カラムの径高比は1:5で、試料量はカラム床体積の10%である。精製水を溶離液にして、溶離流速は毎分5mlで、ベニバナ黄色素部分を収集する。収集液を60℃で減圧濃縮された後、ベニバナ黄色素濃縮液を得られる。ベニバナで計算すると、各キログラムベニバナから35〜50mlの濃縮液を得られる。凍結乾燥した後は約90%の純度である淡黄色のベニバナ黄色素粉末を得られる。ベニバナ黄色素粉末に水を入れて溶解後HClを利用して酸化させ、冷所に2〜24時間放置した後、固体を析出する。固体をろ過した後、水を入れてから0.1mol/L〜10mol/Lの炭酸水素ナトリウム溶液を利用しpHを6.0前後に調整し、凍結乾燥した後、淡黄色の水酸基ベニバナ黄色素Aナトリウム精製製品を得られ、純度は99.3%で、ベニバナで計算すると、収率は0.69%前後である。
秤量されたベニバナに12.5倍薬材重量の脱イオン水を入れて、100℃の条件で20−25分間抽出し、ろ過、濾滓に10倍薬材重量の脱イオン水を再び入れて前記条件によって抽出し、ろ過。二回の抽出液を合わせて、室温まで冷却し、遠心機を使用して分離し、遠心分離液を取って予備する。上記遠心分離液をゆっくりとマクロ孔質樹脂(型番HZ801)分離カラムの中に入れる。カラムの径高比が1:12で、試料流速は毎分10mlである。試料終了後、常温の脱イオン水を利用し毎分20mlの流速で溶離させる。溶離液は60℃で減圧濃縮され、ベニバナ黄色素粗製品濃縮液を得られる。
Claims (13)
- 式(II)の水酸基ベニバナ黄色素Aは次の方法によって式(I)の水酸基ベニバナ黄色素Aナトリウムを得られる、水酸基ベニバナ黄色素Aナトリウムの調製方法であって、式(II)の水酸基ベニバナ黄色素Aはナトリウムイオン交換樹脂によって式(I)の水酸基ベニバナ黄色素Aナトリウムを得られ、又は式(II)の水酸基ベニバナ黄色素Aはナトリウム塩との反応によって式(I)の水酸基ベニバナ黄色素Aナトリウムを得られ、ここで前記ナトリウム塩は水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム及び炭酸水素ナトリウムの中の1種または2種以上から選択する、請求項2に記載の水酸基ベニバナ黄色素Aナトリウムの調製方法。
- ベニバナ薬材を原料にし、次のような抽出、ナトリウム塩に転化、分離と精製のステップを経過し、請求項1の式(I)の水酸基ベニバナ黄色素Aナトリウムを得られることを特徴とする、水酸基ベニバナ黄色素Aナトリウムの調製方法であって、
(1)抽出:ベニバナ薬材を水で抽出して、ベニバナ抽出液を得られる、
(2)ナトリウム塩に転化:ステップ(1)により得られたベニバナ抽出液はナトリウムイオン交換樹脂カラムを通して、ベニバナ黄色素は式(I)の水酸基ベニバナ黄色素Aナトリウムに転化し、式(I)の水酸基ベニバナ黄色素Aナトリウムを含める溶離液を得られる、
(3)分離:ステップ(2)が収集した式(I)の水酸基ベニバナ黄色素Aナトリウムを含める溶離液がマクロ孔質樹脂カラムを通して分離され、式(I)の水酸基ベニバナ黄色素Aナトリウムの粗製品を得られる、
(4)精製:ステップ(3)により得られた式(I)の水酸基ベニバナ黄色素Aナトリウムの粗製品はデキストランゲルカラムクロマトグラフィーによって分離され、さらに、限外ろ過膜による限外濾過し、式(I)の水酸基ベニバナ黄色素Aナトリウムの精製製品を得られる、水酸基ベニバナ黄色素Aナトリウムの調製方法。 - ベニバナ薬材を原料にし、次のような抽出、分離、精製、酸性化、ナトリウム塩に転化のステップを経過し、請求項1の式(I)の水酸基ベニバナ黄色素Aナトリウムを得られることを特徴とする、水酸基ベニバナ黄色素Aナトリウムの調製方法であって、
(1)抽出:ベニバナ薬材は水で抽出して、ベニバナ抽出液を得られる、
(2)分離:ステップ(1)により得られたベニバナ抽出液はマクロ孔質樹脂カラムを通して分離され、ベニバナ黄色素粗製品を得られる、
(3)精製:ステップ(2)により得られたベニバナ黄色素粗製品をデキストランゲルカラムクロマトグラフィーによって分離され、さらに、限外ろ過膜による限外濾過し、凍結乾燥された後ベニバナ黄色色素精製製品を得られる、
(4)酸性化:ステップ(3)により得られたベニバナ黄色素精製製品に水又は酸を入れて、pH値を1.5−2.5に調整し、析出した淡黄色固体を収集し、式(II)の水酸基ベニバナ黄色素Aを得られる、
(5)ナトリウム塩に転化:ステップ(4)により得られた式(II)の水酸基ベニバナ黄色素Aに給水後、0.1mol/L〜10mol/Lの水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム又は炭酸水素ナトリウム水溶液を利用してpHを6に調整し、式(II)の水酸基ベニバナ黄色素Aは式(I)の水酸基ベニバナ黄色素Aナトリウムを生成し、反応生成物を限外ろ過膜による限外濾過し、ろ液を凍結乾燥し、式(I)の水酸基ベニバナ黄色素Aナトリウムの精製製品を得られる、水酸基ベニバナ黄色素Aナトリウムの調製方法。
- 請求項1の式(I)の水酸基ベニバナ黄色素Aナトリウムを含有する1種の製剤。
- 請求項1の式(I)の水酸基ベニバナ黄色素Aナトリウムを、非ヒト哺乳動物の心筋虚血、脳虚血又は血栓症の予防および治療のための医薬品へ利用する方法。
- 請求項1に記載の水酸基ベニバナ黄色素Aナトリウムからなる1種の薬剤活性成分。
- 請求項1に記載の水酸基ベニバナ黄色素Aナトリウムを含有する1種の薬学的に許容され得る担体。
- 請求項6に記載の1種の製剤を含む凍結乾燥粉末注射剤。
- 請求項8に記載の1種の薬剤活性成分を含む凍結乾燥粉末注射剤。
- 請求項9に記載の1種の薬学的に許容され得る担体を含む凍結乾燥粉末注射剤。
- 請求項1の水酸基ベニバナ黄色素Aナトリウム又は請求項2〜5のいずれかに1項に記載の水酸基ベニバナ黄色素Aナトリウムの調製方法を通して得る前記式(I)の水酸基ベニバナ黄色素Aナトリウムの精製製品を注射用水に溶解させ、0.22μmのミリポアフィルター又は分画分子量8000−10000ダルトンの限外濾過膜によって濾過された後、ボトルに分注し、凍結乾燥することを含む、凍結乾燥粉末注射剤の製造方法。
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